Nová hypolipidemika

I když velké intervenční studie prokázaly, že léčba hyperlipidémie/dyslipidémie vede k významnému snížení kardiovaskulární morbidity a mortality, jen malá část vysoce ohrožených osob dosahuje cílové hodnoty lipidu. Nejnovější výsledky řady studií navíc ukazují, že optimální cílové hodnoty jsou ještě mnohem nižší, než se předpokládalo. Nová hypolipidemika dávají naději na možnost agresivnějšího snížení aterogenních lipoproteinu či zvýšení protektivních lipoproteinu o vysoké hustotě. Z nových perspektivních léčiv snižujících hlavně LDL cholesterol jsou zmíněny především nové statiny (rosuvastatin a pitavastatin), inhibitor vstřebávání cholesterolu ze střeva ezetimib, pryskyřice colesevelam, rostlinné steroly/stanoly, inhibitory MTP a ACAT, z léčiv ovlivňujících především hladiny HDL cholesterolu a triglyceridu pak fibráty, niacin ER, rosiglitazon, inhibitory CEPT, rekombinantní apo A-1 Milano v komplexu s fosfolipidy a další. Diskutována je filozofie kombinační léčby při dosahování cílových hodnot a optimalizaci celého lipidového profilu.

Úvod

Kardiovaskulární onemocnění zustávají hlavní příčinou úmrtnosti ve všech vyspělých zemích. Hypercholesterolémie i další aterogenní dyslipidémie jsou klíčovými rizikovými faktory aterosklerózy a jejích klinických manifestací [1–5]. Za nejvýznamnější lipidový rizikový faktor je považován cholesterol nesený v lipoproteinových částicích o nízké hustotě (LDL-CH) [1]. Aterogenní jsou však i lipoproteiny bohaté na triglyceridy, a zejména jejich remnanty, vznikající odbouráním triglyceridu z těchto částic v kapilárním řečišti (tzv. chylomikronové remnanty a remnanty lipoproteinu o velmi nízké hustotě nazývané lipoproteiny o intermediární hustotě – IDL). U osob s vyššími hodnotami triglyceridu stoupá množství těchto vysoce aterogenních a cytotoxických cirkulujících remnantu po každém jídle a jejich zvýšená koncentrace přetrvává řadu hodin (zvýšená postprandiální lipémie). Zvýšené množství lipoproteinu bohatých na triglyceridy vede i k modifikaci dalších lipoproteinových tříd se vznikem vysoce aterogenních „malých hustých LDL" a ke změně subpopulací lipoproteinu o vysoké hustotě (HDL), což vše činí plazmu více aterogenní. Nízké hodnoty HDL-CH jsou též významným rizikovým faktorem ICHS a dalších klinických manifestací aterosklerózy [6–8].

Velké intervenční studie (především se statiny) prokázaly, že snížení LDL-CH vede ke snížení rizika kardiovaskulárních onemocnění, a to jak v sekundární (studie 4S [9], CARE [10], LIPID [11]), tak v primární prevenci (studie WOSCOPS [12], AFCAPS/TexCAPS [13]). Navíc Heart Protection Study (HPS) [14] ukázala, že spektrum pacientu, kteří z hypolipidemické léčby mohou mít prospěch, je mnohem širší, než se do té doby předpokládalo. HPS prokázala, že simvastatin v dávce 40 mg denně snižuje u vysoce rizikových osob výskyt koronárních i cévních mozkových příhod a potřebu revaskularizací zhruba o jednu třetinu, a to bez ohledu na vstupní hodnoty celkového a LDL-CH, věk, pohlaví, povahu předchozího kardiovaskulárního onemocnění či přítomnost diabetu nebo hypertenze. Výsledky HPS poskytují tedy opodstatnění pro mnohem agresivnější léčbu vysoce rizikových jedincu pod hodnoty LDL cholesterolu menší než 2,6 mmol/l, neboť i jedinci s touto vstupní hodnotou LDL-CH profitovali významně z léčby statinem.

Tyto výsledky tedy napovídají, že optimální hodnoty LDL-CH jsou nižší než současné cílové hodnoty a přinášejí ubezpečení, že agresivní hypolipidemická léčba je bezpečná. Navíc i řada dalších intervenčních studií z poslední doby, zejména pak nejrecentnější studie PROVE IT (léčba atorvastatinem 80 mg vs pravastatinem 40 mg po dobu 24 měsícu u pacientu s čerstvě diagnostikovaným akutním koronárním syndromem [15]) ukazuje, že agresivnější snížení LDL-CH vede k významnějšímu snížení kardiovaskulárního rizika a je bezpečné až do hladiny LDL-CH pod 1,8 mmol/l. Studie REVERSAL pak ukázala pomocí intravaskulárního ultrazvuku (IVUS), že agresivní snížení LDL-CH atorvastatinem 80 mg denně k hodnotám kolem 2 mmol/l vedlo k úplnému zastavení progrese koronární aterosklerózy, zatímco při mírnějším snížení

LDL-CH k hodnotám kolem 2,8 mmol/l, navozeném léčbou pravastatinem 40 mg denně, koronární ateroskleróza nadále progredovala [64].

Studie VA-HIT [16] navíc ukázala, že i zvýšení nízkých hodnot HDL-CH s mírným snížením triglyceridu bez signifikantního snížení nerizikových hladin LDL-CH, navozené léčbou fibrátem, vede k signifikantnímu poklesu výskytu koronárních i cévních mozkových příhod.

Z výše uvedeného vyplývá, že pro prevenci kardiovaskulárních příhod jsou vhodné jak postupy snižující hladiny LDL-CH a aterogenních lipoproteinu bohatých na triglyceridy, tak zvyšujících HDL-CH. Nejlepšího výsledku lze pravděpodobně dosáhnout optimalizací celého lipidového spektra, tj. významným snížením LDL-CH a současným zvýšením HDL-CH, jak naznačuje relativně malá, ale z tohoto hlediska významná studie HATS [17], která vycházela z tohoto předpokladu a kombinací statinu s niacinem dosáhla snížení relativního rizika hlavních koronárních příhod o 90 %.

Poslední doporučení Amerického národního cholesterolového edukačního programu (NCEP-ATP III [18]) rozšířila v souladu s výše uvedenými intervenčními studiemi počet pacientu vhodných pro intenzivní léčbu dyslipidémie o pacienty s ekvivalenty ischemické choroby srdeční, jako jsou periferní uzávěrová choroba tepen dolních končetin, symptomatická karotická uzávěrová choroba, aneurysma abdominální aorty a diabetes mellitus, bez ohledu na přítomnost klinické manifestace aterosklerózy a pacienty v primární prevenci v nejvyšším riziku. Cílové hodnoty LDL cholesterolu jsou u těchto vysoce rizikových osob v NCEP-ATP III menší než 2,6 mmol/l, podobně jako v nových Evropských doporučeních pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění [19], která doporučují u nejrizikovějších jedincu hodnoty LDL cholesterolu nižší než 2,5 mmol/l. Zcela nedávno byly publikovány dodatky k NCEP-ATP III, které odrážejí výsledky posledních 5 velkých randomizovaných studií se statiny (HPS, PROSPER, ALLHAT-LLT, ASCOT-LLA, PROVE-IT). Pro pacienty ve velmi vysokém riziku je podle těchto doporučení volitelná cílová hodnota LDL-CH ještě nižší než doposud, a sice menší než 1,8 mmol/l [65].

Posun v amerických i evropských doporučeních nastal i z hlediska HDL-CH, jehož nízké koncentrace jsou nyní považovány za významný rizikový faktor aterosklerózy. Zatím však nebyly v těchto doporučeních stanoveny cílové hodnoty HDL-CH, které jsou jiným panelem mezinárodních expertu [20] považovány za žádoucí (HDL-CH vyšší než 1,0 mmol/l).

I přes skutečnost, že lékařská veřejnost je s cílovými hodnotami lipidu vesměs dobře obeznámena, výsledky rozsáhlých šetření v USA [21] i v Evropě (Euroaspire II [22]) ukazují, že velké množství pacientu ve vysokém riziku není léčeno hypolipidemiky a jen relativně malé procento dosahuje cílových hodnot celkového a LDL-CH. Podle výsledku studie Euroaspire II dosahuje v české republice hodnoty celkového cholesterolu menší než 5,0 mmol/l v sekundární prevenci jen 31 % osob! Podobné výsledky jsou i v dalších zemích Evropy a USA. Pacienti v sekundární prevenci jsou vesměs nastaveni na malé počáteční dávky statinu bez další monitorace a snahy po dosažení cílových hodnot. Duvodem muže být jednak obava z nežádoucích účinku při použití vysokých dávek, jednak hledisko ekonomické. Nežádoucí účinky se vyskytují při vysokých dávkách statinu i přes jejich bezpečnost přece jen asi 3x častěji než při dávkách nízkých, a to zvláště při interakci s další medikací [23]. Statiny jsou základními léky pro léčbu hyperlipoproteinémií pro svou schopnost účinně snižovat LDL-CH. Nicméně ne všichni pacienti statiny snášejí, a navíc dostupné statiny mají jen mírný vliv na HDL-CH a triglyceridy. Je nutné si též uvědomit, že i přes vynikající výsledky velkých intervenčních studií zustává velké množství pacientu léčených v těchto studiích statiny neuchráněno před vznikem kardiovaskulárních klinických manifestací. Z toho vyplývá, že je zapotřebí hledat nová hypolipidemická léčiva, aby bylo dosaženo ještě lepších klinických výsledku.

Nová hypolipidemika by měla být zaměřena jak na snahu o co největší snížení LDL-CH a dalších aterogenních lipoproteinu, tak o zvýšení HDL-CH, a to při zachování bezpečnosti a dobré compliance pacientu. Stále více se proto dostává do popředí léčba kombinovaná.

Nová hypolipidemika snižující především LDL cholesterol

Mezi nová hypolipidemická léčiva, která byla nedávno uvedena na trh nebo jsou v konečné fázi přípravy, patří nové statiny (tzv. superstatiny) s ještě mocnějším hypocholesterolemickým účinkem – rosuvastatin a pitavastatin.

Rosuvastatin je vysoce účinný nový inhibitor 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktázy, který má řadu výhodných farmakologických vlastností [24]. Je relativně hydrofilní a vykazuje maximální farmakodynamickou aktivitu v játrech a minimální mimo játra, což je zvláště duležité pro vulnerabilní tkáně, které jsou potenciálním zdrojem nežádoucích účinku, jako je příčně pruhované svalstvo. Vykazuje minimální metabolismus prostřednictvím cytochromu P-450, zvláště prostřednictvím izoenzymu 3A4, který metabolizuje velkou část léčiv užívaných v klinické praxi. To je předpokladem nízkého rizika interakce s dalšími podávanými léčivy. Rosuvastatin je omezeně metabolizován prostřednictvím CYP2C9 a CYP2C19 – není to však klinicky významné, neboť téměř veškerá mateřská látka je vylučována v nezměněné podobě. Interakční studie s fluconazolem, itraconazolem, ketoconazolem a erythromycinem nepotvrdily klinicky významnou biotransformaci prostřednictvím P-450. Klinicky významné interakce nebyly potvrzeny ani ve studiích s digoxinem a fenofibrátem. Možnost interakcí je, podobně jako u ostatních statinu, při současném podávání s warfarinem (zvýšení INR), gemfibrozilem a ciclosporinem (zvýšení hladiny rosuvastatinu).

Studie STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses of Rosuvastatin [25]) – otevřená randomizovaná multicentrická studie, do níž bylo zahrnuto 2 431 dospělých osob s mírnou až středně těžkou hypercholesterolémií, srovnávala účinek rosuvastatinu v dávkách 10, 20, 40 a 80 mg s atorvastatinem 10, 20, 40 a 80 mg, simvastatinem 10, 20, 40 a 80 mg a pravastatinem 10, 20 a 40 mg (vyšší dávky pravastatinu nejsou povoleny). Po 6 týdnech léčby rosuvastatin snižoval hladiny LDL-CH a zvyšoval HDL-CH účinněji než všechny další srovnávané statiny. Pokles LDL-CH byl po rosuvastatinu vyšší o 8,2 % ve srovnání s atorvastatinem, o 12–18 % ve srovnání se simvastatinem a o 26 % ve srovnání s pravastatinem. Cílové hodnoty LDL cholesterolu podle NCEP-ATP III dosáhlo 82–89 % pacientu léčených rosuvastatinem v dávce 10–40 mg denně (povolené dávky), což bylo signifikantně častěji než u simvastatinu a pravastatinu ve všech použitých dávkováních a srovnatelné s atorvastatinem v dávce 40–80 mg.

I další studie [26–28,30] potvrdily, že rosuvastatin v dávkách 10–40 mg snižuje hladiny LDL-CH a zvyšuje HDL-CH účinněji než zatím dostupné statiny a snižuje hladiny triglyceridu účiněji než simvastatin a pravastatin a srovnatelně jako atorvastatin (obr. 1). Pacienti užívající rosuvastatin v dávkách 10–40 mg denně signifikantně častěji dosahovali cílové hodnoty LDL-CH podle evropských [19] i amerických doporučení [18] než pacienti užívající atorvastatin v dávce 10–80 mg, simvastatin v dávce 20–80 mg a pravastatin v dávce 20–40 mg. Snášenlivost rosuvastatinu je srovnatelná jako u běžně používaných statinu. Výskyt myopatie (zvýšení kreatinfosfokinázy větší než 10x horní hranice normy se svalovou symptomatologií) byl menší než 0,1 %. I při podávání rosuvastatinu však již byly popsány ojedinělé případy rabdomyolýzy, a doporučuje se proto začínat s dávkou 10 mg denně a podle potřeby postupně zvyšovat do maximální dávky 40 mg denně.

V současné době je plánována nebo již probíhá celá řada studií (přehledně zpracováno v citaci [30]), které by měly ověřit účinek rosuvastatinu u ruzných populací – srovnávací studie s atorvastatinem u osob s metabolickým syndromem (COMETS), vliv na IMT u hypercholesterolemických osob (METEOR), vliv na přežívání a výskyt hlavních koronárních příhod u pacientu vyžadujících dialyzační léčbu (AURORA), hodnocení vlivu na koronární aterosklerózu pomocí intravaskulárního ultrazvuku (ASTEROID) a hodnocení ateromu karotických arterií pomocí magnetické rezonance (ORION). Největší plánovaná studie JUPITER má zahrnout 15 000 osob a posoudit účinek rosuvastatinu na primární prevenci kardiovaskulárních příhod u pacientu s nízkým LDL-CH a zvýšenými hladinami CRP. Rosuvastatin byl již zaregistrován v české republice a v blízké budoucnosti má přijít do praxe pod firemním názvem Crestor (AstraZeneca).

Dalším novým připravovaným statinem je pitavastatin (NK-104, puvodně nazývaný itarvastatin nebo nisvastatin). Pitavastatin je plně systetický statin, jehož hypocholesterolemický účinek byl již zkoušen u osob s primární hypercholesterolémií [31], heterozygotní formou familiární hypercholesterolémie [32], u hypertriglyceridémie a u diabetické dyslipidémie. V obvyklé dávce 1–4 mg denně snižuje hladiny LDL-CH stejně účinně jako atorvastatin. Podle výsledku farmakokinetických studií má výborný bezpečnostní profil [31], neboť nemá inhibiční vliv na CYP3A4, který zprostředkuje metabolismus řady léčiv, a neovlivňuje ani glykoprotein-P. Jeho bezpečnost a prospěšnost v prevenci ischemické choroby srdeční však musí být, podobně jako u všech nových léčiv, teprve ověřena v dlouhodobých studiích. V čR zatím registrován není.

Dalším novým hypolipidemickým léčivem, ovlivňujícím především hladiny LDL-CH, je ezetimib, zaregistrovaný v české republice pod názvem Ezetrol (Merck Sharp & Dohme). Ezetimib je prvním léčivem z nové skupiny selektivních inhibitoru absorpce cholesterolu ze střeva [35,36].

Ezetimib inhibuje absorpci jak cholesterolu dietního, tak cholesterolu vylučovaného do střeva žlučí. Cholesterol z potravy představuje asi 1/3 celkového střevního cholesterolu (200–750 mg), další 2/3 střevního cholesterolu tvoří cholesterol vylučovaný do střeva žlučí (600–2 500 mg denně). Z tohoto celkového množství cholesterolu se denně vstřebává asi 50 % (20–80 %, tj. 250–2 500 mg/den). Cholesterol absorbovaný střevem tak představuje velmi významný zdroj, ovlivňující hladiny lipidu v krvi. V experimentálních pracích bylo prokázáno, že existuje přímá korelace mezi střevní absorpcí cholesterolu a koncentracemi LDL-CH.

Absorpce cholesterolu ve střevě je komplexní děj, který se odehrává v několika krocích. Ve střevě je cholesterol nejprve zabudován do micel společně se žlučovými kyselinami a rostlinnými steroly. Tyto micely jsou potom transportovány do buněk střevní sliznice, kde v endoplazmatickém retikulu enterocytu je volný cholesterol esterifikován a inkorporován do chylomikronu. Chylomikrony jsou pak vylučovány do lymfy, odkud putují do krve. Rostlinné steroly a část cholesterolu jsou pak prostřednictvím transportéru ABC G5/G8 vylučovány zpět do střevního lumen.

Ezetimib inhibuje vychytávání micelárních sterolu na úrovni kartáčového lemu enterocytu [36] pusobením na transportní protein Niemann-Pick C1 like protein 1 (NPC1L1) [63]. Vznikající chylomikrony jsou tak ochuzeny o velkou část cholesterolu, který transportují do jater. Snížený přísun cholesterolu do jaterní buňky pak vede k „up-regulaci" LDL receptoru, což má za následek zvýšené vychytávání aterogenních LDL a IDL částic a snížení koncentrace cholesterolu v krvi. Chylomikrony jsou velké lipoproteinové částice, které nejsou samy o sobě příliš aterogenní, neboť pro svoji velikost obtížně vstupují do stěny cévní. Jejich zbytkové částice, vznikající odbouráním části nesených triglyceridu, jsou podstatně menší, cytotoxické a aterogenní. Tyto chylomikronové remnanty jsou vychytávány přímo makrofágy ve stěně cévní za vzniku pěnových buněk, které jsou základním buněčným obrazem všech aterosklerotických lézí [4]. Ovlivnění obsahu cholesterolu v chylomikronových remnantech by tedy mohlo také přispívat k antiaterogennímu pusobení ezetimibu, které bylo experimentálně prokázáno [41].

Ve dvou studiích fáze II (randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných) u pacientu s primární hypercholesterolémií vedla monoterapie ezetimibem v dávce 10 mg denně k signifikantnímu snížení LDL-CH o 18 %, zvýšení HDL-CH o 3,5 % a snížení triglyceridu o 6 % ve srovnání s placebem [33]. Dvě další velké studie fáze III u 1 719 pacientu ověřily, že 10 mg ezetimibu dennně snižuje hladiny LDL-CH asi o 18 % ve srovnání s placebem [34]. Tyto studie ukázaly, že ezetimib je velmi dobře snášen a má podobný bezpečnostní profil jako placebo.

Ezetimib v dávce 10 mg denně snižuje absorpci cholesterolu ve střevě asi o 50 %, současně však i kompenzačně zvyšuje syntézu cholesterolu asi o 90 %. To vysvětluje jeho relativně malý hypocholesterolemický účinek při monoterapii, který je možno využít především u osob nesnášejících léčbu statiny.

Z výše uvedeného vyplývá, že ezetimib je velmi vhodným léčivem do kombinace se statiny. Kombinace ezetimibu se statinem postihuje metabolismus cholesterolu na dvou ruzných místech a využívá principu duální inhibice – snižuje absorpci cholesterolu ve střevě (ezetimib) a současně snižuje endogenní syntézu cholesterolu v játrech (statin). Kombinace malé inciální dávky statinu s ezetimibem 10 mg denně vede k výraznému snížení hladiny LDL cholesterolu v krvi až o 60 %, které je srovnatelné s účinkem nejvyšší dávky statinu samotného [37,38,40]. Stejného snížení LDL-CH je možné dosáhnout pouze 3x provedeným zdvojnásobením dávky statinu (u atorvastatinu i simvastatinu např. zvyšováním z 10 mg ģ 20 mg ģ 40 mg ģ 80 mg). Zdvojnásobení dávky samotného statinu totiž vede pouze k dalšímu 6% snížení LDL-CH (pravidlo šesti). V celé řadě randomizovaných placebem kontrolovaných studií bylo prokázáno, že současné podávání ezetimibu se statinem nezvyšuje výskyt nežádoucích účinku ve srovnání s monoterapií statinem a tato léčba je pacienty velmi dobře snášena.

Také farmakokinetické studie neprokázaly signifikantní interakce ezetimibu se statiny či fibráty. Ezetimib navíc nemá žádný vliv na enzymy podílející se na metabolismu léčiv, jako jsou enzymy cytochromu P-450 nebo N-acetyltrasferáza. Potenciál ezetimibu pro farmakokinetické interakce je tedy nízký [35], pro což svědčí nepřítomnost klinicky významných interakcí s warfarinem, glipizidem, digoxinem, perorálními kontraceptivy, antacidy nebo cimetidinem.

Studie srovnávající kombinaci ezetimibu 10 mg denně + atorvastatinu ve stoupajících dávkách do 40 mg denně s monoterapií atorvastatinem do 80 mg denně u heterozygotu familiární hypercholesterolémie ukázala, že tato kombinovaná léčba ezetimib + atorvastatin umožňuje 3x častěji dosáhnout cílových hodnot LDL-CH než monoterapie atorvastatinem. Snížení LDL-CH bylo popsáno i u homozygotu familiární hypercholesterolémie, kteří jsou jinak prakticky rezistentní na dosud dostupná hypolipidemika [39]. Velkým přínosem muže být ezetimib i pro léčbu pacientu s vzácným vrozeným onemocněním sitosterolémií, které je provázeno předčasnou aterosklerózou [35].

Ezetimib je již k dispozici pro léčbu hypercholesterolemických pacientu v USA a v řadě zemí západní Evropy. V české republice byl zaregistrován v polovině roku 2003 a v blízké budoucnosti bude uveden do praxe. Nepochybně to bude znamenat přínos pro dosažení cílových hodnot LDL-CH u řady pacientu ve vysokém riziku kardiovaskulárních příhod.

V současné době probíhá řada studií s ezetimibem a jeho kombinací se statiny, které budou duležité nejen z hlediska potvrzení hypotézy „větší snížení LDL-CH je lepší", ale i pro posouzení dlouhodobé bezpečnosti léčby ezetimibem a jeho prospěšnosti z hlediska redukce kardiovaskulárního rizika.

Mezi další léčiva snižující hladiny LDL-CH patří též nový sequestrant žlučových kyselin colesevelam, který je podstatně lépe snášen než dosud používané pryskyřice cholestyramin a colestipol [42]. V monoterapii snižuje LDL-CH o 12–19 % se zanedbatelnými nežádoucími účinky, které se neliší od placeba. V kombinaci s iniciální dávkou statinu má stejný účinek na hladiny LDL-CH jako nejvyšší dávka statinu. U nás zatím nebyl zaregistrován.

Z dalších přípravku používaných ke snížení LDL-CH nutno vzpomenout též rostlinné steroly/stanoly, které snižují absorpci dietního cholesterolu kompeticí s jeho inkorporací do micel ve střevním lumenu. Rostlinné steroly/stanoly lze použít jako součást dietních roztíratelných tuku a lze jimi snížit hladiny cholesterolu v pruměru o 10 % [43].

Dalším atraktivním cílem při prevenci aterosklerózy je inhibice enzymu ACAT (acylkoenzym A: cholesterol acyltransferázy), katalyzujícího nitrobuněčnou tvorbu esteru cholesterolu, která brání ukládání cholesterolu v makrofázích. ACAT inhibitor avasimib je v současné době ve fázi III klinického zkoušení [50,56–58,61].

Ve fázi vývoje jsou inhibitory proteinu transferujícího triglyceridy v mikrozomech – tzv. MTP inhibitory [57]. Tyto látky blokují tvorbu apo B obsahujících lipoproteinu, a tím sekreci VLDL lipoproteinu v játrech a chylomikronu ve střevě. To vede následně k významnému snížení LDL-CH a postprandiální lipémie. V současné době je hledán optimální stupeň MTP inhibice, který by byl dostatečně účinný na hladiny lipidu v krvi a neměl nežádoucí účinky, vyplývající z blokády vstřebávání tuku ve střevě a jejich sekrece v játrech.

Nové postupy ke zvýšení hladiny HDL cholesterolu

Fibráty

I když fibráty jsou hypolipidemika používaná dlouhou řadu let, nutno přece jen zmínit, že po období určité skepse k jejich významu v prevenci ICHS doznaly v poslední době renesance, a to hlavně v souvislosti s durazem na význam zvýšení nízkých koncentrací HDL-CH. Studie VA-HIT [16] i Helsinki Heart Study [59] prokázaly, že fibráty mohou být zvláště účinné u pacientu s metabolickým syndromem inzulinové rezistence, jehož součástí je i diabetická dyslipidémie. Dodatečná analýza výsledku studie VA-HIT ukázala statisticky významné snížení kardiovaskulární mortality u podskupiny pacientu s diabetem a u nediabetiku s hyperinzulinémií, kteří byli v této studii zastoupeni ve vysokém procentu. I u těchto stavu však zatím stále zustává prioritou dosažení cílových hodnot LDL-CH a u pacientu se současnou hypertriglyceridémií podle amerických doporučení dosažení cílových hodnot non-HDL-CH (cílové hodnoty non-HDL-CH jsou

o 0,8 mmol vyšší než cílové hodnoty LDL-CH) nebo apolipoproteinu B (u rizikových osob menších než 0,9 g/l). Nové poznatky v tomto ohledu nepochybně přinese probíhající studie FIELD s mikronizovaným fenofibrátem u mnohatisícového souboru pacientu s diabetem 2. typu.

Kyselina nikotinová (niacin) je jedním z nejstarších hypolipidemik, u kterého je k dispozici i mortalitní studie, prokazující snížení celkové úmrtnosti (Coronary Drug Project [60]). Pro špatnou snášenlivost niacinu (zejména kožní flush a gastrointestinální obtíže) a z toho vyplývající špatnou spolupráci pacientu však nedoznala kyselina nikotinová širokého použití a do české republiky nebyla mnoho let dovážena. Relativně hojně je však používána v USA. Niacin ER s extendovaným uvolňováním aktivní látky z tablety má méně nežádoucích účinku než niacin s rychlým uvolňováním, nicméně kožní flush se objevuje i po podávání tohoto přípravku až v 70 % případu, i když v mnohem menší míře. K vysazení léčby však tyto příznaky vedou pouze asi u 6 % pacientu. Studie dlouhodobého účinku a bezpečnosti niacinu ER v dávce do 3 g denně prokázala po 2 letech jeho podávání pokles LDL-CH o 20 %, apolipoproteinu B o 19 %, triglyceridu o 28 %, lipoproteinu (a) o 40 % a vzestup HDL-CH o 28 % [46]. Kombinace niacinu, eventuálně niacinu-ER, se statiny velmi příznivě ovlivňuje celé lipidové spektrum [44,45]. Kombinace niacinu ER 2 000 mg/lovastatinu 20 mg vedla k 45% snížení

LDL-CH, 40% zvýšení HDL-CH, 42% snížení triglyceridu a snížení CRP o 24 % [44]. Niacin též jako jediné hypolipidemikum významně snižuje i koncentrace lipoproteinu (a). Kombinace niacin ER/lovastatin (1 000 mg/40 mg) vedla ve srovnání s atorvastatinem 10 mg a simvastatinem 20 mg ke srovnatelnému snížení LDL-CH o 38 %, ale k mnohem příznivějšímu ovlivnění hladin triglyceridu, lipoproteinu (a) a HDL-CH, zejména pak subfrakce HDL 2 (p <0,001) [45]. Kombinace niacinu se statinem vedla též k výraznému snížení kardiovaskulárního rizika ve výše popsané studii HATS [17]. V čR není niacin ER registrován.

Agonista PPAR g-receptoru rosiglitazon významně zvyšuje hladiny HDL-CH a tohoto účinku je možno využít u diabetiku, u nichž je rosiglitazon indikován k úpravě hyperglykémie.

Ve fázi II/III klinických studií jsou inhibitory proteinu transferujícího estery cholesterolu – inhibitory CETP (CP-529, 414, JTT 705), které zvyšují HDL-CH o 20–90 % podle použité dávky [47,48]. V experimentu na králících krmených vysokocholesterolovou dietou vedou k prevenci rozvoje aortální aterosklerózy, výsledky klinických studií s inhibitory CETP (v monoterapii i v kombinaci se statiny) u lidí jsou netrpělivě očekávány. Inhibitory CETP by mohly představovat další potenciální léčiva pro ovlivnění předčasné aterosklerózy u osob s nízkými hladinami HDL-CH, které nacházíme často především u pacientu s metabolickým syndromem a diabetem 2. typu.

Perspektivním léčivem pro pacienty s metabolickým syndromem inzulinové rezistence by mohl být rimonabant. Na kongresu American College of Cardiology počátkem března 2004 byly prezentovány dvě studie s tímto prvním představitelem nové třídy antagonistu kanabinoidních receptoru 1 [62]. Ve studii RIO-LIPIDS u 1 036 pacientu s nadváhou vedlo podávání rimonabantu v dávce 20 mg denně ve srovnání s placebem k signifikantnímu snížení hmotnosti o 6,8 kg, objemu pasu o 9 cm, triglyceridu o 15 % a snížení CRP o 16 %, zatímco HDL-CH stoupl o 23 %. Počet pacientu s metabolickým syndromem poklesl na konci studie o 50 %. Rimonabant muže též pomoci kuřákum v zanechání kouření, jak ukázala další zde prezentovaná studie STRATUS-US. Jelikož obezita a kouření jsou vedoucími příčinami úmrtí v řadě vyspělých zemí, rimonabant by se mohl perspektivně stát velmi používaným lékem. V čR rimonabant nebyl zatím zaregistrován.

Sama hladina HDL cholesterolu však zřejmě není v procesu aterosklerózy rozhodující, pro což svědčí některé vrozené defekty metabolismu HDL. Např. nosiči apo A-1 Milano nemají zvýšené riziko předčasné ICHS i přes skutečnost, že mají velmi nízké koncentrace HDL-CH. To vedlo ke studiu možnosti využití apo A-1 Milano v prevenci aterosklerózy. Po pozitivních výsledcích studií s nitrožilním podáváním rekombinantního apo A-1 Milano u myší a králíku byla provedena první studie u lidí, kde vliv na koronární aterosklerózu byl kontrolován pomocí intrakoronárního ultrazvuku (IVUZ) [49]. U pacientu, kteří dostali 1x týdně (celkem 5x) infuzi rekombinantního apo A-1 Milano v komplexu s fosfolipidy, došlo k významnému zmenšení objemu aterosklerotických plátu v cílovém segmentu oproti vstupu do studie. V placebové skupině, které byl podáván jen fyziologický roztok, nedošlo k významné změně objemu plátu. I když jsou tyto výsledky velmi vzrušující, bude je třeba potvrdit ve větších studiích s výslednými ukazateli nemocnosti a úmrtnosti.

Z dalších hypolipidemických a antiaterosklerotických léčiv jsou zkoumány inhibitory syntézy squalenu, inhibitory ileálního transportu žlučových kyselin (IBAT), noví PPAR-a,-g,-d a -a/-g-agonisté a celá řada dalších [56–58]. Významným zpusobem se mohou podílet i léky proti obezitě, které ovlivňují nejen hladiny lipidu, ale i inzulinovou rezistenci a celou řadu rizikových faktoru, které se k ní váží.

Kombinovaná léčba

U řady pacientu monoterapie nevede k optimalizaci lipidového spektra, ať už pro nedostatečné snížení LDL cholesterolu či přetrvávající zvýšení triglyceridu nebo snížení HDL cholesterolu. Zde je pak vhodná kombinovaná léčba více hypolipidemiky, která se navzájem doplňují ve svém účinku. Podobná filozofie postupu je již delší dobu akceptována pro léčbu hypertenze arteriální, kde je podle posledních doporučení preferována kombinovaná léčba menšími dávkami více antihypertenziv před monoterapií vysokými dávkami. Kombinovaná léčba totiž častěji vede k dosažení cílových hodnot při menším počtu nežádoucích účinku [55]. V léčbě hyperlipidémie má kombinovaná léčba zpoždění minimálně deseti let.

Kombinovaná léčba k agresivnějšímu snížení LDL-CH

Z nových postupu je nutné na prvním místě uvést již výše zmíněnou kombinaci statinu a ezetimibu, která svou duální inhibicí vstřebávání a syntézy cholesterolu vede k velmi agresivnímu snížení LDL-CH, aniž zvyšuje riziko nežádoucích účinku. Kombinace statinu s colesevelamem by mohla zaručit lepší snášenlivost než předchozí kombinace statinu s dosud dostupnými sequestranty žlučových kyselin cholestyraminem a colestipolem.

Kombinovaná léčba ke komlexnímu ovlivnění LDL-CH, lipoproteinu bohatých na triglyceridy i HDL-CH

Až dosud byla u nás v této indikaci používána, byť s jistými obavami, především kombinovaná léčba statin + fibrát. Obavy vyplývaly především z relativně častého hlášení rabdomyolýz po kombinaci statinu (zejména cerivastatinu) s gemfibrozilem. Novější studie ukázaly, že gemfibrozil na rozdíl od ostatních fibrátu inhibuje metabolismus zprostředkovaný CYP2C8, CYP2C9 a CYP3A4 [54], a navíc brání glukuronidaci statinu, což bylo nepochybně příčinou jeho častých interakcí se statiny a vzniku nežádoucích účinku.

Kombinovaná léčba statin + fenofibrát, eventuálně ciprofibrát či bezafibrát, byla vyzkoušena v řadě studií s velmi dobrými účinky na celé lipidové spektrum a byla bezpečná [51–53]. Dosud však chybí v tomto ohledu výsledky velkých mortalitních studií.

Výše popsaná kombinace statinu s niacinem nebo niaspanem se ukazuje jako velmi slibná terapie, vedoucí nejen k prohloubení účinku na LDL-CH, lipoproteiny bohaté na triglyceridy a lipoprotein (a), ale i velmi významně zvyšující hladiny HDL-CH [44–46].

V úvahu připadá i kombinace statinu s w-3 mastnými kyselinami.

Velmi účinná by mohla být též kombinace statin + inhibitor CETP, jejíž fixní podoba (atorvastatin/inhibitor CETP) je již připravována.

Závěr

Paleta vyvíjených hypolipidemických/ antiaterosklerotických léčiv je ještě mnohem širší [57], podrobnější rozbor by však přesáhl rámec této publikace. Tato skutečnost je jen dokladem toho, že léčba dyslipidémií představuje jednu z nejživějších oblastí medicíny a již nyní přináší významné výsledky. Základem prevence kardiovaskulárních onemocnění však nadále zustávají režimová opatření, která jsou velmi často zanedbávána, a to jak ze strany pacientu, tak ze strany lékařu.

Podpořeno částečně VVZ 151100001 MŠMT čR.