Gabapentinum - léčba ve spektru neuropsychiatrických onemocnění II

Gabapentin (GBP) je antiepileptikum nové generace účinné při léčbě parciální epilepsie, bolestivých stavů, příznivě ovlivňuje psychický stav nemocných, depresivní a úzkostné příznaky. GBP může být úspěšně využit i při léčbě řady dalších neuropsychiatrických poruch, například u syndromu neklidných nohou, bolestí hlavy, tremoru, singultu, bipolární afektivní poruchy, závislosti na kokainu, odvykacího stavu u ethyliků aj. Sdělení podává aktuální přehled o možnostech léčebného využití gabapentinu ve spektru neuropsychiatrických onemocnění.

Farmakologická skupina

Gabapentin (GBP) patří do farmakoterapeutické skupiny antiepileptik/analgetik.

Jde o antiepileptikum nové generace s mnohočetnými mechanismy účinku, s terapeutickým využitím nejen při léčbě parciální epilepsie, bolestivých stavů, ale i u řady dalších neuropsychiatrických poruch.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Gabapentin je chemicky 1-(aminome-thyl)cyklohexanoctová kyselina (obr. 1).

Sumární vzorec: C₉H₁₇NO₂ 

Molekulová hmotnost: 171,24

Gabapentin je bílý nebo téměř bílý krystalický prášek snadno rozpustný ve vodě.

Mechanismus účinku

GBP je lipofilní strukturální analog neurotransmiteru GABA (kyselina gama-aminomáselná). Přes tuto strukturální podobnost však GBP nepůsobí na GABA_A- a GABA_B-receptory, ani na proteinové nosiče GABA v mozku. Přestože je u GBP popsána řada farmakodynamických aktivit, přesný mechanismus jeho působení není znám [1–4]. GBP má silnou vazebnou afinitu k a₂d-subjednotkám napěťově řízených kalciových kanálů, ke specifickým vazebným místům lokalizovaným v různých částech mozku včetně mozkové kůry a hippokampu. GBP ovlivňuje aktivitu GABA syntetizujícího enzymu GAD (glutamátdekarboxyláza) stejně jako aktivitu glutamát syntetizujícího enzymu. Studie MRI (Magnetic Resonance Imaging) prokázaly zvýšení syntézy GABA v mozku lidí i potkanů. GBP ovlivňuje transport neutrálních L-aminokyselin. Popsáno bylo zvýšení serotoninergní aktivity a další mechanismy jeho účinků, které umožňují terapeutické využití GBP v širokém spektru neuropsychiatrických poruch.

Farmakodynamické vlastnosti

V různých zvířecích modelech vykazoval GBP antikonvulzivní, analgetické, anxio-lytické a neuroprotektivní účinky [1–4]. V předklinických studiích vztahujících se k bezpečnosti přípravku nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky GBP na fertilitu potkanů, GBP nebyl genotoxický a nevykazoval mutagenitu [4].

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika GBP je lineární. Po jednorázovém perorálním podání GBP je průměrných maximálních koncentrací GBP v plazmě (c_max) dosaženo přibližně za 3 hodiny (t_max), bez ohledu na dávku nebo lékovou formu. Průměrné hodnoty t_max po opakovaných dávkách byly přibližně o 1 hodinu kratší než hodnoty po jednorázovém podání. Průměrné hodnoty c_max a AUC se zvyšovaly s vyšší dávkou, avšak nárůst byl nižší, než by dávce odpovídalo. Odchylka od linearity byla pro oba parametry velmi mírná až po jednorázovou dávku 600 mg. Farmakokinetika GBP u dětí je obdobná jako u dospělých. Pro optimalizaci léčby GBP není nutné monitorovat plazmatické koncentrace GBP. Základní farmakokinetické parametry GBP viz tab. 1 [4, 5].

Absorpce

GBP se po perorálním podání dobře vstřebává. Biologická dostupnost je až 60%, je závislá na dávce a lze ji zvýšit počtem dávek, není ovlivněna přítomností potravy.

Distribuce

GBP se neváže na plazmatické bílkoviny. U pacientů s epilepsií dosahují jeho koncentrace v mozkomíšním moku přibližně 20 % ustálených plazmatických koncentrací. GBP dobře prostupuje hematoencefalickou bariérou a v mozku dosahuje přibližně 80% plazmatické koncentrace [4, 5]. GBP rovněž přechází do mateřského mléka. Po opakovaném podání GBP 3krát denně byl rovnovážný stav plazmatické koncentrace dosažen během 1–2 dnů.

Metabolismus

GBP není v lidském těle metabolizován a neindukuje tvorbu jaterních enzymů zodpovědných za metabolismus jiných léků.

Exkrece

Konstanta vylučování GBP, plazmatická a renální clearance jsou přímo úměrné clearance kreatininu. GBP lze z plazmy odstranit hemodialýzou.

Klinické zkušenosti

V různých indikacích u neuropsychiatrických poruch jsou účinky GBP doloženy na různé metodologické úrovni: od zaslepených placebem kontrolovaných studií (např. epilepsie, neuropatická bolest) přes studie otevřené, malé soubory pacientů, až po ojedinělé, ale velmi zajímavé a motivující kazuistiky (viz další možnosti využití GBP v neurologii a psychiatrii). Zajímavé klinické zkušenosti s GBP napříč širokým spektrem jeho účinnosti v epileptologii i mimo ni jsou v ČR dlouhodobě sledovány a byly souborně publikovány i formou praktických kazuistik [6, 7].

Léčba parciální epilepsie

O účinnosti GBP při léčbě epilepsie jsme referovali v dřívějším sdělení [8]. Indikační spektrum GBP v léčbě epilepsie se s odstupem času nezměnilo. Nověji je vyšší protizáchvatová účinnost spojována s vyššími dávkami GBP, než které byly užity v iniciálních studiích a doporučovány k léčbě. Dávky 2400–3600 mg/den i dávky vyšší bývají více účinné a dobře tolerované, což můžeme potvrdit i z vlastní zkušenosti [8–12].

Otevřená multicentrická prospektivní australská studie AUS-STEPS hodnotila účinnost vyšších dávek GBP (do 4800 mg/ den) v add-on terapii (1–3 bazální antiepileptika) u refrakterní parciální epilepsie [12]. Z celkového počtu 176 pacientů bylo 53 % respondérů léčby. Výskyt nežádoucích účinků byl poněkud vyšší: závrať (31 %), únava (29 %), somnolence (27 %), bolesti hlavy (21 %) a ataxie (20 %). Studie však prokázala možnost užití vyšších dávek GBP s přijatelným bezpečnostním profilem u farmakorezistentních pacientů.

Při léčbě GBP je v klinické praxi často uváděno zlepšení interiktální psychické kondice nemocných, zejména nálady, spánku, kvality života (QOL), a to i nezávisle na vlastním protizáchvatovém účinku. To můžeme potvrdit i z vlastní zkušenosti [11]. Obdobné „sekundární zisky" při léčbě GBP jsou uváděny i při léčbě neuropatické bolesti.

Účinnost a tolerabilita GBP současně s kvalitou života byly hodnoceny (pomocí dotazníku QOLIE-10) v léčbě parciální epilepsie v otevřené studii NEON [9] u 141 pacientů při add-on terapii k carbamazepinu a/nebo phenytoinu. Počet respondérů byl 71 % a 46 % pacientů dosáhlo plné kompenzace záchvatů. Signifikantního zlepšení v oblasti kvality života bylo dosaženo u 5 z 10 položek dotazníku QOLIE-10.

Harden a kol. [13] hodnotili ovlivnění nálady a úzkosti při léčbě GBP u 40 pacientů s parciální epilepsií (GBP 20 pacientů/20 pacientů kontroly). Ve studii byly použity dotazníky: Cornell Dysthymia Rating Scale (CDRS), Beck Depression Inventory (BDI), Hamiltonova škála pro depresi (HAM-D) a Hamiltonova škála pro úzkost (HAM-A). Ve skupině pacientů léčených GBP došlo po 3 měsících k významnému snížení CDRS skóre ve srovnání s kontrolní skupinou. Zlepšení nálady nebylo v přímé souvislosti s ovlivněním frekvence záchvatů.

Vzhledem k dobré snášenlivosti a minimálním lékovým interakcím je GBP velmi vhodný k léčbě epilepsie ve stáří, u polymorbidních pacientů a při polyfarmakoterapii.

Ve zcela recentní randomizované, zaslepené a placebem kontrolované studii byla hodnocena tolerabilita a účinnost GBP, lamotriginu ve srovnání s carbamazepinem u 593 starších pacientů (> 65 let) s nově diagnostikovanou epilepsií [14]. Nejčastější etiologie byla cévní. Míra kompenzace záchvatů byla u všech tří léků obdobná, retentionrate byl významně lepší u GBP a lamotriginu oproti carbamazepinu. Limitujícím faktorem byly nežádoucí účinky carbamazepinu. GBP by tedy měl být zvažován jako iniciální monoterapie u starších pacientů s epilepsií.

GBP prokázal účinnost v add-on terapii u 26 mentálně retardovaných dětských pacientů s refrakterní epilepsií. Ve studii bylo 42 % respondérů, výsledek se nelišil proti sledování u mentálně nehandicapovaných pacientů [15]. GBP byl účinný u fokálních záchvatů, neúčinný u myoklonických, atonických záchvatů a absencí. Až u 58 % pacientů byly pozorovány behaviorální nežádoucí účinky. Z hlediska nežádoucích účinků zjistil Mayer a kol. [16] ve studii se 110 mentálně retardovanými pacienty zvýšenou agresivitu v 16 %, letargii a ataxii u 9 % pacientů, zhoršení záchvatů bylo pozorováno u 15 % pacientů.

Léčba bolesti

Symptomatická léčba neuropatické bolesti pomocí GBP je dnes dobře známá a patří již ke standardu. Podrobně o ní bylo opakovaně referováno v řadě dostupných publikací [7, 8].

Klasicky například u algické formy diabetické polyneuropatie [17], postherpetické neuralgie [18, 19], u idiopatické neuralgie trigeminu [20, 21] a jiných neuralgií [7]. Terapie GBP vede k signifikantní redukci různých komponent periferní i centrální neuropatické bolesti, spontánní bolesti i allodynie [22].

Účinnost GBP je ve studiích i kazuistikách popisována i při léčbě dalších bolestivých stavů, například: u pacientů s onkologickou bolestí – paraneoplastickou, léky indukovanou či postiradiační neuropatickou bolestí (mononeuropatie, polyneuropatie, plexopatie, myelopatie), u stavů po poraněních míšních, u amputační a fantomové bolesti, u neuropatií a radikulopatií různé etiologie, diskogenní, pozánětlivé i jiné než postherpetické (HIV, polyradikuloneuritis, postpolio syndrom, roztroušená skleróza, neuroborrelióza), při bolesti u komplexního regionálního syndromu (dříve reflexní sympatická dystrofie) aj. [7, 8, 23].

GBP prokázal svou účinnost v kombinaci s antiretrovirovou medikací, při léčbě neuropatické bolesti při imunodeficientním syndromu [24]. GBP je rovněž alternativou k carbamazepinu při léčbě epileptických záchvatů, neboť neindukuje enzymy cytochromu P-450, a tím nesnižuje účinnost indinaviru [25].

Recentní randomizovaná dvojitě slepá aktivním placebem (lorazepam) kontrolovaná studie prokázala dobrý analgetický efekt kombinace GBP a morphinu a možnost podávání nižších dávek obou léků u pacientů s diabetickou neuropatií či s postherpetickou neuralgií. Z nežádoucích účinků se častěji vyskytovala obstipace [26]. Přidání GBP ke stabilní terapii opiáty u nádorové neuropatické bolesti rovněž významně redukovalo bolest bez dalších nežádoucích účinků. Kombinace morphinu a GBP může vést ke zvýšení hladin GBP [27].

Experimentálně bylo u laboratorních zvířat zjištěno, že kostní nádorová bolest souvisí s hyperexcitabilitou populace neuronů zadních rohů míšních. Ovlivnění jejich aktivity GBP při akutním i chronickém podání vedlo ke snížení bolesti [28]. Výsledky se mohou stát podkladem klinických studií v léčbě humánní nádorové bolesti.

Podobně jako v léčbě epilepsie bývá GBP dobře tolerován polymorbidními i staršími pacienty a je možno ho kombinovat i s dalšími léky užívanými při léčbě bolesti (carbamazepin, phenytoin, tricyklická antidepresiva, morphin). U řady nemocných lze použitím GBP nahradit či zjednodušit hůře snášenou předchozí léčbu, mnozí z nemocných navíc popisují obdobně jako u epilepsie zlepšení psychické a celkové kondice, spánku, pocitu svěžesti a kvality života.

Další využití v neurologii

Migréna

GBP je jednou z možností profylaktické léčby u migrény. V dávkách 1800–2400 mg denně vedl k významné redukci frekvence záchvatů migrény – k 50% redukci u 36 % pacientů [29]. Úspěšná léčba GBP byla referována i u dalších typů bolestí hlavy, lékových, každodenních bolestí hlavy s úspěšným vysazením chronické analgetické medikace, u cluster headache aj. [7, 8, 30].

Esenciální tremor

Kombinace GBP s propranololem vedla k signifikantnímu zmírnění tremoru ve dvojitě slepé studii [31]. V jiných studiích nebyly výsledky tak povzbudivé [32]. Lékové interakce kombinované terapie nebyly pozorovány.

Roztroušená skleróza (RS)

Okolo 60–80 % nemocných s RS trpí různými bolestivými stavy, například neuralgickými bolestmi, nepříjemnými dysesteziemi končetin a zejména bolestivými paroxysmálními svalovými spasmy. Při léčbě těchto obtíží může být GBP přínosný v monoterapii či v kombinaci s dalšími léčivy (myorelaxancia, botulotoxin, aj.). Přidání GBP mělo významný vliv na redukci spasticity a paroxysmálních syndromů [33], účinnost GBP se uvádí až v 67 % [8, 33].

Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, blefarospasmus, hemibalismus a jiné dyskineze

V kazuistikách a menších souborech bylo u těchto onemocnění pozorováno zmírnění motorických příznaků [30, 34]. Na straně druhé se individuálně po nasazení GBP některé abnormální pohyby horšily a po vysazení léčby GBP ustoupily.

Myokymie

Opakovaně byla kazuisticky popsána překvapivě úspěšná léčba tohoto vzácného onemocnění s úplným vymizením svalových příznaků již při nízkých dávkách GBP (600 mg/den) [35, 36].

Syndrom neklidných nohou (RLS)

V našich poměrech jde pravděpodobně o poddiagnostikovaný syndrom, adekvátní léčby se dostává jen menšině nemocných. Přitom se domníváme, že jde o terapeuticky významné a optimistické téma. GBP prokázal velmi dobrou účinnost v léčbě RLS v zaslepené placebem kontrolované studii v dávkách 600–2400 mg denně u 67 % nemocných [37]. Nežádoucí účinky terapie byly nevýznamné. Léčba GBP byla porovnávána s ropirinolem, účinek byl obdobný stejně jako jen mírné nežádoucí účinky [38]. Studie potvrdily již dříve uváděná povzbudivá kazuistická sdělení. Dobrou vlastní zkušenost s léčbou GBP u RLS mohou potvrdit i autoři tohoto sdělení, a to i u nemocných s epilepsií.

Singultus

Singultus může představovat torpidní terapeutický problém a každá účinná léčba může znamenat pro nemocného velkou úlevu. Kazuisticky je popsána léčba singultu GBP s velmi dobrým efektem u onkologického viscerálního postižení [39], při kmenové cévní mozkové příhodě doprovázené rezistentním singultem [40] i u diopatického singultu [41]. GBP snižuje zejména svým účinkem na a₂d-podjednotku kalciového kanálu excitabilitu a potlačuje reflexní aktivitu při singultu.

Nystagmus

GBP může být účinný i při léčbě nystagmu. Získaný nystagmus při demyelinizačním onemocnění může být účinně léčen GBP a memantinem. V zaslepené studii byl srovnáván účinek GBP a baclofenu [42]. Nystagmus se zlepšil a zrak se upravil při léčbě GBP, baclofen zůstal bez výrazného vlivu. Příznivý účinek GBP je popisován i u syndromu opsoklonus-myoklonus [43].

Amyotrofická laterální skleróza

Přes nadějné experimentální nálezy se GBP v léčbě tohoto snad nejsmutnějšího neurologického onemocnění v praxi neuplatnil.

Využití v psychiatrii

Interiktální depresivní porucha u pacientů s epilepsií je velmi častá a riziková: zhoršuje kvalitu života nemocných a uvádí se až sedminásobně vyšší sebevražednost oproti běžné populaci [8].

Farmakorezistentní deprese

GBP je vhodný jako přídatná medikace u farmakorezistentní deprese. K tomuto závěru dospěl Yasmin a kol. [44] na základě zpětného studia chorobopisů 27 nemocných. Současně bylo podáváno antidepresivum, to se však předtím samotné vždy během nejméně šesti týdnů ukázalo jako neúčinné. Ze studie byli vyloučeni pacienti s bipolární afektivní poruchou 1. typu. GBP byl podáván v průměru 15,2 týdnů v průměrné dávce 904 mg denně (rozmezí 300 až 1800 mg denně). Deset pacientů bylo hodnoceno jako respondéři, u dalších pěti došlo alespoň k přechodnému zlepšení. GBP byl snášen velmi dobře, nejčastějšími nežádoucími účinky byly únava, útlum, závratě a gastrointestinální příznaky.

Wang a kol. [45] podávali GBP v průměrné dávce 1725 mg denně otevřeným způsobem po dobu 12 týdnů 22 depresivním nemocným s bipolární afektivní poruchou. Průměrný věk členů souboru dosáhl 38,4 let. Lék byl přidán k předchozí ustálené dávce tymostabilizátoru nebo atypického antipsychotika. Skóre Hamiltonovy škály pro hodnocení deprese pokleslo v průměru o 53 % ze 32,5 na 16,5 bodů (p < 0,0001). Osm nemocných během studie dosáhlo remise. GBP byl snášen velmi dobře. Autoři doporučují podávání GBP jako přídatné medikace u bipolární afektivní poruchy s mírnou až středně těžkou depresí. K ověření těchto poznatků je nutno doplnit další zaslepené studie.

Mánie

Dobrý efekt GBP byl popsán v léčbě akutní mánie při užití samotného GBP nebo v kombinaci s jinými stabilizátory nálady [46]. Případ sedmi geriatrických nemocných s mánií léčenou GBP popsal Sethi a kol. [47]. Klinické zlepšení bylo významné, nežádoucí účinky preparátu se jevily jako zanedbatelné. Šest pacientů užívalo GBP v kombinaci s antipsychotikem, jednomu nemocnému byl ordinován také valproat. Autoři doporučují tuto oblast pro další výzkum.

Bipolární porucha

Ve studii Montanese-Rady a kol. [48] byl hodnocen podíl a závažnost relapsů těžké bipolární afektivní poruchy před nasazením a po nasazení GBP. Gabapentin byl podán postupně sedmi pacientům s touto diagnózou, kteří nemohli užívat lithium, kyselinu valproovou nebo carbamazepin kvůli předchozí nedostatečné účinnosti nebo nežádoucím účinkům. Průměrná doba hodnocení léčby GBP dosáhla devíti měsíců, předchozí terapie byla sledována po dobu tří let. Po nasazení GBP vzrostl průměrný počet relapsů z 0,18 na 0,29 měsíčně. To však mohlo být způsobeno také skutečností, že šest pacientů přerušilo předchozí terapii náhle během jednoho týdne. Závažnost relapsů hodnocená pomocí počtu hospitalizací, jejich délky a počtu ambulantních kontrol byla obdobná před nasazením i po nasazení GBP. U pěti sledovaných nemocných se po navedení na GBP nezměnilo skóre škály Celkového klinického dojmu (Clinical Global Impression, CGI), zlepšení skóre bylo zachyceno u zbývajících dvou pacientů. GBP měl příznivé účinky na dráždivost a dysforii u všech sledovaných subjektů. Autoři dospěli k závěru, že GBP může některým pacientům s bipolární afektivní poruchou přinést úlevu, měl by však být studován spíše jako přídatná medikace než monoterapie. I další autoři uvádějí, že GBP může být přínosný jako přídatná medikace u bipolární afektivní poruchy při léčbě mírné až středně těžké deprese [49].

Jiní autoři poukazují na to, že příznivé účinky GBP při léčbě afektivních poruch včetně bipolární poruchy byly pozorovány především v otevřených krátkodobých studiích a u malého počtu pacientů. V placebem kontrolované studii nebyl příznivý efekt v léčbě bipolární poruchy průkazný [50].

Vyčerpávajícím způsobem problematiku podávání GBP u bipolárního spektra afektivních poruch shrnul Carta a kol. [51]. V přehledovém článku autoři metaanalyticky zpracovali výsledky čtyřiceti otevřených studií s celkovým počtem 600 pacientů a dále čtyř kontrolovaných studií s přibližně 200 sledovanými subjekty. Všechny otevřené a dvě kontrolované studie svědčí o tom, že GBP by mohl být u bipolární afektivní poruchy podáván jako přídatná terapie tam, kde se v psychopatologii nachází komorbidní úzkostná porucha nebo zneužívání návykových látek. Výsledky zbývajících dvou kontrolovaných studií naznačují, že GBP není účinný v léčbě rezistentní mánie či deprese. GBP byl nemocnými obvykle snášen velmi dobře. Nebyly zachyceny lékové interakce s jinými tymoprofylaktiky.

Panická porucha

Již v kazuistických pozorováních byl popisován přínos GBP při léčbě úzkostných poruch. V zaslepené placebem kontrolované studii byl hodnocen efekt GBP u panické poruchy. Sledování trvalo 8 týdnů a signifikantní zlepšení nastalo pouze u pacientů s těžšími příznaky (Panic and Agoraphobia Scale, PAS > 20). Efekt byl výraznější u žen než u mužů [52].

V recentní otevřené 12týdenní studii byl hodnocen efekt GBP jako přídatné medikace k antidepresivům typu SSRI u refrakterní panické poruchy u 20 pacientů. Střední dávka GBP byla 1400 mg/den. V kombinaci s optimální dávkou SSRI byly výsledky skóre PAS a HAM-A statisticky významně zlepšené (p < 0,001) [53]. Optimistické výsledky podporují provádění dalších zaslepených placebem kontrolovaných studií.

Sociální fobie

Z okruhu úzkostných poruch byl referován i potenciální přínos GBP při léčbě sociální fobie [54].

Somatoformní porucha

Maurer a kol. [55] prezentují zajímavou kazuistiku 48leté ženy s abdominální bolestí po operaci kýly progredující do farmakologicky rezistentního difuzního bolestivého syndromu v rámci somatoformní a depresivní poruchy. Antidepresiva a carbamazepin byly neúčinné, pacientka se pokusila o sebevraždu. Přidání GBP v dávce 1800 mg/den vedlo k úplnému vymizení obtíží.

Odvykací stavy

Voris a kol. [56] v letech 2001 až 2002 v této indikaci aplikovali GBP postupně u 49 nemocných mužů (z toho 31 v ambulantní péči), jelikož GBP nemá některé nežádoucí vlastnosti benzodiazepinů jako např. návykovost nebo interakce s jinými léky. Výsledky léčby byly posuzovány pomocí škály CIWA-Ar (Clinical Institute Withdrawal Assessment Scale – Revised). GBP podávaný během pěti dnů v sestupných dávkách 3 x 400 mg denně až 1x 400 mg denně měl příznivé účinky celkem u 42 pacientů (25 ambulantních, 17 hospitalizovaných). Tyto výsledky naznačují, že GBP je možno použít jako alternativu benzodiazepinů v léčbě mírného až středně těžkého odvykacího stavu u závislosti na alkoholu.

Bozikas a kol. [57] popsali tři případy nemocných, kdy byl pomocí GBP léčen alkoholový abstinenční syndrom. Dávka léku byla vždy během pěti dnů snížena z 1200 mg/den na 400 mg/den. Odvykací stav dobře odezněl, aniž by se projevily nežádoucí účinky GBP.

Bonnet a kol. [58] v Německu testovali dvojitě slepým a randomizovaným způsobem možnost léčby odvykacího stavu u ethyliků pomocí GBP v dávce 4 x 400 mg denně. Z etických důvodů byla tato látka podávána 32 nemocným spolu s clomethiazolem, který je v uvedené indikaci prokazatelně účinný. Druhá skupina pacientů (n = 29) dostávala clomethiazol a placebo. GBP oproti placebu během 24 hodin statisticky významně nesnížil množství clomethiazolu, které bylo potřeba ordinovat (průměrně 6,1 vs 6,2 kapslí). GBP ve srovnání s placebem také statisticky významně více nesnížil skóre škály Mainz Alcohol Withdrawal během 48 hodin sledování. Kombinace GBP s clomethiazolem se však ukázala být jako bezpečná.

Reccoppa a kol. [59] kazuisticky popsali případ pěti vězňů bílé rasy ve věku 29 až 45 let na Floridě, kteří GBP zneužívali. Všichni tito muži byli v minulosti závislí na kokainu, aktuálně však netrpěli odvykacím stavem. GBP jim byl původně ordinován pro různé duševní nebo tělesné obtíže (úzkost, porucha nálady, neuropatická bolest, epilepsie). Čtyři z uvedených vězňů po aplikaci GBP popisovali obdobné příjemné pocity, jaké v minulosti měli po intranazální aplikaci kokainu. Následně přestal být GBP ve vězeňských zařízeních na Floridě ordinován. Neurobiologickým podkladem popsané situace může být skutečnost, že kokain i GBP modulují neurotransmiterový GABAergní systém, a působí tak změny i v dopaminergním tonu nucleus accumbens. Tyto mechanismy by se mohly uplatnit i při léčbě odvykacího stavu u kokainu.

Touha užívat kokain u závislých osob přetrvává i dlouho poté, co odezněly odvykací příznaky. Raby [60] popisuje případ muže (42 let) a ženy (31 let), kdy puzení užívat kokain bylo významně sníženo podáváním GBP v dávce 2 x 400 až 2 x 1200 mg denně. Neprojevily se žádné významné nežádoucí účinky GBP. Pokud bude tento efekt GBP ověřen v klinických studiích, byl by velkým přínosem v léčbě závislosti na kokainu.

Raby a kol. [61] sledovali po dobu 24 týdnů devět osob závislých na kokainu. Tito jedinci otevřeným způsobem dostávali GBP v dávce 800 až 2400 mg denně. GBP statisticky významně snižoval počet aplikací kokainu a zvyšoval počet týdnů, kdy pacienti abstinovali.

GBP se stává lékem užívaným i při léčbě dalších závislostí. Publikována byla práce o efektu GBP při vysazování benzodiazepinů [62]. Srovnávána byla účinnost GBP (17 pacientů) a bupropionu (19 pacientů) při odvykání kouření [63]. GBP měl méně nežádoucích účinků, ale bupropion redukoval lépe intenzitu odvykacích příznaků.

Zařazení do současné palety léčiv

Přestože preskripce GBP dnes převažuje mimo oblast epileptologie, je GBP při léčbě parciální epilepsie stále aktuálním lékem: vyšší účinnost léčby očekáváme obvykle až u vyšších dávek, které nebývají v klinické praxi vždy využity.

Vzhledem k velmi příznivému bezpečnostnímu profilu je GBP lékem volby při léčbě epilepsie u některých rizikových a „farmakosenzitivních" skupin nemocných. Jedná se o starší pacienty, pacienty s interní, neurologickou (neuropatická bolest, migréna) či psychiatrickou komorbiditou a pacienty s organickým mozkovým postižením (mentální retardace). I zde je však nutné individuální dávkování, zejména s ohledem na stav renálních funkcí a zvýšené riziko výskytu nežádoucích účinků.

GBP obdobně jako některá další antikonvulziva nové generace se jeví jako vhodná léčebná možnost u pacientů s epilepsií a s poruchou nálady či úzkostnou poruchou. GBP má u nemocných s epilepsií účinek antidepresivní, anxiolytický, snižuje dráždivost a psychické napětí nemocných, zlepšuje kognitivní funkce a kvalitu života.

U řady nemocných s epilepsií se nevyhneme kombinované farmakoterapii. GBP vykazuje vícečetné a odlišné mechanismy účinků od ostatních antiepileptik, dobrou snášenlivost a minimální farmakokinetické interakce, je proto vhodným lékem pro polyterapii parciální epilepsie. Při kombinované léčbě se mohou uplatnit příznivé farmakodynamické interakce, například v kombinaci GBP s phenytoinem, carbamazepinem, phenobarbitalem, valproatem [64]. Antikonvulzivní efekt uvedených kombinací byl v experimentu supraaditivní a nežádoucí účinky byly naopak pouze aditivní. Tyto výsledky jsou příslibem pro další klinické studie. Zmíněný efekt však nebyl v experimentu významný v kombinaci s novějšími antiepileptiky – lamotriginem, felbamatem či topiramatem [65]. Nicméně klinické kazuistiky poukázaly na možný přínos kombinací GBP nejen se staršími antiepileptiky, ale též například s lamotriginem [66]. Každý pokus o vysazení GBP nebo LTG vedl k recidivě záchvatů.

V add-on terapii je uváděn podíl respondérů 26–71 % (> 50% redukce záchvatů), bez záchvatů je 5–46 % nemocných, průměrná redukce počtu záchvatů 33–60 % s vyšší odezvou u záchvatů sekundárně generalizovaných [67–69].

GBP je užíván v řadě neepileptických indikací více než při léčbě epilepsie a doménou jeho využití je dnes neuropatická bolest.

Neuropatická bolest (periferní, centrální) je v neurologii častá a její etiologické spektrum je neobyčejně široké. Neuropatická bolest bývá subjektivně vnímána velmi intenzivně, může se stát i centrálním životním tématem. Častá je psychiatrická komorbidita (úzkost, deprese, poruchy chování, syndromy závislosti aj.). Častý je rovněž výskyt neuropatické bolesti u polymorbidních a starších nemocných a také výskyt vedlejších účinků léčby, zvl. při polyterapii a nevhodných lékových kombinacích (útlum, poruchy pozornosti, zpomalení psychomotorického tempa, důsledky anticholinergní medikace tricyklickými antidepresivy aj). Kvalita života těchto nemocných bývá rovněž závažně narušena. Nejen účinná, ale i dobře tolerovaná většinou dlouhodobá léčba neuropatické bolesti je tedy zásadním přínosem pro nemocné. Dostatečný efekt léčby GBP bývá uváděn přibližně v rozmezí 50–80 % léčených pacientů, a to v širokém etiologickém a topickém spektru.

Přestože lékem první volby u odvykacího stavu ethyliků jsou benzodiazepiny, některé publikované údaje [56, 57] svědčí o tom, že by i GBP mohl být i této indikaci s úspěchem využit.

Gabapentin a pregabalin

Jen pro úplnost uvádíme, že v roce 2005 vstoupil do klinické praxe i v ČR nový „nástupce" GBP, pregabalin. Některé mechanismy jeho účinků jsou obdobné jako u GBP (potentní ligand a₂d-podjednotky napěťově řízených kalciových kanálů). Od pregabalinu se očekávají silnější účinky antikonvulzivní, analgetické a anxio-lytické. Pregabalin má rovněž v mnohém obdobnou farmakokinetiku s tím, že je možno ho podávat ve dvou denních dávkách. Registrován je k léčbě periferní neuropatické bolesti u dospělých a k přídatné léčbě parciální epilepsie. I přes některé podobnosti a výhody pregabalinu se však zdá, že ne vždy a všude nahradí GBP, který si pravděpodobně své místo v léčbě neuropsychiatrických poruch udrží. Očekávána je též registrace pregabalinu v léčbě generalizované úzkostné poruchy. Přestože jde o lék nový, je pregabalin cenově srovnatelný s GBP. V minulém roce o něm již bylo referováno [70–72].

Originální a generické přípravky

Obdobně jako u jiných antiepileptik i v případě GBP vstoupily na trh vedle originálního přípravku i generické produkty. Vzájemná záměna jednotlivých generických přípravků je u chronicky léčených a stabilizovaných pacientů s epilepsií (závažné „záchvatové onemocnění") považována za potencionálně rizikovou: i menší odlišnosti v terapeutické ekvivalenci konkrétních produktů mohou způsobit závažnou dekompenzaci epilepsie se všemi důsledky. Jednoduše řečeno, chronicky léčený a stabilizovaný pacient s epilepsií by měl být léčen „stejným lékem" od „stejného výrobce". Uvedené riziko se však netýká volby konkrétního produktu u pacientů s epilepsií a nově nasazovanou léčbou.

K dané problematice vydal výbor České ligy proti epilepsii níže uvedené oficiální prohlášení, z něhož citujeme [73]: „Vzhledem k nárůstu generických přípravků ve skupině antiepileptik považuje výbor ČLPE za nutné upozornit lékaře pečující o pacienty s epilepsií na riziko dekompenzace epilepsie při převádění stabilizovaných pacientů z originálního přípravku na generický nebo i obráceně, stejně jako mezi jednotlivými generickými přípravky navzájem… Kritérium bioekvivalence užívané při schvalování generických přípravků není v případě pacientů s epilepsií zárukou terapeutické ekvivalence… Považujeme také za vhodné upozornit pacienty, aby v případě lékárnou navržené záměny předepsaného preparátu za jiný vyslovili souhlas pouze po poradě se svým ošetřujícím lékařem."

Indikace

Gabapentin je v České republice schválen v následujících indikacích [4]:

Epilepsie – monoterapie a přídatná léčba jednoduchých i komplexních parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých a dětí od 12 let, u dětí od 3 let pouze jako přídatná léčba

Neuropatická bolest u dospělých.

Kontraindikace

Léčba je kontraindikována u pacientů se známou přecitlivělostí na GBP nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku, dále u pacientů s akutní pankreatitidou, s galaktosémií (intolerance galaktózy) s ohledem na skutečnost, že přípravky obsahují laktózu [4].

GBP není účinný při léčbě primárně generalizovaných záchvatů, např. absencí, myoklonických záchvatů, navíc může i tyto záchvaty zhoršovat. Zatím nejsou dostatečné zkušenosti s monoterapií GBP u dětí do 12 let a s přídatnou léčbou u dětských pacientů do 3 let [4].

Vedlejší a nežádoucí účinky

Léčba GBP v klinické praxi je obecně velmi dobře snášena [4, 74, 75]. Zkušenosti vypovídají o tom, že nemocní s epilepsií výborně snášejí nasazení GBP, jeho titraci i vyšší dávky. Vedle terapeutického ovlivnění vlastních „cílových příznaků" onemocnění (nejčastěji epilepsie, neuropatická bolest) přináší léčba GBP často nemocným i další pozitivní, „žádoucí" vedlejší účinky či „sekundární zisky". Patří k nim např. zlepšení spánku, nálady, subjektivně ústup útlumu a pocit čilosti a zlepšení kvality života.

Při léčbě GBP se však objevují i nežádoucí účinky, které vesměs vyplývají z ovlivnění CNS. Většinou jsou přechodného rázu, s vazbou na období nasazení a titrace léčby GBP, v průběhu léčby často odeznívají. U rizikových pacientů (nízká váha, porucha renálních funkcí, polymorbidita, polyterapie, dětský věk, stáří) jim lze mnohdy předejít nasazením nižších dávek GBP a pozvolnější titrací (start low, go slow).

Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky během léčby GBP (1–10 %) jsou: únava, ospalost (4,3 %), závratě (2,8 %), nauzea (2,3 %), ataxie (1,5 %), bolesti hlavy (0,9 %), diplopie (0,8 %), bolesti břicha (0,6 %), zvýšení tělesné hmotnosti (0,5 %), kožní reakce (0,5 %) [4, 13, 14], dále nervozita, emoční labilita, nespavost, pocity slabosti, nystagmus, nepříjemné pocity jako parestezie, otoky končetin a ztráta chuti k jídlu (anorexie), zvracení, průjem, zřídka sexuální dysfunkce (zvl. u psychiatrických pacientů a léčby bolesti) [4, 74, 75].

Nežádoucí účinky, které se během klinických studií vyskytly velmi často (1–10 %) u dětí ve věku 3–12 let, jsou: agresivní chování, infekce dýchacích cest, bronchitida a přehnané, částečně nekontrolované pohyby (hyperkinezie) [4].

V průběhu léčby gabapentinem byla hlášena hemoragická pankreatitida. Léčba GBP musí být zastavena, objeví-li se první příznaky klinických symptomů pankreatitidy (přetrvávající potíže v horní abdominální oblasti, nauzea a opakované zvracení). Zkušenosti s použitím GBP při chronické pankreatitidě nejsou dostačující a ošetřující lékař musí rozhodnout, zda léčba může pokračovat, nebo má být zastavena [4].

V kombinaci s jinými antiepileptickými léky byly hlášeny zvýšené hodnoty jaterních testů [4].

Lékové interakce

Gabapentin a antacida

Současné podávání antacid obsahujících hliník a hořčík snižuje biologickou dostupnost GBP až o 15–24 %, což může mít klinický význam [4, 5, 76]. GBP by měl být podán nejméně 2 hodiny po podání antacida. Vylučování GBP ledvinami je mírně sníženo při současném podávání cimetidinu.

Gabapentin a antikoncepce

GBP neovlivňuje účinek perorálních kontraceptiv obsahujících norethisteron a/nebo ethinylestradiol. Nicméně v kombinaci s jinými antiepileptiky, u nichž je známo, že narušují účinek perorálních kontraceptiv, je nutné předpokládat možnost selhání antikoncepčního efektu [4, 5].

Gabapentin a alkohol nebo látky ovlivňující CNS

Tyto látky mohou znásobit některé nežádoucí účinky přípravku GBP, jako je ospalost a ataxie.

Gabapentin a morphin

U pacientů vyžadujících současnou léčbu morphinem může dojít ke zvýšení koncentrace GBP. U těchto pacientů je třeba pozorně sledovat příznaky útlumu CNS, jako je např. ospalost, a přiměřeně snížit dávku GBP nebo morphinu.

Gabapentin a antiepileptika

GBP neovlivňuje plazmatické hladiny phenobarbitalu, phenytoinu, valproatu a carbamazepinu a uvedená antiepileptika rovněž neovlivňují hladiny GBP [4, 5, 67–69]. GBP může neznámým mechanismem prodloužit eliminační poločas felbamatu o 50 % (v ČR v současné době neregistrován) [77].

Těhotenství a kojení

Vzhledem k tomu, že dosud nejsou dostatečné zkušenosti s podáváním GBP během těhotenství a během kojení, lze ho podávat pouze tehdy, pokud případný přínos pro pacientku převýší možné riziko pro plod [4].

Přes extenzivní užívání v různých indikacích bylo o vlivu GBP na těhotenství publikováno velmi málo. Ve velké postmarketingové studii (3100 pacientů) bylo zachyceno 11 těhotenství a porodů bez výskytu vrozených vad [78]. V jiné studii [79] bylo hodnoceno 51 těhotenství u 39 žen s epilepsií léčených GBP, frekvence malformací byla 4,5 %.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

GBP ovlivňuje CNS a může způsobit sedaci a závratě nebo další projevy útlumu CNS. GBP může zpomalit reakce natolik, že snižuje schopnost řídit auto, ovládat složitá zařízení nebo možnost práce na exponovaných pracovištích [4]. Toto se týká především začátku léčby, kdy jsou dávky zvyšovány, nebo je-li měněna léčba, případně ve spojení s alkoholem.

Dávkování

Monoterapie a přídatná terapie u dospělých a dětských pacientů od 12 let

Léčbu lze zahájit perorálním podáním GBP 300 mg a následně dávku zvyšovat v průběhu tří dnů až na 900 mg denně. Celková denní dávka by měla být rozdělena do 3 dílčích dávek. Alternativně lze léčbu zahájit p.o. podáním 300 mg GBP 3krát denně (odpovídá 900 mg/den). Následně lze denní dávku zvyšovat v průběhu týdne na 1800 mg GBP a v případě potřeby až na maximální dávku 3600 mg GBP. Celková denní dávka by neměla přesáhnout 3600 mg GBP [4]. V dlouhodobých otevřených klinických studiích byly však dávky GBP až do 4800 mg/den dobře snášeny. Někteří dospělí pacienti profitovali z dávek 3600–6000 mg/den, zvláště ti, u nichž byla iniciální odezva na léčbu příznivá.

Zvyšování dávky GBP u pacientů s celkově špatným zdravotním stavem, s nízkou tělesnou hmotností, po transplantacích apod. má probíhat postupně za použití tobolky o obsahu 100 mg GBP.

Přídatná léčba u dětských pacientů ve věku 3–12 let

Pro přídatnou léčbu u dětských pacientů ve věku 3–12 let jsou dostupné tobolky s obsahem gabapentinu 100, 300 a 400 mg. Postupná titrace na udržovací dávku 30 mg/kg tělesné hmotnosti/ den probíhá během prvních tří dnů: 1. den se podává 10 mg/kg tělesné hmotnosti/ den, 2. den 20 mg/kg tělesné hmotnosti/ den a 3. den 30 mg/kg tělesné hmotnosti/ den. V případě potřeby lze dále dávku zvýšit ve třech rovnoměrně rozdělených dávkách až na maximální dávku 35 mg/kg tělesné hmotnosti/den. V dlouhodobé klinické studii byly dávky až do 40–50 mg/kg tělesné hmotnosti/den dobře snášeny.

Pacienti s poruchou renálních funkcí a na hemodialýze

U pacientů s poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu méně než 80 ml/ min.) a u dialyzovaných pacientů by dávka GBP měla být upravena [4, 5], jak je uvedeno v tab. 2. U hemodialyzovaných pacientů, kteří zatím nedostávali GBP, se doporučuje úvodní dávka 300 až 400 mg, a dále 200 až 300 mg GBP po každých 4 hodinách hemodialýzy. Ve dnech, kdy neprobíhá hemodialýza, by neměl být GBP podáván [4].

Způsob podávání

GBP se podává perorálně spolu s jídlem nebo mezi jídlem. Maximální interval mezi dvěma dávkami při dávkování 3x denně nesmí překročit 12 hodin. Dojde-li k vynechání dávky (interval od poslední dávky je větší než 12 hodin), rozhodne ošetřující lékař, zda má pacient užít dávku náhradní [4].

V případě souběžné léčby antacidy obsahujícími hořčík nebo hliník by GBP měl být podán nejméně 2 hodiny po užití antacida [4, 5]. Toto do značné míry zabrání snížení biologické dostupnosti. Přestože nebyl pozorován rebound fenomén (zvýšený výskyt epileptických záchvatů po náhlém vysazení léčby), je třeba při vysazení, snížení dávky GBP nebo převodu pacienta na jiný přípravek tak učinit postupně, minimálně v průběhu jednoho týdne [4].

Předávkování

Mezi symptomy předávkování patří závratě, dvojité vidění, poruchy artikulace, sedace a mírný průjem. Při předávkování GBP do 49 g/den nebyla pozorována akutní život ohrožující toxicita.

I když lze GBP odstranit z organismu hemodialýzou, podle zkušeností to obvykle není nutné. U pacientů s poruchou renální funkce však může být hemodialýza indikována.

Balení

Viz tab. 3.