Nové inhalační systémy užívané v léčbě chronických nemocí dýchacího ústrojí s obstrukcí dýchacích cest

Astma a chronická obstrukční plicní nemoc mají kromě podobných klinických příznaků a výskytu exacerbací též společnou preferenci inhalačního způsobu podání léků. Doporučují jej celosvětové dokumenty týkající se diagnostiky, prevence a léčby astmatu i CHOPN, které byly publikovány pod záštitou WHO Globální iniciativou pro astma (GINA), resp. Globální iniciativou proti chronické obstrukční plicní nemoci (GOLD). První skupinu inhalačních systémů tvoří inhalační systémy používající ke své činnosti stlačený hnací plyn. Sem patří aerosolové dávkovače (MDI), aerosolové dávkovače s inhalačními nástavci a dechem aktivované aerosolové dávkovače. Druhou skupinu tvoří inhalátory pro práškovou formu léku (DPI). Třetí skupinu inhalačních systémů představují nebulizátory produkující tzv. vlhký aerosol. Cílem článku je popsat typy a parametry inhalačních systémů dostupných na trhu v České republice.

Úvod

Asthma bronchiale a chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) jsou morfologicky dvě rozdílné nemoci s různou prognózou a také s různou strategií léčby. Základní morfologickou podstatou obou nemocí je chronický a v současné době nevyléčitelný, tedy celoživotní zánět dýchacích cest. U CHOPN je navíc postižen i plicní parenchym a CHOPN provází i systémové, tj. extrapulmonální postižení. Astma a CHOPN spojuje, vedle společných klinických příznaků a výskytu exacerbací, i společná preference inhalačního způsobu podání léků; doporučují jej celosvětové dokumenty týkající se diagnostiky, prevence a léčby astmatu i CHOPN, které byly publikovány pod záštitou WHO Globální iniciativou pro astma (GINA), resp. Globální iniciativou proti chronické obstrukční plicní nemoci (GOLD). Celosvětová doporučení pro léčbu astmatu i CHOPN byla v listopadu 2006 novelizována, dokumenty jsou zatím dostupné jen v elektronické verzi [1, 2], tištěná podoba bude jistě následovat a oba dokumenty budou rychle implementovány do národních, resp. českých doporučení tak, jak tomu bylo i v minulosti.

Léčiva patřící mezi tzv. antiastmatika, tj. anatomicko-terapeuticko-chemická skupina R03 podle mezinárodní klasifikace, je možno podávat různými způsoby zahrnujícími cesty inhalační, perorální i parenterální. Inhalační cesta je preferována, neboť léčiva se dostávají přímo do dýchacích cest, kde rychle dosahují vysokých účinných koncentrací, přitom mají minimální nebo nemají žádné klinicky relevantní nežádoucí systémové účinky, protože je výrazně snížena jejich systémová biologická dostupnost a dávky léků jsou inhalační cestou podávány v řádu mikrogramů, zatímco jiné aplikační cesty vyžadují podávání v řádu miligramů. Preference inhalační cesty se týká jak léčiv určených k dlouhodobé, preventivní léčbě, tak i léčiv určených pro úlevovou, záchrannou aplikaci při akutních projevech obou nemocí. V léčebné strategii astmatu i CHOPN individuálně vybíráme pro pacienta nejenom léčivou látku, ale i vhodný inhalační systém, se kterým je nutno pacienta naučit zacházet a opakovaně kontrolovat jeho správnou inhalační techniku. Nesprávná inhalační technika a nevhodně zvolený inhalační systém, např. s ohledem na věk, kdy problémovou skupinou jsou malé děti do pěti let věku a na druhé straně senioři, mohou být příčinou léčebných neúspěchů. Proto je nutno při léčebném neúspěchu vždy nejprve zkontrolovat inhalační techniku a compliance nemocného a teprve potom případně změnit skladbu léčivých látek nebo jejich dávkování.

Možnou variantou zlepšení nedostatečné kontroly příznaků astmatu či CHOPN je tedy ponechat léčivou látku, ale změnit inhalační systém, který bude nemocnému po všech stránkách lépe vyhovovat.

Inhalační cesta podávání různých látek do organismu je stará jako lidstvo samo. Lidé odjakživa inhalovali různé látky, především pro jejich systémové, převážně psychotropní účinky, a nevědomky tak využívali obrovského absorpčního povrchu respiračního systému o ploše, která je u dospělého jedince srovnatelná s plochou tenisového dvorce. Velká plocha a rychlost absorpce umožňují rychlý nástup účinku inhalovaných látek. Původní, masivní a spíše skupinová inhalace při různých rituálech a obřadech dopravovala do organismu různé kouře a páry. Později byla inhalace individualizována a došlo k vynalezení mnoha inhalačních pomůcek, z dnešního pohledu inhalačních systémů. Klasickým individuálním inhalačním systémem byla a zůstává dýmka ve svých nepřeberných podobách.

I historie léčebného využití inhalační aplikace různých léčebných látek je velmi dlouhá. Prvé zmínky jsou již 4000 let staré, tehdy byla popsána inhalace kouře z pasty durmanu či rulíku zlomocného obsahující alkaloid atropin. Starořecký lékař Hippokrates (460–370 l. př. Kr.) ordinoval svým dýchavičným pacientům léčebné inhalování horké páry obsahující různé aromatické látky, jako je eukalyptový olej apod. Na počátku 19. století byla astmatikům doporučována inhalace tabáku s durmanem a z Anglie pochází další léčebný návod z roku 1860, ve kterém je popisována inhalace malých dávek ochlazeného tabákového kouře na noc k prevenci astmatického záchvatu. Ale i u nás se ještě v padesátých letech minulého století kouřily protiastmatické cigarety. V roce 1935 byla publikována práce popisující inhalaci adrenalinu při léčbě akutních astmatických příznaků [3].

Historický vývoj prodělávaly též inhalační pomůcky, resp. inhalační systémy k léčebnému využití. V roce 1829 zkonstruovali Schneider a Walz první vodní inhalátor a v roce 1847 bylo v lázních Euzetles Bains otevřeno prvé inhalatorium. V roce 1860 zkonstruoval Charrieres přenosný parní inhalátor. Termín aerosol, dnes běžně označující směs plynu a tuhých nebo kapalných částic menších než 10 mm používanou k léčebné inhalaci, poprvé použili Gray a Petterson v roce 1932. Ještě v padesátých letech 20. století byly i v medicíně používány tzv. balonkové rozprašovače. Další vývoj inhalačních systémů používaných v pneumologii, resp. v léčbě nemocí dolních dýchacích cest a plic, je charakterizován snahou dopravit léčivo za účelem jeho lokálního působení do celého průduškového stromu, event. až do plicních sklípků, ale zároveň je nežádoucí jeho působení systémové. Což ovšem neznamená, že inhalační způsob aplikace léčiv není v jiných odvětvích medicíny využíván k léčebnému systémovému účinku, jak se např. v posledních letech děje u inhalační aplikace inzulinu.

Novodobá éra vývoje moderních inhalačních systémů pro respirační medicínu byla odstartována před padesáti lety v roce 1956, kdy v důsledku onemocnění malé dcery pracovníka Riker Laboratories v USA vznikl nápad aplikovat lék do dýchacích cest z tlakové nádobky s odměřenou dávkou. Tak byl vyvinut dosud nejužívanější inhalační systém, tj. tlakový aerosolový dávkovač (MDI) používající tehdy jako propelent, tj. hnací plyn, freon (chlorofluorcarbon – CFC), který vytvářel s léčivem suspenzi. Všechny propelenty užívané pro MDI musí mít specifické charakteristiky, mezi něž patří udržení směsi v kapalném stavu pod tlakem v uzavřeném kontejneru při pokojové teplotě, vhodná hustota a rozpustnost a velmi nízká toxicita. Propelent musí být chemicky stabilní, musí umožňovat chemickou stabilitu suspenze nebo roztoku léčivé látky, musí být chuťově a pachově přijatelný pro pacienta a musí být nehořlavý. V polovině sedmdesátých let však bylo objeveno, že CFC propelenty nejsou ekologicky inertními plyny. V roce 1974 byla publikována práce prokazující, že CFC propelenty přispívají k akceleraci rozkladu ozonové vrstvy zemské stratosféry, resp. ke vzniku ozonové díry nad Antarktidou [4]. Z těchto důvodů byl v roce 1987 přijat tzv. Montrealský protokol zakazující výrobu a používání CFC freonů [5], následovaný Vídeňskou a Kjótskou konvencí. Díky farmakoterapii astmatu a CHOPN bylo medicinální použití freonů z Montrealského protokolu zprvu vyjmuto, později však byl i v této oblasti uskutečněn postupný přechod na užívání nefreonových propelentů a od roku 2005 je již zakázána výroba a jakékoliv používání CFC hnacích plynů.

V MDI jsou dnes již CFC propelenty zcela nahrazeny nefreonovými hnacími plyny (HFA – hydrofluoroalkany). Ve farmaceutickém průmyslu jsou používány dvě molekuly, HFA-134a a HFA-227, přednost je dávána norfluranu, tj. molekule HFA-134a, který je chemicky inertní, nehořlavý, má nízkou toxicitu včetně genotoxicity a fetotoxicity a je bez účinku na perinatální či postnatální vývoj [6]. HFA propelenty mají ve srovnání s CFC propelenty některé odlišné fyzikální a chemické vlastnosti, jako je nižší bod varu a nižší rozpustnost, a bohužel způsobují i odlišnou chuť některých léků, což vede k jejich odmítání některými pacienty. V MDI-HFA se léčivé látky nacházejí převážně ve formě roztoku, čehož je mj. dosaženo i přidáním alkoholů jako rozpouštědel. Pokud se nejedná o suspenzi, ale o roztok, není třeba před každou aplikací MDI s roztokem protřepávat. Dalším kvalitativním vylepšením MDI-HFA je tzv. modulitová technologie HFA (viz níže). Zpočátku se zdálo, že HFA jsou ekologicky inertními plyny, avšak později bylo prokázáno, že HFA patří také mezi skleníkové plyny, které přispívají, i když velmi malou měrou, ke globálnímu oteplování planety, a proto je pravděpodobné, že i jejich užívání bude v budoucnosti rovněž omezováno.

Ekologicky inertní, ale na dechovém úsilí pacienta závislé, jsou inhalátory pro práškové formy léčiv (DPI). Jako první DPI byl již v roce 1967 vyvinut Spinhaler pro inhalaci dinatrium kromoglykátu (léčivý přípravek Intal). V roce 1977 byl vyvinut Rotahaler pro inhalaci salbutamolu a později i pro inhalaci kortikosteroidu beklometason dipropionátu. Inhalační nástavec (spacer) se zrodil v roce 1985, devadesátá a pozdější léta přinesla vývoj dalších inhalačních systémů pro práškovou formu léku – Aerolizer, HandiHaler, Inhalátor M včetně vícedávkových systémů, z nichž jsou v České republice dostupné Turbuhaler, Easyhaler, Diskhaler, Diskus a nejnověji Airmax. Inovované vícedávkové inhalační systémy pro práškové formy léků mají zabudovaná počítadla, která poskytují nemocnému i zdravotníkovi přehled o tom, kolik dávek v inhalátoru zbývá, a částečně vypovídají i o compliance pacienta. Dosud nejrozsáhlejší souhrnný přehled o inhalačních systémech byl publikován v české odborné literatuře v roce 2004 [7].

Terminologie inhalačních systémů

Typy inhalačních systémů

Česká terminologie jednotlivých inhalačních systémů je odvozena od terminologie anglické uvedené v základním dokumentu GINA. První skupinu inhalačních systémů tvoří inhalační systémy používající ke své činnosti stlačený hnací plyn. Sem patří aerosolové dávkovače (pressurized metered-dose inhaler – MDI, často v literatuře též pMDI), aerosolové dávkovače s inhalačními nástavci a dechem aktivované aerosolové dávkovače. Druhou skupinu tvoří inhalátory pro práškovou formu léku (dry powder inhaler, DPI). Třetí skupinu inhalačních systémů představují nebulizátory produkující tzv. vlhký aerosol. Dechem aktivované aerosolové dávkovače a inhalátory pro práškovou formu léku tvoří podskupinu inhalačních systémů označenou jako dechem aktivované inhalační systémy (breath-actuated inhaler, BAI).

Kontejner aerosolových dávkovačů obsahuje nejčastěji 200 dávek léčivé látky. Inhalační systémy pro práškovou formu léku lze rozdělit na jednodávkové (Aerolizer, HandiHaler, Inhalátor M), na malé mnohodávkové (Diskhaler), kde je vyměnitelná kartridž pro 8 dávek léčiva, na vícedávkové s předem oddělenými dávkami (Diskus – 60 dávek) nebo vícedávkové rezervoárové, kde je nutno dávku oddělit bezprostředně před inhalací (Turbuhaler – 60–200 dávek, Easyhaler – 100–200 dávek, Airmax – 100–200 dávek). Obecným problémem inhalačních systémů pro práškovou formu léku je manipulace s velmi malým množstvím léčivé látky. Proto se využívá agregace malých dávek léčivé látky do větších částic nebo jejich navázání na nosič, kterým je krystalická laktóza. Při inhalaci z DPI dochází, někdy i za pomoci disperzní mřížky, k deagregaci větších částic na malé částice nebo k uvolnění vazby léčivé látky z nosiče. Jednotlivé DPI se liší i v množství laktózy obsaženém v jedné aplikační dávce. Laktóza zabezpečuje, díky své sladké chuti, subjektivní vjem provedené inhalace, může však sama o sobě způsobovat podráždění sliznic v orofaryngu a následný kašel a kompromituje podávání léčiv za pomoci DPI u pacientů, kteří laktózu netolerují. Intolerance laktózy může způsobit i znemožnění podávání určitého léčiva, pokud je na trhu pouze v aplikaci z DPI, jak tomu ještě do roku 2004 bylo u fixních kombinací (inhalační kortikosteroid plus inhalační b₂-mimetikum s dlouhodobým účinkem v jednom inhalačním systému).

Účinná inhalační léčba spočívá v úspěšném dopravení léčivé látky na místo určení, tj. do průduškového stromu, případně až do plicních sklípků. Efektivita inhalace je ovlivněna charakteristikami inhalačního systému, manipulací s inhalačním systémem a inspiračním manévrem.

Nominální dávka léčivé látky

Nominální dávka (nominal dose, label claim) uváděná v mikrogramech (mg) může být vyjádřena různě. Může se jednat o odměřenou dávku (MD – metered dose), což je množství léčivé látky odměřené inhalačním systémem k jednotlivé inhalaci, nebo se může jednat o dodanou dávku (DD – delivery dose), což je množství léčivé látky dodané do bronchiálního stromu po jednotlivé inhalaci. Někdy je ještě používán termín podaná dávka, což je množství léčivé látky prokazatelně opouštějící inhalační systém při jednotlivé inhalaci. Pro inhalační kortikosteroidy (IKS) platí, že čím vyšší procento z nominální dávky léčiva se dostane do plic, tím vyšší účinnost bude zaručena.

Základní charakteristiky inhalačních systémů

Mezi základní charakteristiky inhalačního systému patří vnitřní odpor inhalačního systému, konzistence dávek léčiv, celkový výdej léčiva, respirabilní frakce a aerodynamické parametry inhalovaných částic. Pro jednotlivé inhalační systémy však nejsou k dispozici všechny údaje vztahující se k základním charakteristikám inhalačního systému. Přehled dostupných dat charakterizujících inhalační systémy uvádí tab. 1.

Vnitřní odpor inhalačního systému (R_D) vyjadřovaný v cm H₂O/l/min je dán konstrukcí inhalačního systému. Vnitřní odpor inhalačního systému a vnitřní odpor dýchacích cest pacienta (R_L) je nutno překonat určitým inspiračním úsilím. Inspirační úsilí úzce souvisí s vrcholovým inspiračním průtokem (PIF – peak inspiratory flow) udávaným v l/s nebo v l/min. Čím má inhalační systém menší vnitřní odpor, tím je třeba k jeho překonání menší inspirační úsilí s nižším PIF. Za nízký PIF je považováno rozmezí 30–60 l/min, za střední PIF rozmezí 60–90 l/min a za vysoký PIF rozmezí 90–120 l/min. Jednotlivé inhalační systémy mají doporučeno rozmezí PIF, které zaručuje optimální účinnost inhalačního systému. MDI mají obecně nižší nároky na inspirační úsilí, tedy i na PIF, který je nutný pro jejich optimální funkci. DPI mají někdy rozmezí pro doporučený PIF široké. Největší vnitřní odpor má Inhalátor M, který je používán především nemocnými s CHOPN k aplikaci kombinace ipratropia s fenoterolem, což může přinášet nemocným s těžšími formami CHOPN problémy s překonáváním vnitřního odporu. Proti tomu HandiHaler používaný k aplikaci tiotropia (inhalační anticholinergikum s dlouhodobým účinkem) má zaručenou dobrou efektivitu při PIF již od hodnoty 15 l/min. Nemocnému, který není schopen dosáhnout optimální hodnoty PIF pro daný inhalační systém, není vhodné tento systém indikovat. Je však prokázáno, že mezi pacienty s akutní těžkou exacerbací astmatu a pacienty s astmatem ve stabilizovaném stavu nejsou relevantní rozdíly v hodnotě PIF [8]. Hodnota PIF také nekoreluje s vrcholovým výdechovým průtokem (PEF – peak expiratory flow), neboť hodnota PEF je přímo závislá na velikosti obstrukce dýchacích cest, kdežto hodnota PIF je obstrukcí dýchacích cest ovlivněna jen minimálně [9]. Rovněž nelze vyvozovat, že pacient dosahující optimálních hodnot PIF měřených nádechoměrem bude efektivně využívat daný inhalační systém, neboť zde hrají roli ještě mnohé další faktory.

Konzistence dávek se vyjadřuje v procentech nominální dávky. Konzistence dávek u inhalačních systémů pro práškové formy léčiva je ovlivněna okolním prostředím, např. vlhkostí, manipulací s inhalačním systémem, např. vydechováním do inhalačního systému, a inspiračním manévrem, což představuje nevýhodu hlavně pro některé rezervoárové inhalační systémy. Rovněž kapsle určené k inhalaci z jednodávkových inhalačních systémů jsou před vlivy okolního prostředí chráněny, jen pokud jsou intaktní. Samotná konzistence dávek však ještě nezaručuje maximální efektivitu inhalačního systému.

Celkový výdej léčiva (mass output) je vyjadřován jako celková hmotnost léčiva při aktivaci v mg a v podstatě odpovídá velikosti podané dávky. Důležitější hodnotou je tzv. impactor mass udávající hmotnost inhalačních částic < 10 mm zachycených v tzv. Andersenově kaskádovém impaktoru, který in vitro simuluje dýchací cesty. Hodnota se vyjadřuje v mg nebo v procentech nominální dávky [10]. Pro klinický účinek inhalačně podávaného léčiva je důležitější hodnota respirabilní frakce většinou udávaná v procentech nominální dávky. Respirabilní frakce (FPF – fine particle fraction) představuje částice o velikosti 4,7–2,1 mm. Velmi jemné částice (ultra fine particle) mají velikost < 2,1 mm, částice > 4,7 mm jsou označovány jako hrubé. Celkový výdej léčiva i FPF jsou mj. závislé na PIF.

FPF spolu s aerodynamickými parametry inhalovaných částic (MMAD – mass median aerodynamic diameter udávaný v mm spolu s GSD – geometric standard deviation) ovlivňuje orofaryngeální i plicní depozici. Menší hodnota MMAD znamená menší možnost nežádoucí depozice v orofaryngu a větší možnost depozice v periferních průduškách o průměru do 2 mm nebo i v plicních sklípcích. Někdy se uvádí i optimální rozmezí MMAD částic léčebného aerosolu, které by mělo činit pro dospělé 2–6 mm a pro děti 1–4 mm. Modulitová technologie MDI-HFA je schopna vytvořit částice s různou hodnotou MMAD a tyto aerodynamické parametry udržet konstantní po celou dobu životnosti částic, což umožňuje cílenější působení v různých částech přívodných dýchacích cest, tj. v průduškách a rovněž v plicních sklípcích.

Manipulace s inhalačním systémem, inspirační manévr

Manipulace s inhalačním systémem může přinášet různé těžkosti a též různé chyby, jak prokázala i v českém prostředí provedená studie chybovosti v používání různých inhalačních systémů publikovaná v roce 2004 [11]. MDI vykazují obecně větší chybovost než DPI. Pacienti bez rozdílu věku či vzdělání jsou schopni dělat jednak předpokládané chyby ve správné inhalační technice, které souvisejí s obecnými nevýhodami jednotlivých inhalačních systémů, ale i zcela raritní chyby, mezi něž patří např. neodstranění krytu náustku při inhalaci. Obecně platí, že čím více kroků při manipulaci s inhalačním systémem je nutno provést, tím se zvyšuje také pravděpodobnost udělat i více chyb. Preference různých inhalačních systémů je ovlivněna i subjektivním vnímáním či kontrolou inhalace, jak je tomu u některých inhalačních systémů, jako je Aerolizer či HandiHaler, kde nemocný slyší – kapsle při inhalaci vibruje, cítí – sladká chuť laktózy, vidí – zda je kapsle po inhalaci prázdná či nikoliv. Pro správnou inhalační techniku je důležitá efektivní a opakovaná edukace pacienta a jeho rodiny nebo jiných poskytovatelů péče, jako jsou např. vychovatelé či učitelé, a pravidelná a opakovaná kontrola správné inhalační techniky [1, 11]. Při edukaci mají nezastupitelnou roli odborné sestry v ambulancích specialistů, pneumologů či alergologů, kterým při nácviku a kontrole správné inhalační techniky pomáhají i trenažéry pro různé inhalační systémy a jejich placeba. Správnou inhalační techniku by však měl předvést pacientovi na inhalačním systému s placebem každý lékař, který inhalační systém předepisuje, a rovněž i každý lékárník, který inhalační systém, resp. inhalační léčivý přípravek vydává.

Inspirační manévr pro DPI má několik důležitých proměnných, kam patří inspirační průtok, akcelerace inspiračního průtoku a inspirační objem. Inspirační průtok může být konstantní anebo postupně se zvyšující. Akcelerace inspiračního průtoku hraje roli u některých DPI, proto se u nich jako součást správné inhalační techniky doporučuje prudký a hluboký nádech. Inspirační objem, resp. usilovná inspirační vitální kapacita (FIVC) neovlivňuje ani tak celkový výdej inhalovaného léčiva jako spíše penetraci a distribuci inhalovaných částic v plicích. Proti klasickým DPI není dechem aktivovaný aerosolový dávkovač závislý na inspiračním manévru a tato výhoda se rovněž týká i Airmaxu.

Plicní depozice

Plicní depozice představuje množství léčiva vyjádřené v procentech nominální dávky, které se dostane na místo určení, tj. do průduškového stromu a do plicních sklípků. Na depozici se z fyzikálního hlediska podílejí tři depoziční mechanismy, kterými jsou setrvačné zaklínění, gravitační sedimentace a Brownova difuze. Velmi jemné částice se mohou dostat až do plicních sklípků, ale v důsledku difuze mohou být vzápětí vydechnuty. Velikost plicní depozice závisí na funkci plic pacienta, na použitém inhalačním systému, na inhalované léčivé látce a na inhalační technice. Čím je výraznější bronchiální obstrukce, tím je větší depozice léčivé látky v centrálních dýchacích cestách [12]. Velikost plicní depozice lze zkoumat in vitro pomocí Andersenova kaskádového impaktoru nebo in vivo pomocí g-scintigrafie a rovněž pomocí specifických farmakokinetických metod. Je prokázáno, že u IKS aplikovaných z MDI-HFA dochází ve srovnání s MDI-CFC ke zvýšení plicní depozice u zdravých dobrovolníků ze 4 % na 55 % a u nemocných s astmatem z 10–20 % na 56 %. Zvýšení plicní depozice IKS aplikovaných pomocí MDI-HFA zvyšuje účinnost léčby, ale také zvyšuje riziko možných nežádoucích systémových účinků velkých dávek IKS, což vedlo k doporučení snížit dávku IKS při změně léčby pomocí MDI-CFC na léčbu pomocí MDI-HFA. Vyšší plicní depozice však automaticky neznamená vyšší terapeutickou účinnost, což platí zejména pro b₂-mimetika, kde je prokázána lineární závislost účinnosti b₂-mimetik na plicní depozici jen při léčbě malými dávkami.

Biologická dostupnost, interakce léčiva a bronchoalveolární tekutiny

Systémová biologická dostupnost je jednou z farmakokinetických veličin, která vyjadřuje celkový podíl léčiva, který se po podání, vyjma podání intravenózního, dostává do systémové cirkulace. Pro dosažení vysoké účinnosti a zároveň vysoké bezpečnosti je u inhalačních léčivých přípravků důležité, aby měly nízkou systémovou biologickou dostupnost, nízkou orální biologickou dostupnost, a naopak vysokou plicní biologickou dostupnost. To platí pro bronchodilatancia i pro IKS. Jednotlivé IKS se liší svými farmakokinetickými vlastnostmi (orální biologická dostupnost, systémová biologická dostupnost, plicní biologická dostupnost, vazebná afinita na glukokortikoidní receptor, navázaná frakce léčiva na plazmatické proteiny, distribuční objem, lipofilita, celková systémová clearance, prodrug struktura) a farmakodynamickými vlastnostmi (intrinsic aktivita, plicní depozice, rezidenční čas v plicích, respirabilní frakce). IKS se dostávají do systému jednak spolknutím orofaryngeální depozice velkých částic, jednak absorpcí respirabilní frakce léčiva v plicích. Molekuly moderních IKS jsou z velké části inaktivovány při prvním průchodu játry. Neinaktivovaná část spolknutého IKS spolu s množstvím IKS, které se absorbovalo přímo do bronchiálních arterií, je zodpovědná za možné nežádoucí systémové účinky. Poměr biologické dostupnosti inhalovaného léčiva v plicích a celkové systémové biologické dostupnosti (L : T) určuje vztah mezi žádoucím místním účinkem inhalovaného léčiva a jeho nežádoucími systémovými účinky. Ideální poměr L : T by měl být vyjádřen koeficientem 1,0. Tento poměr se dá mj. zlepšit i inhalačním systémem a správnou inhalační technikou. Systémové účinky IKS jsou též závislé na dávce. Nízké dávky IKS, tj. denní dávka pro dospělého ≤ 400 mg budesonidu nebo jeho ekvivalentu, nemají klinicky významné nežádoucí systémové účinky, vysoké dávky IKS mohou mít i klinicky významné systémové účinky. Od tohoto obecného modelu principu působení IKS v organismu se výrazně liší ciklesonid, IKS třetí generace, který je aktivován až působením esteráz, jejichž koncentrace je nejvyšší v dýchacích cestách pacientů s astmatem. Z těchto důvodů má ciklesonid nejlepší bezpečnostní profil ze všech v současné době klinicky používaných IKS [13].

V přívodných dýchacích cestách jsou vdechnuté částečky deponovány v mukózním povrchu, který vytváří kryt ciliárního respiračního epitelu. Hlen je díky pohybu epiteliálních řasinek posouván orálním směrem, až může být vykašlán nebo spolknut, tento jev se označuje jako mukociliární transport. Bronchiální tekutina je tvořena periciliární vodní, resp. solfází, ve které mohou být řasinky bez velkého odporu. Tuto solfázi pokrývá gelová fáze obsahující mucin a další glykoproteiny. Vdechnuté partikule léčebného aerosolu jsou po kontaktu s bronchiální tekutinou zvlhčeny a díky nízkému povrchovému napětí bronchiální tekutiny prostupují rychle do jejího nitra. Částice deponované až do alveolů jsou navíc fagocytovány alveolárními makrofágy [14]. Špatně rozpustné částice zůstávají delší dobu v gelové fázi, kde jsou vystaveny účinkům mukociliární clearance, kdežto dobře a rychle rozpustné částice jsou ve vodní fázi vystaveny mnohem menšímu účinku tohoto samočisticího mechanismu. Je zde tedy zřejmá a klinicky důležitá interakce mezi epiteliální tekutinou a aerosolovými částicemi. Inhalační b₂-mimetika s krátkodobým účinkem (SABA) jsou charakterizována jako malé velmi hydrofilní molekuly, které rychle pronikají bronchiální tekutinou a mají rychlý nástup účinku. Odlišné fyzikální vlastnosti inhalačních b₂-mimetik s dlouhodobým účinkem (LABA) jsou zodpovědné za rychlý nástup účinku a za dlouhodobý účinek intermediárně lipofilního formoterolu a za pomalý nástup účinku a dlouhodobý účinek lipofilního salmeterolu [15, 16]. Rovněž IKS se mezi sebou liší mj. ve svých fyzikálních vlastnostech, kam patří i rozpustnost ve vodě a v tucích. Např. budesonid má rozpustnost ve vodě 16 mg/ml, kdežto flutikason je hydrofobní, resp. lipofilní, neboť jeho rozpustnost ve vodě < 0,1 mg/ml zapříčiňuje delší rozpustnost a jeho větší expozici negativním účinkům mukociliární clearance, což může hrát i negativní roli v jeho nežádoucích systémových účincích [17, 18].

Typy inhalačních systémů

Aerosolové dávkovače – MDI

MDI kladou nejvyšší nároky na správnou inhalační techniku a jsou také zatíženy největší chybovostí. Většina léčiv v MDI-HFA je rozpuštěna v roztoku, ale salbutamol je stále v suspenzi, stejně tak fixní kombinace salmeterolu a flutikasonu, kdežto beklometason, budesonid, ciklesonid, formoterol, ipratropium bromid i jeho kombinace s fenoterolem jsou rozpuštěny v roztoku. Částice IKS aplikované z MDI-HFA mají i nižší MMAD (1,1 mm), čímž dosahují terminálních bronchiolů a plicních sklípků, a proto se nabízí léčba onemocnění postihujících i alveoly, jako je sarkoidóza či intersticiální plicní fibrózy apod.

Dechem aktivované aerosolové dávkovače

Dechem aktivované aerosolové dávkovače odstraňují problém s koordinací ruka-nádech, resp. ruka-mozek. Na našem trhu je k dispozici pouze Easi-Breathe, ke kterému může být připojen maloobjemový inhalační nástavec Optimiser. Charakteristiky Easi-Breathe jsou odvozovány od charakteristik inhalačního systému Qvar, který ovšem není na našem trhu dostupný.

Aerosolové dávkovače se zabudovanými maloobjemovými inhalačními nástavci

Syncroner Inhaler je aerosolový dávkovač s neoddělitelně zabudovaným inhalačním nástavcem, který zvyšuje podíl laminárního proudění, a tím snižuje ulpívání látky na stěnách dutiny ústní. Je určen pro inhalaci nedokromilu sodného.

Aerosolový dávkovač JET má již zabudovaný inhalační nástavec o obsahu cca 100 ml. Použití aerosolového dávkovače s inhalačním nástavcem nevyžaduje koordinaci aktivace aerosolového dávkovače s nádechem, výrazně snižuje orofaryngeální depozici za současného zvýšení plicní depozice účinné látky. Na našem trhu je JET nástavec zatím dostupný pouze v přípravku pro inhalaci beklometasonu.

Přehled MDI dostupných na trhu v ČR je uveden v tab. 2.

Inhalační nástavce na aerosolové dávkovače

Inhalační nástavce na aerosolové dávkovače odstraňují problémy s koordinací ruka-nádech, bez ohledu na jejich objem, což přináší výhodu pacientům, kteří nedokáží z jakýchkoliv důvodů správně používat MDI. U kojenců lze s výhodou používat inhalační nástavce, jejichž objem je ≥ 350 ml za předpokladu dostatečně malého mrtvého prostoru obličejové masky.

Velkoobjemové inhalační nástavce o objemu ≥ 500 ml výrazně snižují orofaryngeální depozici léčiv, neboť dojde k zachycení velkých částic, ke snížení podílu velkých částic v aerosolu a ke snížení rychlosti pohybu částic aerosolu, a nevýrazně zvyšují plicní depozici léčiva. Tím je zvýšena topická účinnost inhalačních přípravků a snížena četnost lokálních i systémových nežádoucích účinků, což je výhodné zvláště pro aplikaci IKS. Rovněž bylo klinicky prokázáno, že při léčbě exacerbace astmatu má podávání inhalačních bronchodilatancií pomocí MDI s inhalačním nástavcem stejný účinek jako jejich aplikace pomocí nebulizátoru. Přehled inhalačních nástavců dostupných v ČR je uveden v tab. 3. 

Výhodou inhalačních nástavců AeroChamber nebo OptiChamber je jejich univerzální použití pro různé typy náustků MDI, což umožňuje jejich vstupní otvor opatřený gumovou, přizpůsobivou a dobře těsnící manžetou.

Inhalátory pro práškovou formu léku

Inhalátory pro práškovou formu léku (DPI) mají oproti MDI výhodu ve snadnějším použití, neboť se jedná o dechem aktivované inhalační systémy, a tudíž odpadá nutnost koordinace ruka-nádech a nemocný může vdechnout odměřenou dávku i několika vdechnutími. DPI jsou obecně doporučeny dětem od 6 let věku, ale lze je používat i pro mladší děti od věku 4 let. Praotcem DPI je jednodávkový Spinhaler určený pro inhalaci kromoglykátu sodného, který byl vyvinut v roce 1967. Prvním rezervoárovým mnohodávkovým DPI byl Turbuhaler vyvinutý v roce 1987, který byl pro použití fixní kombinace budesonid/formoterol výrazně inovován včetně počítadla dávek. Z konce osmdesátých let pochází i Diskhaler, což je malý mnohodávkový DPI s vyměnitelnou kartridží pro 4–8 dávek, stejná firma později vyvinula mnohodávkový Diskus. Ostatní DPI jsou variantami první DPI, proto jsou v anglické literatuře označovány jako generické DPI, ačkoliv se vždy jedná o unikátní typ inhalačního systému. Do této skupiny ještě patří Aerolizer, Easyhaler, Inhalátor M a HandiHaler. Vývoj se nezastavuje a objevují se nové DPI, jako je Twisthaler, Novolizer, Tajfun, JAGO a především Airmax, jenž byl uveden na náš trh v roce 2005 – viz níže. DPI můžeme hodnotit podle výše zmíněných charakteristik inhalačních systémů. O komplexní hodnocení se pokoušela publikace z roku 2003 [19], která uváděla srovnávací tabulku mnohodávkových DPI dostupných na britském trhu; tabulka byla upravena, byly do ní zaneseny údaje o mnohodávkových DPI dostupných na trhu v ČR a rozšířeny o charakteristiky systému Airmax (tab. 4).

Obecnou výhodou všech DPI je jejich ekologická inertnost. Přehled DPI dostupných na našem trhu je uveden v tab. 5.

Ve světě je v současné době používáno přes 20 inhalačních systémů. Jejich téměř kompletní seznam a návod na správné použití je dostupný na www.ginasthma.com. V kapitole „Inhaler Charts for use with Gina Documents" se po kliknutí na název inhalačního systému objeví jeho náčrt a návod na správnou inhalační techniku korigovaný podle NARTC (National Astma Respiratory and Training Center). Přehled inhalačních systémů viz obr. 1.

Nebulizátory

Nebulizátory generují tzv. vlhký aerosol a dělí se na ultrazvukové a kompresorové, tj. tryskové. U ultrazvukových nebulizátorů je generován aerosol rozkmitáním piezoelektrického krystalu frekvencí 1,2–2,4 MHz, vibrace jsou přenášeny buď přímo, nebo tekutinou (nejvíce se používá destilovaná voda) na nádobku s roztokem léčiva, a tím je generován aerosol. Starší a méně výkonné typy ultrazvukových nebulizátorů nedosahovaly takového výkonu (minimální plnicí objem 2–4 ml a rychlost vzduchu 5–8 l/min), aby jimi mohly být nebulizovány suspenze léčivých látek s větší viskozitou nebo roztoky s velkým povrchovým napětím. Výhodou ultrazvukových nebulizátorů je jejich tichý chod. Jediným léčivem v suspenzi určeným k inhalaci pomocí nebulizátoru je budesonid, jehož částice mají MMAD 2,2–2,9 mm. Konvenční tryskové nebulizátory, kterými lze nebulizovat roztoky, suspenze, ale i oleje, mají konstantní výkon s nepřetržitou produkcí aerosolu, což přináší velké ztráty při úniku léčiva do okolního vzduchu. Dechem asistované tryskové nebulizátory mají konstantní produkci aerosolu, která se zvyšuje při nádechu. S dechem synchronizované tryskové nebulizátory produkují aerosol pouze během nádechu. Další technické vylepšení představují tzv. AAD tryskové nebulizátory (adaptive aerosol delivery devices), které monitorují pacientův dechový vzor a pulzně produkují aerosol pouze během prvních 50 % nádechu. Pokud je užívána při nebulizaci maska (např. u malých dětí nebo u nemocných v bezvědomí), je nutná kontrola těsnosti masky na obličeji. Pokud by maska dobře netěsnila, je nebezpečí průniku aerosolu do oka, kde mohou podávané látky vyvolat nežádoucí účinky (např. ipratropium může vyvolat glaukomový záchvat). Přehled léčiv určených k nebulizaci dostupných v ČR udává tab. 6.

 Ani vývoj nebulizátorů se nezastavil a dnes jsou na trhu kapesní nebulizátory využívající k produkci aerosolu trysku nebo ultrazvukovou destičku, ale aerosol následně prochází přes statickou nebo vibrační síťku, odtud i anglický termín „mesh nebuliser", která zabraňuje recyklaci vytvořeného aerosolu, což se nevýhodně děje v klasických tryskových i v klasických ultrazvukových nebulizátorech. Mesh nebulizátory jsou určeny především pro individuální použití, jejich výhodou je malá velikost, nehlučný provoz a možnost nebulizace všech léčiv k tomu určených [20]. Aerosolové částice vytvořené mesh nebulizátory mají velikost kolem 3 mm. Statické mesh nebulizátory, určené především pro mechanickou ventilaci (např. Mikro air NEU22V) nelze dezinfikovat v autoklávu, neboť by docházelo k jejich korozi, proto je nutno používat k dezinfekci 1% roztok benzalkonium-chloridu. Některé vibrační mesh nebulizátory (Aeroneb Go, Aeroneb pro nebuliser) také nelze sterilizovat v autoklávu, což limituje jejich použití jen pro jednoho pacienta, ale nejmodernější vibrační mesh nebulizátor (eFlow rapid) lze sterilizovat v autoklávu. Nebulizátor eFlow rapid má navíc chlopeň zabraňující produkci aerosolu mimo nádech pacienta. Mesh nebulizátory jsou dostupné na trhu v České republice, využívají je především nemocní s cystickou fibrózou, ale nejsou hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

Nové inhalační systémy na trhu v České republice

Airmax

Airmax patří mezi inhalační systémy pro práškové formy léků, jedná se o DPI s rezervoárem na 100–200 dávek. Inhalační systém byl od roku 1993 vyvíjen týmem pod vedením profesora Xian Ming Zenga pro firmu Yamanouchi a na náš trh byl poprvé uveden v roce 2005 pro inhalaci budesonidu v přípravku Pulmax. Airmax má zcela unikátní technologii označenou jako X-ACT spočívající v aktivním odměření dávky, která následně prochází cyklonovým separátorem. Odměřovací metalová pružina mechanicky stlačí vzduchovou pumpu, která z rezervoáru uvolní jednu dávku, což se děje v systému sekvenční kontroly od okamžiku odměření dávky, přes její transfer až po monitoraci dávkování. Celý proces není závislý na zemské gravitaci, proto je možno Airmax aktivovat v jakékoliv poloze, což je výhodou oproti klasickým MDI i proti např. Turbuhaleru či Easyhaleru. Otevření krytu náustku do první polohy je doprovázeno prvním slyšitelným cvaknutím, při kterém dojde k odměření dávky a k jejímu transportu z rezervoáru do dávkovací komůrky umístěné pod rezervoárem. Při plném otevření krytu náustku se ozve druhé slyšitelné cvaknutí, při kterém se odměřená dávka dostává do inhalační pozice, což se děje laterálním postavením dávkovací komůrky mimo rezervoár pro léčivo, ale do vzdušného kanálku. Během pomalého a hlubokého nádechu pacienta se odměřená dávka léčiva dostává do cyklonového separátoru, kde jsou od sebe odděleny respirabilní částice léčiva proudící do průduškového stromu a větší částice laktózy, které jsou navíc ve svém pohybu zpomaleny a deponovány v orofaryngu, což má mj. za následek, že nemocný díky sladké chuti vnímá inhalaci. Celý proces správné inhalace je zakončen zavřením krytu náustku provázeným slyšitelným třetím cvaknutím, při kterém zároveň dojde k posunu číselníku na zadní straně robustního korpusu inhalátoru. Číselník zobrazuje jen sudé číslice a udává zbývající počet dávek v rezervoáru. Poslední dávky jsou navíc opticky zvýrazněny. Průměr MMAD pro částice budesonidu je 2,2 mm se směrodatnou odchylkou 2,1, respirabilní frakce má rozpětí 47–64 %, hodnota plicní depozice je velmi vysoká, neboť dosahuje 50–65 % nominální dávky [21]. Za optimální PIF pro Airmax je považována hodnota nad 30 l/min. Pro částice formoterolu je průměrná hodnota MMAD 2,4 mm, se směrodatnou odchylkou 2,0, respirabilní frakce má rozpětí 41–48 %. Airmax má vysokou konzistenci dávek, kdy relativní standardní odchylka pro emitované částice se pohybuje kolem 5 % [22]. Náustek Airmaxu je doporučeno čistit jednou týdně suchou a čistou tkaninou, nesmí být omýván nebo ponořen do vody. Komparativními studiemi byla prokázána klinická ekvivalence účinků salbutamolu i budesonidu aplikovaných pomocí inhalačního systému Airmax s ostatními klasickými DPI, především s Turbuhalerem [23]. Airmax je inhalační systém prakticky neumožňující chybnou inhalační techniku. Ke spíše raritním problémům dochází u špatně edukovaného pacienta, který se neorientuje, zda číselník ukazuje dávky již aplikované, či zbývající.

Aerosolový dávkovač s technologií HFA-Modulite

Původním důvodem k vývoji MDI-HFA modulitové technologie bylo vyřešení technických a farmakologických problémů spojených s nutným přechodem z CFC propelentů na HFA propelenty. MDI-HFA-Modulite využívá jako hnací plyn norfluran (HFA 134a) s aditivním rozpouštědlem ethanolem (obr. 2).

Kvalitativní technická inovace spočívá ve dvou na sobě závislých proměnných, tj. v přidání netěkavé komponenty, kdy je používán glycerol, a ve změně geometrického průměru výstupní trysky. Tím je umožněna tvorba částic s optimální velikostí, resp. MMAD, kterou lze měnit s ohledem na aplikované léčivo (použitelné rozmezí MMAD je 1,1–4,7 mm) i na jeho místo působení v průduškách, resp. až v plicních sklípcích a konstantní dávkování. Netěkavá komponenta navíc zabezpečuje zachování primární velikosti částic během jejich dopravy na místo určení, což u MDI-HFA bez netěkavé přísady není garantované, neboť během depozice aerosolu dochází k odpařování rozpouštědla a ke změně velikosti částic. Jemné ústí výstupní trysky (0,14–0,42 mm) produkuje pomalu se pohybující mlžinu během podstatně delší časové periody, než tomu bylo u MDI-CFC. Je tak usnadněna koordinace mezi aktivací aerosolového dávkovače a nádechem a také minimalizována orofaryngeální depozice. Další dvě menší změny v MDI-HFA-Modulite se týkají změny tlaku plynu a změny objemu odměřovací chlopně. V kanystru je používán tlak 550 kPa při 20 °C umožňující vyšší atomizaci a větší jemnost spreje, velikost odměřovací chlopně se pohybuje v rozmezí 25–100 ml [24].

Tato technologie MDI-HFA-Modulite byla zkoumána nejen z hlediska fyzikálně-chemických vlastností, ale i z hlediska vlivu na farmakodynamiku a farmakokinetiku beklometason dipropionátu a budesonidu a porovnána s MDI-CFC i DPI a též s MDI-HFA (QVAR 3M). IKS byly podávány zdravým dobrovolníkům i pacientům se středně těžkým až těžkým perzistujícím astmatem. Primární proměnnou byla systémová expozice obou IKS a byla prokázána srovnatelnost MDI-HFA-Modulite s komparativními inhalačními systémy, dokonce systémová expozice BDP-HFA-Modulite byla menší než systémová expozice BDP-HFA QVAR [25]. Klinická ekvivalence, tj. účinnost, tolerabilita a bezpečnost BDP aplikovaného pomocí MDI-HFA-Modulite s BDP aplikovaným pomocí MDI-CFC byla následně prokázána v pěti komparativních klinických studiích, do kterých bylo zařazeno celkem 1158 dospělých pacientů (658 pacientů dostávalo BDP cestou MDI-HFA-Modulite) se středně těžkým až těžkým perzistujícím astmatem [26]. Ke stejným závěrům, které se opět týkaly účinnosti, tolerability a bezpečnosti, došly i další komparativní klinické studie, v nichž byl pacientům s astmatem podáván budesonid (BUD) pomocí MDI-CFC, nebo BUD-MDI-HFA-Modulite, včetně možnosti aplikace BUD v jedné denní dávce [27–29]. Z IKS je v současné době na trhu v ČR dostupný v MDI-HFA-Modulite s inhalačním nástavcem JET zatím pouze beklometason dipropionát v dávce 250 mg a v MDI-HFA-Modulite budesonid v dávce 200 mg.

V inhalačním systému MDI-HFA-Modulite je v jiných zemích na trhu k dispozici také formoterol. Pro aplikaci formoterolu má výstupní tryska MDI-HFA-Modulite průměr 0,30 mm, bylo prokázáno, že plicní depozice aerosolu s formoterolem se pohybuje v rozmezí 31–35 % jak u zdravých dobrovolníků, tak u pacientů s astmatem či s CHOPN [30–32].

V inhalačním systému MDI-HFA-Modulite je ve světě k dispozici i fixní kombinace, tj. IKS plus LABA v jednom inhalátoru, resp. budesonid/formoterol, zatím jen v dávce 100 mg/6 mg, je však zvažováno i jiné dávkování [33]. Na 16. kongresu Evropské respirační společnosti konaném v roce 2006 v Mnichově byly zveřejněny výsledky komparativních klinických studií léčby fixní kombinací budesonid/formoterol MDI-HFA-Modulite podávané v denní dávce 400 mg/24 mg s fixní kombinací flutikason propionát/salmeterol podávané v denní dávce 500 mg/100 mg pomocí inhalačního systému Diskus nebo s fixní kombinací budesonid/formoterol podávané v denní dávce 800 mg/24 mg podávané pomocí inhalačního systému Turbuhaler pacientům se středně těžkým až těžkým perzistujícím astmatem. Z hlediska plicních funkcí, astmatických příznaků, užívání uvolňujících antiastmatik a času do první exacerbace nebyly shledány statisticky významné rozdíly mezi jednotlivými druhy léčby. Je pochopitelné, že obě fixní kombinace obsahující formoterol měly rychlejší nástup účinku ve srovnání s fixní kombinací obsahující salmeterol [33].

Aerosolový dávkovač produkující jemnou mlžinu – SMI

Aerosolový dávkovač produkující jemnou mlžinu (SMI – soft mist inhaler, Respimat Inhaler), který zatím není na našem trhu dostupný, je unikátní inhalační systém nové generace využívající energie napjaté pružiny namísto hnacího plynu. Jedná se o multidávkový inhalační rezervoárový systém s vyměnitelnou kartridží pro 100–120 dávek. SMI je vhodný pro všechny pacienty vyžadující inhalační cestu aplikace léčiv a je ekologicky inertní. Respimat je příjemně robustní, má na svém boku mechanický indikátor dávek, kdy jezdec ukazuje přibližný počet dávek zbývajících v inhalátoru, a posledních přibližně 30 dávek je barevně odlišeno. Po vypotřebování všech dávek je činnost inhaleru znemožněna jeho automatickým uzamčením. Dávku v SMI je nutno nejprve připravit, což se provádí pootočením baze inhalátoru o 180°, čímž dojde ke kompresi pružiny a k uvolnění předem definovaného objemu roztoku skrz kapilární trubici, tj. mikropumpu, do dávkovací komory. Po vložení náustku inhalátoru do úst a po následném stlačení uvolňujícího tlačítka je roztok prohnán přes SMI uniblok, jenž je klíčovou komponentou Respimatu. SMI uniblok se skládá ze dvou extrémně jemných kanálků vytvářejících tzv. silikonovou oplatku. Konečným výsledkem jsou dva jemné proudy tryskající tekutiny konvergující v přesně řízeném úhlu a produkující pomalu se pohybující mlžinu. Mlžina je nezávislá na respiračním úsilí, je generována po dobu nejméně jedné sekundy, v průměru 1,2 s (doba tvorby aerosolu z MDI je 0,2 s), pohybuje se rychlostí měřenou na dráze dlouhé 10 cm od ústí inhalačního systému, menší než 1 m/s (rychlost aerosolu z MDI-CFC je 6 m/s a z MDI-HFA je 3 m/s), respirabilní frakce má rozmezí 66–81 %, plicní depozice se pohybuje v rozmezí 39–45 % nominální dávky, zároveň dochází ke snížení orofaryngeální depozice [34–36]. Komparativními klinickými studiemi byla prokázána srovnatelná účinnost a bezpečnost kombinované léčby poloviční kumulativní dávkou fenoterolu a ipratropia aplikované pomocí SMI a kombinované léčby fenoterolem a ipratropiem aplikované pomocí MDI-CFC [37], což potvrdily i další studie [38]. Na německém trhu je zatím k dispozici v SMI kombinace fenoterolu a ipratropia, ale připravuje se tiotropium a další látky.

Závěr

Inhalační způsob podávání léčiv pro dlouhodobou i akutní léčbu astmatu a CHOPN je účinný a bezpečný, avšak náročný na vhodný výběr inhalačního systému, na nácvik správné inhalační techniky a na její monitorování. O efektivitě inhalační léčby rozhoduje každý článek řetězu, neboť řetěz je tak silný, jak silný je jeho nejslabší článek. Ideální řetěz inhalační léčby tvoří: správná diagnóza – správný výběr léčiva – správný výběr inhalačního systému – správná inhalační technika – správné monitorování – správná a kontinuální edukace.