Amlodipin/atorvastatin – fixní kombinace

Současná doporučení upřednostňují komplexní přístup k léčbě pacientů s rizikovými faktory kardiovaskulárních onemocnění. Léčba založená na současné redukci krevního tlaku a hladin plazmatických lipidů významně snižuje riziko vzniku kardiovaskulárních příhod. Na českém trhu je nyní k dispozici fixní kombinace antihypertenziva amlodipinu a hypolipidemika atorvastatinu v jedné tabletě. Amlodipin reprezentuje dlouhodobě působící blokátor kalciových kanálů indikovaný v léčbě hypertenze a anginy pectoris, atorvastatin je inhibitorem HMG-CoA reduktázy indikovaným v léčbě dyslipidémie a v prevenci kardiovaskulárních příhod. U nemocných užívajících amlodipin zahrnutých do studie ASCOT-LLA snížila léčba založená na podávání atorvastatinu relativní riziko rozvoje ischemické choroby srdeční o 53 %. Významný přínos atorvastatinu byl pozorován již po 3 měsících léčby. Nebyly zjištěny rozdíly ve farmakokinetice a výskytu nežádoucích účinků po podání kombinace amlodipin/atorvastatin ve srovnání s podáním obou látek samostatně. Kombinovaná tableta je dostupná ve dvou formulacích s různým poměrem obou složek, což umožňuje vhodnou titraci dávky u široké škály pacientů s hypertenzí. Fixní kombinace by mohla přispět rovněž ke zlepšení adherence k léčbě.

Farmakologická skupina

Fixní kombinace antihypertenziva amlodipinu a hypolipidemika atorvastatinu. Amlodipin reprezentuje dlouhodobě působící blokátor kalciových kanálů indikovaný v léčbě hypertenze a anginy pectoris, atorvastatin je inhibitor HMG-CoA reduktázy indikovaný v léčbě dyslipidémie a v prevenci kardiovaskulárních příhod.

ATC kód: C10BX03.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Atorvastatin je chemicky 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-fluorfenyl-5-(2-propyl)pyrrol-1-yl]-(2R,4R)-2,4-dihydroxyheptanová kyselina.

Amlodipin-besilát je chemicky 3-ethyl-5-methyl-(4RS)-2-(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát-benzensulfonát.

Sumární vzorec:

C₆₆H₆₈CaF₂N₄O₁₀ . 3H₂O (atorvastatinum calcicum trihydricum)

C₂₆H₃₁ClN₂O₈S (amlodipini besilas)

Molekulová hmotnost:

1209,41 (atorvastatinum calcicum trihydricum)

567,05 (amlodipini besilas)

V přípravku jsou obě komponenty obsaženy ve formě solí, amlodipin jako besilát, atorvastatin ve formě trihydrátu vápenaté soli (obr. 1).

Trihydrát vápenaté soli atorvastatinu je bílý nebo téměř bílý krystalický prášek, nerozpustný ve vodě při pH ≤ 4, velmi těžce rozpustný v destilované vodě (s neutrální reakcí), ve fosfátovém pufru o pH 7,4 a v acetonitrilu, těžce rozpustný v ethanolu, snadno rozpustný v methanolu. Amlodipin besilát je bílý nebo téměř bílý prášek těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v methanolu, mírně rozpustný v ethanolu, těžce rozpustný v propan-2-olu.

Mechanismus účinku, farmakodynamika

Amlodipin a atorvastatin jsou často používaná dobře zavedená léčiva [1, 2], kterým byla i v české literatuře věnována značná pozornost [3–5].

Obě komponenty fixní kombinace amlodipin/atorvastatin snižují riziko vaskulárních příhod. Statiny hrají podobně jako amlodipin významnou roli v prevenci aterosklerózy, neboť oxidované LDL částice mohou infiltrovat cévní stěnu a vést k rozvoji nebo zhoršení tohoto onemocnění [6].

Amlodipin – dihydropyridinový blokátor kalciových kanálů 3. generace – inhibuje tok kalciových iontů přes napěťově řízené pomalé L-kalciové kanály v buněčné membráně především do buněk hladké svaloviny cévní stěny (cévní selektivita). Nižší afinitu má k receptorům (pomalých L-kalciových kanálů) v buňkách srdeční svaloviny. Snižuje tedy hlavně periferní cévní rezistenci a redukuje krevní tlak [6]. Díky významnému lipofilnímu charakteru a rozsáhlé membránové distribuci může amlodipin ovlivňovat metabolismus kolagenu v extracelulární matrix cévní stěny, a tím stabilizovat aterosklerotické pláty [7].

Atorvastatin inhibuje 3-hydroxy-3-me-thylglutaryl-coenzymA (HMG-CoA) reduktázu, která katalyzuje počáteční klíčový krok v biosyntéze cholesterolu (přeměnu HMG-CoA na mevalonát), snižuje tak syntézu celkového cholesterolu v jaterních buňkách. Dále redukuje produkci a počet malých denzních částic LDL, neboť zvyšuje počet LDL receptorů na buněčném povrchu, a zvýší tak jejich zpětné vychytávání játry a stupňuje jejich katabolismus. Celkově má příznivý vliv na všechny komponenty tvořící lipoproteinové komplexy – snižuje hladinu celkového cholesterolu, hladinu triglyceridů, které jsou inkorporovány do VLDL a následně metabolizovány na IDL a LDL, apoB, a také zvyšuje HDL.

Hojně diskutované extralipidové účinky statinů zahrnují snížení proliferace buněk hladké svaloviny, posílení funkce endotelu a stabilizaci ateromových plátů a také antitrombotické a protizánětlivé působení (snižují hladinu CRP).

Obě komponenty vykazují antioxidační aktivitu a snižují oxidační stres, neboť zvyšují expresi a funkci NO syntázy, která spouští syntézu NO endoteliálními buňkami.

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický profil fixní kombinace amlodipin/atorvastatin se neliší od profilu jednotlivých léčiv podávaných samostatně [8, 9].

Absorpce

Po perorálním podání byl pozorován bifázický průběh plazmatických koncentrací. Atorvastatin dosáhl maxima za 1–2 hodiny, amlodipin za 6–12 hodin po podání jedné dávky. Ačkoliv potrava snižuje rychlost absorpce atorvastatinu o 32 % a rozsah o 11 %, nemá vliv na redukci hladin LDL částic. Proto může být fixní kombinace amlodipin/atorvastatin podávána nezávisle na stravě.

Distribuce

Obě látky se silně váží na bílkoviny krevní plazmy; typická je jejich výrazná tkáňová distribuce. Distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů a jeho molekula má významnou schopnost penetrovat do buněk červených krvinek. Distribuční objem amlodipinu činí 21 l/kg.

Metabolismus

Atorvastatin je široce metabolizován na aktivní metabolity – ortho- a parahydroxylované deriváty, které dále podléhají b-oxidaci. Tyto metabolity zprostředkovávají přibližně 70 % inhibiční aktivity léčiva. Významným místem metabolismu obou látek (atorvastatinu i amlodipinu) jsou játra. V biotransformaci atorvastatinu hraje důležitou úlohu cytochrom P-450, konkrétně jeho izoforma 3A4, která bývá častou příčinou lékových interakcí. Amlodipin nemá aktivní metabolity.

Exkrece

Atorvastatin a jeho metabolity se vylučují primárně žlučí, látka nepodléhá enterohepatální cirkulaci a biologický poločas je okolo 14 hodin. Jeho inhibiční aktivita však díky spolupůsobení aktivních metabolitů přetrvává 20 až 30 hodin. Méně než 2 % podané látky se vylučují močí. V případě amlodipinu se močí vylučuje asi 60 % vzniklých metabolitů a 10 % parentní látky. Jeho terminální poločas eliminace je 30–50 hodin. Souhrn farmakokinetických parametrů obou léčiv je uveden v tab. 1.

Klinické zkušenosti

Význam podávání statinů v prevenci kardiovaskulárních příhod byl prokázán v mnoha dřívějších studiích. Nedávná studie ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) se však zabývala významem hypolipidemické terapie v primární prevenci u hypertoniků s normálními nebo jen lehce zvýšenými hladinami cholesterolu. Do studie ASCOT bylo randomizováno celkem 19 257 nemocných s arteriální hypertenzí průměrného věku 62,6 (40–79) roků. Podmínkou zařazení do studie byla přítomnost alespoň tří kardiovaskulárních rizikových faktorů. Léčebné režimy zahrnovaly amlodipin (5–10 mg denně) + perindopril dle potřeby (4–8 mg denně) + event. doxazosin GITS (4–8 mg denně), anebo atenolol (50–100 mg denně) + diuretikum bendro-flumethiazid dle potřeby (1,25–2,50 mg denně) + doxazosin GITS (4–8 mg denně). Výsledky této studie jsou všeobecně dobře známy a byly v literatuře extenzivně diskutovány. Kombinační léčba založená na podávání blokátoru kalciových kanálů amlodipinu a inhibitoru ACE perindoprilu vedla k nižšímu výskytu kardiovaskulárních příhod, celkové i kardiovaskulární mortality oproti léčbě kombinací b-blokátor a diuretikum [10].

Kromě výše charakterizované antihypertenzní větve (ASCOT-BPLA, Blood Pressure Lowering Arm) měla studie ASCOT i lipidovou větev (ASCOT-LLA, Lipid Lowering Arm) [11]. V tomto projektu vedle randomizovaného srovnávání dvou modalit antihypertenzní léčby byly randomizovaným a dvojitě zaslepeným způsobem porovnávány kardiovaskulární účinky atorvastatinu v dávce 10 mg denně s placebem. Studie ASCOT-LLA se zúčastnilo celkem 10 305 nemocných s hladinou celkového cholesterolu < 6,5 mmol. Celá tato studie byla předčasně ukončena již po 3,3 roku, neboť se ukázalo, že léčba atorvastatinem vedla ve srovnání s placebem ke statisticky významnému snížení výskytu primárního sledovaného ukazatele (fatální a nefatální koronární příhody) o 36 % (p = 0,0005). Současně došlo také k významnému snížení výskytu cévních mozkových příhod o 27 % (p = 0,024) a všech kardiovaskulárních příhod o 21 % (p = 0,0005) [11].

Vzájemná interakce mezi atorvastatinem a oběma léčebnými antihypertenzními strategiemi byla zkoumána po skončení obou větví studie ASCOT 2 x 2 faktoriálním designem [12]. Léčba založená na atorvastatinu snížila relativní riziko ischemické choroby srdeční o 53 % (HR 0,47, p = 0,0001) u nemocných užívajících amlodipin a o 16 % (HR 0,84, p nesignifikantní) u pacientů užívajících terapii založenou na atenololu. Nebyly shledány významné rozdíly v účinku atorvastatinu na celkové kardiovaskulární příhody nebo cévní mozkové příhody mezi amlodipinovou a atenololovou větví [12]. Rozdíly v hodnotách krevního tlaku či v koncentracích lipidů nemohly vysvětlit pozorované rozdíly v riziku ischemické choroby srdeční mezi oběma základními léčebnými modalitami.

Zařazení do současné palety léčiv

Na českém trhu je nyní k dispozici fixní kombinace blokátoru kalciových kanálů amlodipinu a hypolipidemika atorvastatinu v jedné tabletě. Pozici takto kombinované duální terapie v léčbě nemocných se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem naznačuje obr. 2.

Blokátory kalciových kanálů jsou velmi účinná a dobře tolerovaná léčiva u širokého spektra pacientů s vyjádřenou hypertenzí. Přípravky třetí generace, jako je amlodipin, zajišťují dobrou kontrolu krevního tlaku především v kritických ranních hodinách a v případě, že pacient opomene užít dávku, nebo dokonce vynechá dávky dvě [13].

Atorvastatin, široce používané hypolipidemikum, zaujímá poněkud specifické postavení mezi statiny, neboť se ukázalo, že statisticky významně více snižuje plazmatické koncentrace LDL cholesterolu a triglyceridů ve srovnání s ostatními inhibitory HMG-CoA reduktázy (pravastatinem, lovastatinem, fluvastatinem, simvastatinem) [14].

Současná doporučení upřednostňují komplexní přístup v léčbě pacientů s rizikovými faktory kardiovaskulárních onemocnění [15]. Jedním z důvodů je současný výskyt několika rizikových faktorů, které se rozvíjejí na základě společných patofyziologických mechanismů.

Snížení krevního tlaku a plazmatických hladin LDL částic jsou klíčovou strategií v prevenci kardiovaskulárních příhod u pacientů s hypertenzí a dalšími rizikovými faktory, jako je dyslipidémie [16, 17]. Bylo prokázáno, že léčba založená na současné redukci krevního tlaku a hladin plazmatických lipidů významně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod [10–12].

Kombinace dvou léčiv v jedné tabletě umožňuje nejen redukovat preskripční náklady, ale také snižuje lékové zatížení pacienta, a tím může podpořit adherenci k terapii [18, 19].

Možné vysvětlení příznivé interakce atorvastatinu s antihypertenzivy

V porovnání s placebem bylo relativní snížení rizika primárního výsledného parametru nefatálního infarktu myokardu nebo fatální ICHS u pacientů léčených atorvastatinem větší ve skupině pacientů zařazených k léčbě amlodipinem než k léčbě atenololem [11]. Dihydropyridiny potlačují experimentální aterosklerózu a některé klinické studie naznačují, že blokátory kalciových kanálů mohou mít antiaterosklerotické vlastnosti. Inhibitory ACE se mohou navíc podílet na snížení výskytu příhod ICHS mechanismy nezávislými na krevním tlaku a v jedné studii byla naznačena i synergie se statiny.

Možná synergie interakce mezi statinem a dihydropyridinovým blokátorem kalciových kanálů je podpořena pozorováním, že významný přínos (p = 0,02) atorvastatinu byl pozorován v amlodipinovém rameni již po 3 měsících léčby. Rovněž některé studie na buněčné a molekulární úrovni podávají podporující důkazy pro interakci mezi blokátory kalciového kanálu a statiny.

Rozdíly v účinku atorvastatinu na hladiny HDL cholesterolu a triglyceridů v séru nemohou vysvětlit rozdíly v účincích na koronární výsledné parametry, protože nízké účinky atorvastatinu byly ve prospěch (pokud vůbec) atenololové skupiny. Obdobně nebyla pozorována žádná významná interakce mezi účinky hypolipidemického nebo antihypertenzního léčebného režimu na krevní tlak.

Indikace

Fixní kombinace amlodipin/atorvastatin je indikována v prevenci kardiovaskulárních příhod u pacientů s hypertenzí, u nichž se současně vyskytují tři kardiovaskulární rizikové faktory a kteří mají normální nebo mírně zvýšenou hladinu cholesterolu v plazmě, nemají klinické příznaky ischemické choroby srdeční (ICHS) a u nichž se považuje za vhodné podávání kombinace amlodipinu spolu s nízkými dávkami atorvastatinu v souladu se současnými doporučeními pro léčbu.

S ohledem na prevalenci současného výskytu hypertenze a mírné hypercholesterolémie jsou však potenciální indikace kombinace amlodipin/atorvastatin jistě mnohem širší. Je navíc zřejmé, že by tato fixní kombinace mohla přispět ke zlepšení adherence nemocných k léčbě. Tuto hypotézu potvrdil nedávný projekt CARPE (Caduet Adherence research program and Education), který prokázal lepší adherenci k léčbě hypertenze a hypercholesterolémie u fixní kombinace amlodipin/atorvastatin ve srovnání s pacienty užívajícími odděleně blokátory kalciových kanálů a statiny [19].

Kontraindikace

S ohledem na obsah atorvastatinu je fixní kombinace kontraindikována u pacientů s jaterní dysfunkcí nebo nevysvětleným trvalým zvýšením laboratorních hodnot jaterních transamináz. Před začátkem podávání se doporučuje provést podrobné jaterní testy a potom je vždy opakovat pravidelně během terapie, poprvé za 12 týdnů po zahájení terapie. Zvýšená opatrnost je nutná u pacientů konzumujících větší množství alkoholu. Pokud dojde ke zvýšení hladin jaterních enzymů více než třikrát oproti horní hranici normálních hodnot, měla by být redukována podávaná dávka nebo by měla být léčba kombinací amlodipin/atorvastatin ukončena.

Pro zvýšené riziko rabdomyolýzy se nedoporučuje současné podávání s cyklosporinem, erythromycinem, klarithromycinem, nefazodonem, kyselinou nikotinovou, gemfibrozilem a ostatními fibráty nebo inhibitory HIV-proteáz. Podávání s itrakonazolem, ketokonazolem nebo telithromycinem je kontraindikováno, opět pro značné riziko rabdomyolýzy.

Vzhledem k obsahu blokátoru kalciových kanálů by měla být tato kombinovaná terapie velmi opatrně užívána u pacientů s městnavou chorobou srdeční.

Fixní kombinace amlodipin/atorvastatin nesmí být používána v léčbě pacientů se známou přecitlivělostí na některou z komponent obsažených v přípravku. Tato kombinace by neměle být užívána současně s jinými blokátory kalciových kanálů nebo s ostatními statiny.

Nežádoucí účinky

Léčba fixní kombinací amlodipin/atorvastatin je obecně velmi dobře tolerovaná, závažnost přítomných nežádoucích zkušeností byla ve většině případů mírná nebo střední. Neobjevila se žádná mimořádná nežádoucí příhoda, která by byla charakteristická jen pro léčbu touto kombinací; frekvence a závažnost nežádoucích účinků byly obdobné jako v monoterapii jednotlivými komponentami [8].

Myopatie jako svalová bolest nebo slabost, spojené s desetinásobným zvýšením laboratorních hodnot kreatinkinázy, jsou indikací pro ukončení terapie kombinací amoldipin/atorvastatin. U rizikových pacientů (pacienti starší 70 let, s poškozením ledvin, hypotyreózou, s osobní nebo rodinnou anamnézou dědičného svalového onemocnění, anamnézou svalové toxicity způsobené statiny nebo fibráty v anamnéze nebo při nadužívání alkoholu) se během terapie doporučuje pravidelná kontrola hladin kreatinkinázy. Pacient by měl být poučen o nutnosti okamžitého hlášení výskytu těchto nežádoucích účinků.

Lékové interakce

Prospěšné lékové interakce (synergický účinek) mezi hypolipidemickou a antihypertenzní léčbou jsou diskutovány výše.

Cílené studie sledující potenciálně nebezpečné lékové interakce fixní kombinace amlodipin/atorvastatin nebyly provedeny, ale existuje rozsáhlá dokumentace pro obě obsažené komponenty. Nejčastěji se vyskytují interakce s atorvastatinem na úrovni cytochromu P-450, opatrnosti je třeba zejména při podávání látek kompetujících o izoenzym CYP 3A4 (zvýšené riziko myopatie). Atorvastatin může zvýšit antikoagulační efekt warfarinu, u těchto pacientů by mělo být pravidelně monitorované INR.

Těhotenství a laktace

Fixní kombinace amlodipin/atorvastatin je řazena do kategorie X, bezpečnost jejího podávání v těhotenství nebyla posuzována a tato kombinace by tedy neměla být v těhotenství a během laktace užívána. Ženy v reprodukčním věku by měly být dobře informovány o možném riziku poškození plodu a měly by užívat vhodné antikoncepční prostředky. Cholesterol a další produkty jeho biosyntézy jsou nezbytné pro zdravý vývoj plodu, především pro syntézu steroidních hormonů a buněčných membrán, proto inhibice jejich syntézy může způsobit závažné poškození plodu. Pokud žena během terapie otěhotní, měla by být léčba kombinací amlodipin/atorvastatin okamžitě ukončena.

Dávkování

Fixní kombinace amlodipin/atorvastatin se doporučuje podávat v jedné denní dávce perorálně v jakoukoli denní dobu a nezávisle na jídle [9]. Kombinovaná tableta je dostupná ve dvou formulacích s různým poměrem obou složek, což umožňuje vhodnou titraci dávky u široké škály pacientů s hypertenzí, viz tab. 2. 

Dávku je třeba upravit u pacientů se zhoršenými jaterními funkcemi. U starších osob a u pacientů s renální insuficiencí není potřeba dávku upravovat, dětem by tato léčba neměla být podávána.