Změnila nová perorální antidiabetika a výsledky intervenčních studií (DREAM, ADOPT) strategii léčby diabetu 2. typu?

Pandemie diabetes mellitus (DM) 2. typu, které v současné době čelí celý svět, představuje významný lékařský, sociální a ekonomický problém. Ve svém průběhu vede k rozvoji mikro- a zejména makrovaskulárních komplikací a přes veškerou snahu postupuje progrese selhání B-buněk. V posledních letech byla do klinické praxe zavedena nová perorální antidiabetika a byly zhodnoceny některé novější intervenční studie, jako je DREAM, PROactive či ADOPT. Přesto zůstává léčba hyperglykémie u nemocného s diabetem 2. typu problémem. Při využití všech dostupných prostředků nejsme schopni u většiny nemocných dosáhnout cílových hodnot HbA1c a lačných a postprandiálních glykémií. Stále není jasné, které z hypoglykemizujících prostředků jsou z hlediska dlouhodobé prognózy nemocných a z hlediska přirozeného průběhu choroby výhodné. Léčba hyperglykémie u nemocného s diabetem 2. typu zůstává součástí komplexních opatření, která zahrnují i léčbu hypertenze, dyslipidémie, obezity a dalších projevů metabolického syndromu. Léčba by měla být agresivní, se snahou jakýmkoli způsobem, při využití kombinační terapie a respektování kontraindikací jednotlivých farmak, dosáhnout cílových hodnot glykémií, ideálně při nepřítomnosti závažných hypoglykémií a bez hmotnostních přírůstků. Léčbu zintenzivňujeme, pokud stávající přístup nezajistí hodnoty HbA1c nižší než 5,3 % (IFCC). Základním kamenem léčby jsou režimová opatření, při jejichž selhání zahajujeme u nemocných s nadváhou a obezitou monoterapii metforminem, případně můžeme použít akarbosu či antiobezitika. Pokud monoterapie nezajistí uspokojivou kompenzaci, přidáváme do kombinace další perorální antidiabetika nebo inzulin. Použít můžeme řadu různých kombinací, včetně kombinací metforminu s glitazonem (výhodou je nulové riziko hypoglykémií), s deriváty sulfonylurey (výhodou je nízká cena) či glinidy i antiobezitiky nebo s inzulinem. Stejně jako u jiných typů diabetu je součástí léčby edukace zaměřená zejména na změnu stravovacích zvyklostí a životního stylu včetně zákazu kouření a edukace týkající se prevence komplikací, se zvláštním zřetelem k diabetické noze a k prevenci aterosklerózy.

Úvod

Pandemie diabetes mellitus (DM) 2. typu, které v současné době čelí celý svět, představuje významný lékařský, sociální a ekonomický problém. Hyperglykémie je jedním z projevů metabolického syndromu a onemocnění je sdruženo s dalšími riziky vzniku kardiovaskulárních onemocnění, jako je hypertenze, dyslipidémie, endoteliální dysfunkce, centrální obezita či zvýšená pohotovost k tvorbě trombů. Základní patogenetickou odchylkou při rozvoji diabetu 2. typu je inzulinová rezistence [1], ale rozhodujícím faktorem, který podmiňuje progresi glukózové intolerance od normálního stavu až k manifestaci diabetu a stojí v pozadí typického „zhoršování" klinického obrazu, je postupující selhání b-buněk [2]. Ve svém průběhu vede onemocnění k rozvoji mikro- a zejména makrovaskulárních komplikací a přes veškerou snahu postupuje progrese selhání b-buněk.

Otazníky při volbě strategie léčby DM 2. typu

Cílem léčby DM 2. typu v současné době je dobrá kvalita života nemocného, snížení mortality a morbidity v souvislosti s vaskulárními komplikacemi a konečně prevence progresivního úbytku sekrece inzulinu [3–5].

Z hlediska redukce rizika kardiovaskulárních onemocnění, která jsou nejčastější příčinou úmrtí nemocných s DM 2. typu, je nepochybně efektivní a zcela jasně podložená výsledky intervenčních studií léčba hypertenze a dyslipidémie. Naproti tomu o významu těsné kompenzace cukrovky a riziku aterosklerózy se stále diskutuje, stejně jako není jasné, které z hypoglykemizujících prostředků jsou z hlediska dlouhodobé prognózy nemocných a z hlediska přirozeného průběhu choroby výhodné. Na trhu se objevila nová perorální antidiabetika, dokončeny byly další intervenční studie, ale zásadní informace, které by zjednodušily rozhodovací proces při volbě hypoglykemizujících prostředků, stále chybějí.

Hyperglykémie a riziko cévních komplikací u nemocných s DM 2. typu

U nemocných s diabetem 2. typu dlouhodobě snižuje zlepšení kompenzace riziko vzniku a rozvoje mikrovaskulárních komplikací [6, 7].

Redukce rizika kardiovaskulárních příhod (KV) je stále předmětem diskusí. O rizikovosti hyperglykémie svědčí celá řada epidemiologických sledování [8, 9], v nichž je, kromě lačné glykémie a HbA_1c, s nejvyšším rizikem spojována postprandiální hyperglykémie [1, 5]. V těchto studiích nebyla nalezena prahová hodnota HbA_1c a každý pokles, byť v oblasti vysoce patologických hodnot, je sledován snížením redukce rizika.

Na rozdíl od jednoznačných dokladů, které svědčí pro 25–30% snížení KV rizika hypolipidemickou a antihypertenzní léčbou [1, 5, 8], nejsou výsledky intervenčních studií sledujících efekt léčby zaměřené na snížení glykémií přesvědčivé. Stejně tak nejsou přesvědčivé výsledky studií, které by z hlediska makro- a mikrovaskulárních komplikací jasně prokázaly výhodnost volby určitých hypoglykemizujících přípravků. Charakter multicentrických, kontrolovaných, randomizovaných studií, které splňují kritéria medicíny založené na důkazech, měly 4 intervenční studie.

United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)

Tato snad nejvíce citovaná intervenční studie, do níž bylo zařazeno téměř 5 tisíc nově zjištěných nemocných s diabetem 2. typu a léčeno 10 let intenzivním nebo konvenčním režimem, neprokázala, na rozdíl od významné redukce mikrovaskulárních komplikací, významnou redukci rizika KV onemocnění [6]. Riziko se sice snížilo o 16 %, nicméně nedosáhlo statistické významnosti.

Důležité je, že pouze 10–40 % nemocných v UKPDS dosahovalo cílových hodnot HbA_1c. Pokud byla data podrobena epidemiologickému hodnocení, byl každý pokles HbA_1c o 1 % asociován se signifikantní redukcí všech komplikací vázaných na diabetes, včetně KV příhod. Přitom nebyla nalezena prahová hodnota. Každý pokles HbA_1c (z kterékoli výchozí hladiny) vedl k redukci rizika, které bylo nejnižší, pokud se hodnota HbA_1c blížila normálním hodnotám kolem 6 % (DCCT).

V celém souboru zahrnutém do UKPDS nebyly sledované ukazatele ovlivněny volbou hypoglykemického prostředku (deriváty sulfonylurey, metformin, inzulin). Subanalýza v podskupině, do níž byli zahrnuti pouze obézní nemocní, však ukázala na výhody metforminu, který signifikantně redukoval riziko všech sledovaných komplikací včetně KV rizika ve srovnání s konvenční léčbou, a navíc byl ve vybraných ukazatelích (přírůstky hmotnosti, redukce celkové mortality a morbidity – příhody vázané na diabetes) výhodnější než podávání sulfonylurey či inzulinu [7].

Intense Metabolic Control by Means of Insulin in Patients with Diabetes Mellitus and Acute Myocardial Infarction 2 trial (DIGAMI 2)

Studie si kladla za cíl testovat účinek různých hypoglykemizujících léčebných režimů na časnou a dlouhodobou mortalitu a další kardivaskulární příhody u nemocných s diabetem 2. typu s akutním infarktem myokardu a byla koncipována na základě nadějných výsledků DIGAMI 1, v níž byla léčba inzulinem provázena snížením mortality ve tříletém sledování. Do DIGAMI 2 bylo zařazeno 1253 nemocných s akutním infarktem myokardu a léčeno a) infuzemi inzulinu podávanými po 2 týdny a dále inzulinem s.c. b) infuzemi inzulinu podávanými po 2 týdny a dále konvenčně s užitím perorálních antidiabetik nebo c) konvenčně po celé sledování, které trvalo v průměru 1,94 Î 1,03 let [10]. Na rozdíl od DIGAMI 1 nebyly mezi jednotlivými léčebnými rameny zaznamenány rozdíly v počtu úmrtí ani v počtu dalších KV příhod a studie nepotvrdila očekávané výhody inzulinové léčby. Při průřezovém hodnocení studie však byla hyperglykémie významným prediktorem dlouhodobé mortality po infarktu myokardu. V interpretaci studie je důležité, že kompenzace cukrovky byla ve všech třech léčebných režimech srovnatelná a ani ve skupině léčené inzulinem nebylo dosaženo cílových hodnot (HbA_1c < 7 %).

PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events (PROactive)

Studie testovala efekt léčby pioglitazonem [11]. Zařazeno bylo 5238 nemocných s diabetem 2. typu s vysokým KV rizikem nebo makrovaskulárními komplikacemi (infarkt myokardu, mozková příhoda, PTCA, bypass, akutní koronární syndrom, ICHS, ICHDK), kteří byli léčeni pioglitazonem nebo placebem. Výsledky byly s netrpělivostí očekávány. Po 3 letech intervence však nebyl zaznamenán signifikantní pokles v primárním sledovaném cíli, který nebyl šťastně zvolen a zahrnoval kromě úmrtí a definovaných patologií také léčebné výkony včetně koronárních a distálních revaskularizací a amputační výkony (RR o 10 %; p = 0,095). Pokud byl jako výstup hodnocen pouze kombinovaný výskyt infarktu myokardu, mozkové příhody a úmrtí, byl pokles rizika statisticky signifikantní a činil 16 %. Uvedená redukce rizika je vysvětlitelná i samotným metabolickým efektem pioglitazonu, který vedl ve srovnání s placebovou větví ke zlepšení metabolické kompenzace, tj. ke snížení HbA_1c o 0,5 % při redukované potřebě inzulinoteraie (o 50 %), dále ke zvýšení HDL cholesterolu o 8,9 %, ke snížení krevního tlaku o 3 mm Hg, snížení poměru HDL/LDL cholesterol o 5,3 % a ke snížení hladin triglyceridů o 13,2 %. Efekty byly patrné, přestože obě skupiny byly srovnatelně intenzivně léčené statiny (55 % v obou skupinách) a protidestičkovými léky (88 % v obou skupinách).

STOP-NIDDM trial

Na rozdíl od předchozích studií byla STOP-NIDDM trial zaměřena na osoby s poruchou glukózové tolerance (PGT), nikoli na diabetiky [12, 13]. Jde o intervenční studii, do níž bylo zařazeno 1368 nemocných s PGT a léčeno placebem nebo akarbosou (3krát denně 100 mg). Studie trvala 3,3 Î 1,2 roků. Kromě snížení rizika rozvoje diabetu [12] bylo podávání akarbosy provázeno signifikantním snížením relativního rizika KV příhod o 49 % a nově vzniklé hypertenze o 34 % [13]. Studie je zatím jedinou intervenční studií, která dokládá význam léčby hyperglykémie a oprávněnost použití akarbosy u nemocných bez manifestního diabetu z důvodů redukce KV příhod.

Léčba hypoglykemizujícími léčivy a progrese selhávání b-buněk

Intervenční studie zaměřené na osoby s vysokým rizikem onemocnění diabetem ukázaly na možnost účinné prevence diabetu nejen režimovými opatřeními, ale také podáváním metforminu [14], akarbosy [12], troglitazonu [15, 16] či orlistatu [17].

Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication (DREAM)

Studie byla ukončena v loňském roce a testovala efekt podávání rosiglitazonu (8 mg/den) či ramiprilu (15 mg/den) na rozvoj diabetu, který byl ověřen oGTT [18]. Do studie bylo zařazeno 5269 pacientů s porušenou tolerancí glukózy, kteří byli léčeni po dobu 3 let. Zatímco ramipril neměl příznivý efekt, rosiglitazon jasně redukoval rozvoj diabetu o 60 % a u více než 70 % léčených ve srovnání s placebovou skupinou vedl k návratu normální tolerance glukózy. Efekt rosiglitazonu však byl přechodný, vázaný na medikaci a po ukončení léčby se glukózová tolerance opět rychle zhoršila. 71 dnů po vysazení se incidence diabetu v původně rosiglitazonové a placebové skupině významně nelišila (10,6 vs. 9,7 %). Navíc bylo podávání rosiglitazonu provázeno mírným vzestupem hmotnosti a vyšším rizikem srdečního selhání.

Progresivní selhání b-buněk dále postupuje i po manifestaci diabetu a ovlivňuje úspěšnost naší léčby. Při volbě hypoglykemizujících prostředků by bylo žádoucí vědět, který z nich udrží co nejdéle sekreci inzulinu a uspokojivou kontrolu glykémie. Na tuto otázku se snažila odpovědět studie ADOPT, která byla ukončena a publikována v loňském roce.

A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT)

Cílem bylo vyhodnotit dlouhodobou účinnost monoterapie rosiglitazonem (až 8 mg/den), metforminem (až 2 g/den) nebo glibenklamidem (až 15 mg/den) v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným diabetem 2. typu [19]. Do studie bylo zařazeno 4351 nemocných, doba sledování byla čtyři roky. Základním hodnotícím parametrem bylo selhání monoterapie, které bylo definováno jako vzestup lačné glykémie nad 10 mmol/l. Při tomto hodnocení byla incidence selhání monoterapie rosiglitazonem 15 %, metforminem 21 % a glibenklamidem 34 %, to znamená, že při léčbě rosiglitazonem bylo dosaženo 32% snížení rizika selhání v porovnáním s léčbou metforminem a 63% snížení rizika ve srovnání s léčbou glibenklamidem. Pokud byl efekt posuzován podle glykovaného hemoglobinu (HbA_1c), který je jistě standardnějším kritériem kompenzace cukrovky, není rozdíl mezi rosiglitazonem a metforminem významný. Cílové hodnoty HbA_1c < 7 % (norma DCCT) po 4 letech léčby dosáhlo 40 % pacientů léčených rosiglitazonem, 36 % pacientů léčených metforminem a 26 % léčených glibenklamidem. Jinak řečeno, hodnotu HbA_1c < 7 % udrží monoterapie rosiglitazonem po dobu 60 měsíců, metforminem 45 měsíců a glibenklamidem 33 měsíců. Účinek je více patrný ve vyšších věkových kategoriích a u nemocných s BMI > 30.

Na druhou stranu byla léčba rosiglitazonem dle očekávání spojena s vyšším hmotnostním přírůstkem a retencí tekutin, než tomu bylo u dalších dvou zkoumaných látek. Překvapující byly výsledky, které se týkaly KV příhod, i když je třeba mít na zřeteli, že studie zahrnovala relativně málo rizikové osoby a nebyla plánována pro hodnocení KV mortality a morbidity. Nicméně výsledky vyznívají kupodivu ve prospěch derivátů sulfonylurey (SU), které jsme zvyklí považovat spíše za léčiva s potenciálním KV rizikem, jež je stále zmiňováno v příbalových informacích těchto preparátů! Závažné KV příhody se při léčbě glibenklamidem vyskytly v 1,8 %, ve srovnání s 3,2% výskytem při léčbě metforminem a 3,4% výskytem při podávání rosiglitazonu. Stejně tak výskyt srdečního selhání byl nejnižší při léčbě deriváty SU ve srovnání s metforminem a rosiglitazonem, které se od sebe významně nelišily. Dalším nežádoucím účinkem, který je v poslední době diskutován, je vyšší výskyt fraktur ve skupině žen léčených rosiglitazonem.

Předmětem kritiky a významnou limitací studie zůstává, že ve všech intervenovaných skupinách předčasně ukončilo studii téměř 40 % osob.

Výsledky studie, zejména s přihlédnutím k ekonomickým aspektům léčby, nejsou v současné době důvodem ke změně obvyklé strategie léčby nemocných s diabetem 2. typu.

Volba hypoglykemizujících léčiv

V léčbě byly a jsou tradičně využívány deriváty SU, metformin, akarbosa a inzulin. V poslední době se paleta léčebných prostředků rozšířila o další látky s hypoglykemizujícím účinkem. Kromě výše uvedených pronikly do širší klinické praxe thiazolidindiony, glinidy a léky na bázi inkretinů (analoga GLP-1 či blokátory DPP-IV).

Hypoglykemizující efekt používaných farmak při monoterapii spolu s jejich hlavními pozitivními i nežádoucími projevy, které spolu s cenou hrají roli při jejich výběru, uvádějí tabulky 1, 2, 3 [5].

Z výše uvedeného přehledu intervenčních studií vyplývá, že v současné době nejsou z hlediska prevence mikrovaskulárních komplikací, KV komplikací či zabránění selhání b-buněk doklady pro rozdíly mezi používanými hypoglykemizujícími prostředky (perorální antidiabetika, inzulin), které by odůvodnily jejich přednostní užití.

Určité výhody z hlediska redukce rizika KV komplikací, které však jsou poloviční, než je efekt podávání statinů či blokátorů renin-angiotenzinového systému (ACEI, sartanů), má podávání metforminu u obézních diabetiků 2. typu [7], akarbosy u osob s poruchou glukózové tolerance [13] a pioglitazonu u diabetiků s vysokým KV rizikem [11]. Metformin a akarbosa jsou zároveň léčivy, jejichž podávání vede ve srovnání s inzulinem, deriváty SU či glitazony k menším hmotnostním přírůstkům. Stejně tak jsou nižší hmotnostní přírůstky a vyšší redukce postprandiálních glykémií pozorovány při použití exenatidu [20]. Výhodou glitazonů je přímé ovlivnění inzulinové rezistence, ale také ochrana b-buněk [18, 19].

Další efekty, které bývají předmětem srovnání, jsou klasické i neklasické rizikové faktory aterosklerózy. Obvykle citovanou výhodou léčby inzulinem proti například léčbě deriváty SU je příznivý vliv na hladiny lipidů, endoteliální funkce a trombogenní pohotovost či ukazatele zánětu. Srovnání s metforminem či glitazony již nevyznívá pro inzulin tak příznivě. Důležité je, že ačkoli je diskutována rizikovost hyperinzulinismu z hlediska KV mortality [5, 8], pokud je inzulin užit z léčebných důvodů ke korekci hyperglykémie, KV riziko se nezvyšuje [6, 10]. Protože zatím nebyly doloženy žádné výhody podávání inzulinu proti léčbě perorálními antidiabetiky, je inzulin u nemocného s diabetem 2. typu využíván jako hypoglykemizující léčivo 2. volby v období po selhání léčby perorálními antidiabetiky. V současné době probíhající studie ORIGIN, která testuje vliv časného podání glarginu u osob s poruchou glukózové homeostázy či nově zjištěným diabetem 2. typu na KV mortalitu, možná přinese změny v zavedené strategii.

Stejně tak neexistují studie, které by prokázaly, že kombinovaná léčba inzulinem a PAD má proti monoterapii inzulinem jasné výhody z hlediska mortality a morbidity diabetiků ani z hlediska přirozeného průběhu choroby. Přesto v posledních letech přibývá údajů, které racionálnost kombinační léčby podporují. Ve srovnání s monoterapií inzulinem jsou výhody kombinované léčby následující – a) synergické působení farmak a zvýšená šance dosáhnout lepší kompenzace, b) nižší celková dávka exogenního inzulinu (asi o 30 %) nutná k dosažení srovnatelné kompenzace, c) menší riziko přibírání na váze u obézních nemocných při použití metforminu či exenatidu, přímé ovlivnění inzulinové rezistence při kombinaci s glitazony. Výhodou související s kvalitou života může být i šance dosáhnout požadované kompenzace nižším počtem dávek inzulinu za den [21, 22]. Například pouhé přidání metforminu k inzulinové léčbě zvýšilo ve srovnání s placebem po 6 měsících léčby počet nemocných, kteří dosahovali cílových hodnot HbA_1c < 6,5 % na 54 % ve srovnání s pouhými 18 % nemocných v placebové skupině [21, 23]. Důležité je, že dalšího zlepšení je možné dosáhnout přidáním dalšího antidiabetika a použít trojkombinaci. Při léčbě trojkombinací inzulin, metformin a glitazon mělo 83 % nemocných HbA_1c nižší než 6,5 % a všichni (100 %) dosáhli hodnot nižších než 7 % [24]. Vzhledem k minimálnímu ovlivnění hmotnosti je výhodné přidávat do kombinací jako první metformin.

Léčba nemocných s diabetem 2. typu v klinické praxi

Cílové hodnoty

Cíle léčby nemocného s diabetem podle společných doporučení českých odborných společností [25], která vycházejí ze současného stavu znalostí včetně studií uvedených výše, uvádí tab. 4.

Doporučené hodnoty zahrnují samozřejmě i cíle léčby ostatních kardiovaskulárních rizik asociovaných s diabetem 2. typu, zejména výši krevního tlaku a hladiny sérových lipidů, cílové hodnoty HbA_1c, glykémie nalačno a postprandiální glykémie blízké normálním hodnotám. Problémem léčby cukrovky je, že při použití léčebných prostředků, které nám nabízí současná paleta, nejsme schopni u nemocných s diabetem 2. typu ve většině případů těchto cílových hodnot dosáhnout. Objektivní příčinou bývá výskyt hypoglykémií, které běžně provázejí léčbu inzulinem a deriváty SU, a jejichž frekvence významně stoupá při poklesu HbA_1c pod 6 % (DCCT). Dokonce i při maximálně pečlivě vedené edukaci a využití všech prostředků, například ve výše jmenovaných intervenčních studiích, se úspěšnost pohybuje kolem 10–40 % a obvykle klesá s trváním léčby [6, 10, 11]. Obdobná data byla získána také v rámci epidemiologického šetření, které proběhlo v České republice [26]. S účastí souhlasilo 89 z celkového počtu 142 náhodně oslovených diabetologických ordinací a data byla získána od 3626 náhodně vybraných diabetiků. Cílových hodnot HbA_1c < 7,0 % (podle DCCT) dosahovalo pouze 42 % nemocných s diabetem 2. typu.

Kromě objektivních příčin je důvodem nízké úspěšnosti v praxi váhání se zintenzivněním léčby. Z registru diabetiků v USA za rok 2002 vyplývá, že v průměru je 2,9 let léčba vedena pouze dietou, 4,7 let monoterapií perorálními antidiabetiky, 2,5 let podáváním kombinace dvou perorálních antidiabetik a asi 2,7 let podáváním kombinace tří perorálních antidiabetik. Další zintenzivňování léčby a přidávání dalšího farmaka se děje velmi pozdě. Například zavedení monoterapie se odehrává při HbA_1c 8,8 % (DCCT), zavedení dvojkombinace při HbA_1c 9,4 % a trojkombinace při HbA_1c 9,1 %. Typické je oddalování inzulinoterapie. Brown a kol. [27] zveřejnili v roce 2004 výsledky prospektivní populační studie, do níž bylo zahrnuto 7208 nemocných s diabetem, z nichž 982 bylo léčeno kombinací metforminu a sulfonylurey. Průměrná doba, po kterou byli nemocní touto dvojkombinací léčeni, byla 34 měsíců a poté bylo u 12 % z nich přidáno do kombinace třetí perorální antidiabetikum a 87 % léčených byl k léčbě přidán inzulin. Alarmující je, že poslední hodnota HbA_1c, při níž byla konečně provedena změna v léčbě, představovala v průměru 9,6 %! Nemocní měli po 26 měsíců, což je více než 70 % doby strávené při léčbě metforminem a sulfonylureou, HbA_1c vyšší než 8 % [27].

Praktické postupy

Léčba hyperglykémie je u nemocného s diabetem 2. typu součástí komplexních opatření, která zahrnují i léčbu hypertenze, dyslipidémie, obezity a dalších projevů metabolického syndromu. Cílem je dosáhnout cílových hodnot glykémií jakýmkoli způsobem, ideálně při nepřítomnosti závažných hypoglykémií a bez hmotnostních přírůstků (případně s hmotnostním úbytkem). Léčba by měla být agresivní, s kontrolou HbA_1c každé 3 měsíce a s opakovanou revizí režimových opatření, dokud není dosaženo HbA_1c < 5,3 %. Po dosažení cílových hodnot HbA_1c je minimální frekvence kontrol 1krát za 6 měsíců [3, 28].

Režimová opatření

Základním kamenem léčby by měla být změna životního stylu, která zahrnuje dietní opatření a zvýšení fyzické aktivity [3, 5, 25, 28].

Monoterapie PAD

Pokud selhávají režimová opatření, zahajujeme léčbu PAD v monoterapii. Roli při jejich výběru hrají výše diskutované výhody, nežádoucí účinky, kontraindikace a cena. U nemocného diabetem 2. typu s nadváhou či obezitou je lékem první volby metformin [3, 5, 28], stejně tak je však možné použít akarbosu u nebo antiobezitika.

Definice období, kdy přistupujeme k farmakologické léčbě, je předmětem diskusí. V současné době platí, že k farmakologické léčbě přistupujeme raději dříve. Pokud je HbA_1c > 6 %, saháme k ní okamžitě po diagnóze diabetu. Pokud je HbA_1c nižší, léčíme 3–6 měsíců nefarmakologicky a farmakologickou léčbu zahajujeme, pokud přetrvává hodnota HbA_1c vyšší než 5–5,3 % (IFCC) (uvedené doporučení je názorem autora).

Podle posledních společných evropských a amerických doporučení [28], která byla schválena pro potřeby praktických lékařů, je metformin indikován k léčbě všech nemocných ihned po stanovení diagnózy, aniž by bylo nutné čekat na efekt režimových opatření (obr. 1).

Kombinovaná léčba PAD

Pokud monoterapie nezajistí hodnoty HbA_1c < 5,3 % (IFCC), přidáváme do kombinace další PAD nebo inzulin (viz níže). Použít můžeme řadu různých kombinací, včetně kombinací metforminu s glitazonem (výhodou je nulové riziko hypoglykémií), s deriváty sulfonylurey (výhodou je nízká cena) či glinidy i antiobezitiky. Bylo prokázáno, že přidávání dalších farmak do kombinace je z hlediska zlepšení kompenzace přínosné. Například přidání glitazonu [29] nebo exenatidu [20] k léčbě nemocných neuspokojivě kompenzovaných podáváním dvojkombinace maximálních dávek sulfonylurey a metforminu (HbA_1c však je nižší než 9,5 % – podle DCCT) vede ke zlepšení hodnot HbA_1c, které je srovnatelné s efektem léčby glarginem podávaným v jedné denní dávce. Také trojkombinace PAD (sekretagoga inzulinu + metformin + glitazon) snižuje hladinu HbA_1c stejně účinně jako metformin v kombinaci s premixovaným humánním inzulinem 30/70 podávaným ve 2 dávkách denně [30].

Léčba inzulinem

K podávání inzulinu saháme obvykle až tehdy, pokud není úspěšná léčba PAD. Inzulin můžeme přidat k monoterapii či ke kombinaci PAD.

Důvodem změny léčby na inzulinoterapii [3, 4, 31] je obvykle selhání léčby PAD, alergie na PAD, diabetes v graviditě, těžší nedostatečnost ledvin a jater a stavy spojené s přechodnou dekompenzací cukrovky. Přítomnost dlouhodobých cévních komplikací cukrovky není sama o sobě indikací k převodu na inzulin, pokud jsou nemocní těsně kompenzováni dietou či PAD. Tolerovanou hodnotou u nemocných s diabetem je HbA_1c ≤ 6 % (IFCC), či dokonce ≤ 5,3 %. Je logické, že této kompenzace naprostá většina nemocných s chronickými komplikacemi nedosahuje a v klinické praxi by prakticky všichni nemocní například se syndromem diabetické nohy či s diabetickou neuropatií měli být léčeni inzulinem.

Pokud nejsou přítomny kontraindikace, vždy kombinujeme inzulin s metforminem. Volíme některý z konvenčních nebo intenzifikovaných režimů včetně inzulinové pumpy.

Při volbě léčebné strategie vycházíme z klinického obrazu choroby. Pro klinický odhad potřeby substituce bazální a prandiální sekrece inzulinu postačuje výše glykémie nalačno a postprandiálně. Protože není potvrzeno, jaký inzulinový režim je nejvýhodnější z hlediska KV mortality a dlouhodobé prognózy nemocných s diabetem 2. typu ani z hlediska ovlivnění přirozeného průběhu choroby, začínáme jednoduššími inzulinovými schématy. Stejně tak můžeme od počátku přistoupit k intenzifikovanému inzulinovému režimu a k substituci prandiální potřeby inzulinu. Tento způsob má blíže k patofyziologii onemocnění a ovlivňuje postprandiální hyperglykémie, jež jsou prvním projevem glukoregulační poruchy [31, 32]. Pravidla léčby inzulinem jsou podrobně rozvedena v dostupných publikacích [3, 4, 31, 33].

Edukace

Součástí léčby onemocnění diabetem 2. typu je edukace zaměřená zejména na změnu stravovacích zvyklostí a životního stylu, včetně zákazu kouření, a na prevenci komplikací se zvláštním zřetelem k diabetické noze a prevenci aterosklerózy. Pokud je nemocný léčen PAD, pak musí být seznámen s riziky této léčby. Při léčbě inzulinem, zvláště intenzifikovaným způsobem, je nutnou podmínkou selfmonitoring glykémií a samostatné úpravy dávek inzulinu [33].

Podpořeno výzkumným záměrem MZ ČR MZO 00023001.