Imatinib
Chronická myeloidní leukémie (CML) je maligní myeloproliferativní onemocnění, kterým je postiženo 0,8–1 pacientů na 100 000 obyvatel (prevalence). Jeho incidence činí 9 nových případů na 500 000 obyvatel a rok. V 95 % případů je přítomna specifická chromozomální aberace, tzv. Philadelphský chromozom (Ph1). Ten vzniká translokací chromozomů 9 a 22 – t(9;22) [1]. Léčbou volby je alogenní transplantace kostní dřeně, vhodného dárce se však podaří najít pouze pro asi 20 % pacientů. V chronické fázi onemocnění je podáván interferon-a, popř. v kombinaci s adjuvantní chemoterapií (hydroxyurea). Většina pacientů dospěje v průběhu 3–5 let do blastické krize, jejíž prognóza je velmi špatná a která nereaguje ani na léčbu cytotoxickými imunosupresivy [2].
Chronická myeloidní leukémie (CML) je maligní myeloproliferativní onemocnění, kterým je postiženo 0,8–1 pacientů na 100 000 obyvatel (prevalence). Jeho incidence činí 9 nových případů na 500 000 obyvatel a rok. V 95 % případů je přítomna specifická chromozomální aberace, tzv. Philadelphský chromozom (Ph1). Ten vzniká translokací chromozomů
Léčbou volby je alogenní transplantace kostní dřeně, vhodného dárce se však podaří najít pouze pro asi 20 % pacientů. V chronické fázi onemocnění je podáván interferon-a, popř. v kombinaci s adjuvantní chemoterapií (hydroxyurea). Většina pacientů dospěje v průběhu 3–5 let do blastické krize, jejíž prognóza je velmi špatná a která nereaguje ani na léčbu cytotoxickými imunosupresivy [2].
Mechanismus účinku
Na translokovaném chromozomu Ph1 vzniká fúzní gen BCR-ABL, který kóduje enzym tyrozinkinázu stejného označení. Tyrozinkináza BCR-ABL fosforyluje, a tím aktivuje celou řadu proteinů klíčových pro proliferaci a diferenciaci hematopoetických buněk. Imatinib (dříve označovaný jako STI 571) je specifickým inhibitorem tyrozinkinázy BCR-ABL. Obsazuje vazebné místo pro ATP, čímž inhibuje aktivitu enzymu. Výsledkem je zpomalení proliferace BCR-ABL pozitivních nádorových buněk. Vedle tyrozinkinázy BCR-ABL je imatinib také schopen blokovat kinázovou aktivitu
c-kit (receptor pro SCF – stem cell factor, přítomný v 70 % případů malobuněčného plicního karcinomu) a receptoru pro PDGF (platelet-derived growth factor) [3].
Již v in vitro studiích se ukázalo, že imatinib má synergní účinek v kombinaci s jinými cytostatiky (cytarabinem, etoposidem, vincristinem, interferonem-a). V experimentálních modelech byl imatinib schopen eliminovat 87 až 100 % buněčných BCR-ABL indukovaných nádorů [4].
Farmakokinetika
Absorpce imatinibu z gastrointestinálního traktu je rychlá, maximální plazmatické koncentrace (cmax) dosahuje za 2 až 4 hodiny, s biologickou dostupností 98 %. V ustáleném stavu se plazmatická koncentrace (0,72 mg/l) pohybuje nad hodnotou nutnou k inhibici BCR-ABL pozitivních leukemických buněk. Imatinib je asi z 95 % vázán na plazmatické bílkoviny (albumin, a1-kyselý glykoprotein). Imatinib je v játrech biotransformován na N-demethylovaný aktivní metabolit za účasti cytochromu CYP3A4 a v menší míře také CYP1A2, CYP2D6 a CYP2C9. Jen asi 25 % mateřské látky je vyloučeno v nezměněné podobě. Hlavní cestou exkrece je stolice (68 %) a moč (13 %). Biologický poločas eliminace imatinibu se pohybuje kolem 18 hodin a jeho hlavního metabolitu okolo 40 hodin [3].
V kombinaci s inhibitory cytochromu CYP3A4 (např. ketoconazol, itraconazol, erythromycin) dochází k vzestupu maximálních plazmatických koncentrací a hodnoty AUC (area under curve). Podobně induktory CYP3A4 (např. phenytoin, carbamazepin, rifampicin) tyto hodnoty snižují a ohrožují účinnost terapie.
Klinické zkušenosti
Ve fázi I klinického zkoušení byl imatinib podáván pacientům v chronické fázi CML, u kterých selhala terapie interferonem-a. Z 54 pacientů zaznamenalo po 4týdenní terapii hematologickou léčebnou odpověď (leukocyty pod 10 x 109/l a trombocyty pod 450 x 109/l) 53 pacientů a po průměrné době 265 dnů byla tato léčebná odpověď stabilní u 51 pacientů. Cytogenetická odpověď (max. 35 % Ph1) byla zaznamenána u 31 % pacientů [5].
Do klinické studie fáze II bylo zahrnuto celkem 532 pacientů v chronické fázi CML, kteří byli léčeni 400 mg imatinibu denně. Cytogenetická léčebná odpověď byla pozorována u 60 % a hematologická odpověď u 95 % pacientů. Po průměrné době sledování 18 měsíců bylo 89 % pacientů stabilizováno, bez rozvoje akcelerované nebo blastické fáze onemocnění, a přežívalo 95 % léčených pacientů. Jen 2 % pacientů přerušila léčbu pro nežádoucí účinky [6].
Ve fázi II bylo také sledováno 235 pacientů v akcelerované fázi CML. Léčebná hematologická odpověď delší než 4 týdny se objevila u 63 % pacientů (28 % s kompletní odpovědí, 11 % bez známek leukémie a 24 % s návratem do chronické fáze). Průměrná doba trvání léčebné odpovědi byla 7,9 měsíce. Z 260 pacientů v blastické krizi byla navozena hematologická léčebná odpověď delší než 4 týdny u 31 % pacientů a cytogenetická odpověď u 16 % pacientů. Průměrná doba přežití byla 6,9 měsíce [7].
Nedávno byly publikovány 14měsíční zkušenosti s imatinibem. Z 19 pacientů bylo po této době v remisi stále ještě 18 pacientů podle krevního obrazu a kostní dřeně. Cytogenetická odpověď byla variabilnější (6 s kompletní, 6 s částečnou odpovědí a 7 bez cytogenetické odpovědi) [8].
Novou indikací pro imatinib je terapie pacientů s inoperabilním metastazujícím stromálním nádorem gastrointestinálního traktu. V klinické studii bylo léčeno 35 pacientů s pozitivním nálezem kinázy c-kit imatinibem (400–600 mg denně). Po 1 až 3 měsících terapie zaznamenalo 54 % parciální léčebnou odpověď, 34 % mělo stabilizovaný stav a 11 % progredující onemocnění [3].
Indikace
Imatinib je indikován k léčbě pacientů s chronickou myeloidní leukémií (CML) v blastické krizi, v akcelerované fázi nebo chronické fázi onemocnění, u kterých selhala léčba interferonem-a.
Nežádoucí účinky
Nejčastějšími nežádoucími účinky terapie imatinibem jsou nauzea, zvracení, průjem a bolesti hlavy. Jedná se o mírné, nespecifické příznaky, které nebývají příčinou přerušení léčby. V klinických studiích ukončilo terapii z důvodů nežádoucích účinků 1 % pacientů v chronické fázi, 2 % v akcelerované fázi a 5 % v blastické fázi chronické myeloidní leukémie. V průměru 1 až 5 % pacientů zaznamenalo různé typy edémů (pleurální, perikardiální, plicní edém, ascites nebo edémy v podkoží). Projevy hepatotoxicity, jako zvýšené hodnoty jaterních aminotransferáz nebo bilirubinu, byly popsány v 1,1 až 3,5 % případů. Se vzrůstající dávkou imatinibu (>750 mg denně) také stoupá nebezpečí trombocytopenie a neutropenie [3,7].
Dávkování
Doporučená denní dávka imatinibu je 400 mg pro pacienty v chronické fázi CML a 600 mg pro pacienty s akcelerovanou fází nebo v blastické krizi. Dávka se podává jednou denně per os společně s jídlem a zapíjí se velkou sklenicí vody.
Závěr
Imatinib je příklad léku, který byl vyvinut na základě znalosti molekulární patologie chronické myeloidní leukémie. Jedná se o cílenou terapii, která postihuje selektivně nádorové buňky s patologicky zvýšenou tyrozinkinázovou aktivitou (BCR-ABL). Pravděpodobné je rozšíření jeho indikací také na jiné typy nádorů (gastrointestinální stromální, malobuněčný plicní karcinom), jejichž cytogenetickými nádorovými markery jsou BCR-ABL, c-kit nebo PDGF.
Imatinib byl široce medializován především pro historicky nejrychlejší proces registrace americkou FDA. Důsledkem tohoto urychleného uvedení na trh je také relativní nedostatek publikovaných klinických studií. Zatím nejsou k dispozici dlouhodobé zkušenosti s imatinibem (mortalitní data), nemáme srovnání s ostatními léčebnými přístupy (interferon-a, hydroxyurea) a jsou malé zkušenosti u jiných typů nádorů. Na základě dosavadních zkušeností je možné konstatovat, že imatinib je v současnosti nejúčinnějším léčivem v terapii CML.
Seznam použité literatury
- [1] Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, Kantarjian HM. Chronic myelogenous leukemia: biology and therapy. Ann Intern Med 1999;131:207–19.
- [2] Barbour V. Imatinib for chronic myeloid leukaemia: a NICE mess. Lancet 2001;358:1478.
- [3] Lyseng-Williamson K, Jarvis B. Imatinib. Drugs 2001;61:1765–74.
- [4] le Coutre P, Mologni L, Cleris, et al. In vivo eradication of human BCR/ABL-positive leukemia cells with an ABL kinase inhibitor. J Natl Cancer Inst 1999;91:163–8.
- [5] Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001;344:1031–7.
- [6] Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 2002;346:645–52.
- [7] Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E, et al. Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a phase II study. Blood 2002;99:3530–9.
- [8] Braziel RM, Launder TM, Druker, et al. Hematopathologic and cytogenetic findings in imatinib mesylate-treated chronic myelogenous leukemia patients: 14 months experience. Blood 2002;100:435–41.