Přeskočit na obsah

Imatinib

Chronická myeloidní leukémie (CML) je maligní myeloproliferativní onemocnění, kterým je postiženo 0,8–1 pacientů na 100 000 obyvatel (prevalence). Jeho incidence činí 9 nových případů na 500 000 obyvatel a rok. V 95 % případů je přítomna specifická chromozomální aberace, tzv. Philadelphský chromozom (Ph1). Ten vzniká translokací chromozomů 9 a 22 – t(9;22) [1]. Léčbou volby je alogenní transplantace kostní dřeně, vhodného dárce se však podaří najít pouze pro asi 20 % pacientů. V chronické fázi onemocnění je podáván interferon-a, popř. v kombinaci s adjuvantní chemoterapií (hydroxyurea). Většina pacientů dospěje v průběhu 3–5 let do blastické krize, jejíž prognóza je velmi špatná a která nereaguje ani na léčbu cytotoxickými imunosupresivy [2].

Chronická myeloidní leukémie (CML) je maligní myeloproliferativní onemocnění, kterým je postiženo 0,8–1 pacientů na 100 000 obyvatel (prevalence). Jeho incidence činí 9 nových případů na 500 000 obyvatel a rok. V 95 % případů je přítomna specifická chromozomální aberace, tzv. Philadelphský chromozom (Ph1). Ten vzniká translokací chromozomů 9 a 22 – t(9;22) [1].

Léčbou volby je alogenní transplantace kostní dřeně, vhodného dárce se však podaří najít pouze pro asi 20 % pacientů. V chronické fázi onemocnění je podáván interferon-a, popř. v kombinaci s adjuvantní chemoterapií (hydroxyurea). Většina pacientů dospěje v průběhu 3–5 let do blastické krize, jejíž prognóza je velmi špatná a která nereaguje ani na léčbu cytotoxickými imunosupresivy [2].

Mechanismus účinku

Na translokovaném chromozomu Ph1 vzniká fúzní gen BCR-ABL, který kóduje enzym tyrozinkinázu stejného označení. Tyrozinkináza BCR-ABL fosforyluje, a tím aktivuje celou řadu proteinů klíčových pro proliferaci a diferenciaci hematopoetických buněk. Imatinib (dříve označovaný jako STI 571) je specifickým inhibitorem tyrozinkinázy BCR-ABL. Obsazuje vazebné místo pro ATP, čímž inhibuje aktivitu enzymu. Výsledkem je zpomalení proliferace BCR-ABL pozitivních nádorových buněk. Vedle tyrozinkinázy BCR-ABL je imatinib také schopen blokovat kinázovou aktivitu

c-kit (receptor pro SCF – stem cell factor, přítomný v 70 % případů malobuněčného plicního karcinomu) a receptoru pro PDGF (platelet-derived growth factor) [3].

Již v in vitro studiích se ukázalo, že imatinib má synergní účinek v kombinaci s jinými cytostatiky (cytarabinem, etoposidem, vincristinem, interferonem-a). V experimentálních modelech byl imatinib schopen eliminovat 87 až 100 % buněčných BCR-ABL  indukovaných nádorů [4].

Farmakokinetika

Absorpce imatinibu z gastrointestinálního traktu je rychlá, maximální plazmatické koncentrace (cmax) dosahuje za 2 až 4 hodiny, s biologickou dostupností 98 %. V ustáleném stavu se plazmatická koncentrace (0,72 mg/l) pohybuje nad hodnotou nutnou k inhibici BCR-ABL pozitivních leukemických buněk. Imatinib je asi z 95 % vázán na plazmatické bílkoviny (albumin, a1-kyselý glykoprotein). Imatinib je v játrech biotransformován na N-demethylovaný aktivní metabolit za účasti cytochromu CYP3A4 a v menší míře také CYP1A2, CYP2D6 a CYP2C9. Jen asi 25 % mateřské látky je vyloučeno v nezměněné podobě. Hlavní cestou exkrece je stolice (68 %) a moč (13 %). Biologický poločas eliminace imatinibu se pohybuje kolem 18 hodin a jeho hlavního metabolitu okolo 40 hodin [3].

V kombinaci s inhibitory cytochromu CYP3A4 (např. ketoconazol, itraconazol, erythromycin) dochází k vzestupu maximálních plazmatických koncentrací a hodnoty AUC (area under curve). Podobně induktory CYP3A4 (např. phenytoin, carbamazepin, rifampicin) tyto hodnoty snižují a ohrožují účinnost terapie.

Klinické zkušenosti

Ve fázi I klinického zkoušení byl imatinib podáván pacientům v chronické fázi CML, u kterých selhala terapie interferonem-a. Z 54 pacientů zaznamenalo po 4týdenní terapii hematologickou léčebnou odpověď (leukocyty pod 10 x 109/l a trombocyty pod 450 x 109/l) 53 pacientů a po průměrné době 265 dnů byla tato léčebná odpověď stabilní u 51 pacientů. Cytogenetická odpověď (max. 35 % Ph1) byla zaznamenána u 31 % pacientů [5].

Do klinické studie fáze II bylo zahrnuto celkem 532 pacientů v chronické fázi CML, kteří byli léčeni 400 mg imatinibu denně. Cytogenetická léčebná odpověď byla pozorována u 60 % a hematologická odpověď u 95 % pacientů. Po průměrné době sledování 18 měsíců bylo 89 % pacientů stabilizováno, bez rozvoje akcelerované nebo blastické fáze onemocnění, a přežívalo 95 % léčených pacientů. Jen 2 % pacientů přerušila léčbu pro nežádoucí účinky [6].

Ve fázi II bylo také sledováno 235 pacientů v akcelerované fázi CML. Léčebná hematologická odpověď delší než 4 týdny se objevila u 63 % pacientů (28 % s kompletní odpovědí, 11 % bez známek leukémie a 24 % s návratem do chronické fáze). Průměrná doba trvání léčebné odpovědi byla 7,9 měsíce. Z 260 pacientů v blastické krizi byla navozena hematologická léčebná odpověď delší než 4 týdny u 31 % pacientů a cytogenetická odpověď u 16 % pacientů. Průměrná doba přežití byla 6,9 měsíce [7].

Nedávno byly publikovány 14měsíční zkušenosti s imatinibem. Z 19 pacientů bylo po této době v remisi stále ještě 18 pacientů podle krevního obrazu a kostní dřeně. Cytogenetická odpověď byla variabilnější (6 s kompletní, 6 s částečnou odpovědí a 7 bez cytogenetické odpovědi) [8].

Novou indikací pro imatinib je terapie pacientů s inoperabilním metastazujícím stromálním nádorem gastrointestinálního traktu. V klinické studii bylo léčeno 35 pacientů s pozitivním nálezem kinázy c-kit imatinibem (400–600 mg denně). Po 1 až 3 měsících terapie zaznamenalo 54 % parciální léčebnou odpověď, 34 % mělo stabilizovaný stav a 11 % progredující onemocnění [3].

Indikace

Imatinib je indikován k léčbě pacientů s chronickou myeloidní leukémií (CML) v blastické krizi, v akcelerované fázi nebo chronické fázi onemocnění, u kterých selhala léčba interferonem-a.

Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky terapie imatinibem jsou nauzea, zvracení, průjem a bolesti hlavy. Jedná se o mírné, nespecifické příznaky, které nebývají příčinou přerušení léčby. V klinických studiích ukončilo terapii z důvodů nežádoucích účinků 1 % pacientů v chronické fázi, 2 % v akcelerované fázi a 5 % v blastické fázi chronické myeloidní leukémie. V průměru 1 až 5 % pacientů zaznamenalo různé typy edémů (pleurální, perikardiální, plicní edém, ascites nebo edémy v podkoží). Projevy hepatotoxicity, jako zvýšené hodnoty jaterních aminotransferáz nebo bilirubinu, byly popsány v 1,1 až 3,5 % případů. Se vzrůstající dávkou imatinibu (>750 mg denně) také stoupá nebezpečí trombocytopenie a neutropenie [3,7].

Dávkování

Doporučená denní dávka imatinibu je 400 mg pro pacienty v chronické fázi CML a 600 mg pro pacienty s akcelerovanou fází nebo v blastické krizi.  Dávka se podává jednou denně per os společně s jídlem a zapíjí se velkou sklenicí vody.

Závěr

Imatinib je příklad léku, který byl vyvinut na základě znalosti molekulární patologie chronické myeloidní leukémie. Jedná se o cílenou terapii, která postihuje selektivně nádorové buňky s patologicky zvýšenou tyrozinkinázovou aktivitou (BCR-ABL). Pravděpodobné je rozšíření jeho indikací také na jiné typy nádorů (gastrointestinální stromální, malobuněčný plicní karcinom), jejichž cytogenetickými nádorovými markery jsou BCR-ABL, c-kit nebo PDGF.

Imatinib byl široce medializován především pro historicky nejrychlejší proces registrace americkou FDA. Důsledkem tohoto urychleného uvedení na trh je také relativní nedostatek publikovaných klinických studií. Zatím nejsou k dispozici dlouhodobé zkušenosti s imatinibem (mortalitní data), nemáme srovnání s ostatními léčebnými přístupy (interferon-a, hydroxyurea) a jsou malé zkušenosti u jiných typů nádorů. Na základě dosavadních zkušeností je možné konstatovat, že imatinib je v současnosti nejúčinnějším léčivem v terapii CML.

Seznam použité literatury

  • [1] Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, Kantarjian HM. Chronic myelogenous leukemia: biology and therapy. Ann Intern Med 1999;131:207–19.
  • [2] Barbour V. Imatinib for chronic myeloid leukaemia: a NICE mess. Lancet 2001;358:1478.
  • [3] Lyseng-Williamson K, Jarvis B. Imatinib. Drugs 2001;61:1765–74.
  • [4] le Coutre P, Mologni L, Cleris, et al. In vivo eradication of human BCR/ABL-positive leukemia cells with an ABL kinase inhibitor. J Natl Cancer Inst 1999;91:163–8.
  • [5] Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001;344:1031–7.
  • [6] Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 2002;346:645–52.
  • [7] Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E, et al. Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a phase II study. Blood 2002;99:3530–9.
  • [8] Braziel RM, Launder TM, Druker, et al. Hematopathologic and cytogenetic findings in imatinib mesylate-treated chronic myelogenous leukemia patients: 14 months experience. Blood 2002;100:435–41.

Sdílejte článek

Doporučené