Inzulin glargin

Inzulin glargin je rekombinantně připravený inzulinový analog. Záměna asparaginu za glycin a přidání dvou molekul argininu do molekulární struktury vedlo k vytvoření stabilní molekuly, která je rozpustná ve slabě kyselém prostředí a precipituje v prostředí neutrálního pH v podkoží. Tím je zajištěno dlouhodobé systémové vstřebávání bez výrazných výkyvů po dobu 24 hodin. U pacientů s diabetes mellitus 1. typu bylo dosaženo výraznějšího snížení hladin glykémie nalačno ve srovnání s NPH inzulinem. U pacientů s diabetes mellitus 1. nebo 2. typu bylo pozorováno snížení procenta glykovaného hemoglobinu srovnatelné s NPH inzulinem při nižším výskytu nočních hypoglykémií.

Farmakologická skupina

Analog humánního inzulinu vyráběný technologií rekombinace DNA využitím kmenů K12 bakterie Escherichia coli.

ATC kód: A10AE04. Antidiabetikum. Inzuliny a analoga dlouze působící.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Inzulin glargin je dlouhodobě působící analog inzulinu s náhradou asparaginu glycinem v pozici A21 a přidáním dvou molekul argininu na C-terminálním konci molekuly v poloze B30 (obr. 1). Molekulová hmotnost je 6063 g/mol. Chemický vzorec je C₂₆₇H₄₀₄N₇₂O₇₈S₆.

Inzulin glargin je analog lidského inzulinu cíleně připravený tak, aby měl malou rozpustnost při neutrálním pH. Je úplně rozpustný při kyselém pH (pH 4) injekčního roztoku. Po aplikaci injekce do podkožní tkáně je kyselý roztok neutralizován, což vede ke vzniku mikroprecipitátů, ze kterých je plynule uvolňován inzulin glargin v malých množstvích, zajišťujících hladký a předvídatelný profil koncentrace/čas bez vrcholového píku s prodlouženým trváním účinku (obr. 2).

Mechanismus účinku, farmakodynamika

Molekula glarginu je velmi podobná lidskému inzulinu, má prakticky shodnou kinetiku vazby na inzulinové receptory. Lze proto předpokládat, že účinek glarginu a lidského inzulinu zprostředkovaný inzulinovými receptory je stejný.

Inzulin glargin má stejně jako humánní inzulin dvě základní oblasti účinku: regulace metabolismu glukózy a regulace metabolismu lipidů. Inzulin a jeho analoga snižují hladinu glukózy v krvi stimulací periferního vychytávání glukózy, zvláště kosterními svaly a tukem, a inhibicí glukoneogeneze v játrech. Inzulin inhibuje lipolýzu v tukových buňkách, u dospělých jedinců inhibuje proteolýzu a podporuje syntézu proteinů (obr. 2) [1].

V klinicko-farmakologických studiích se ukázalo, že při intravenózním podání jsou inzulin glargin a lidský inzulin ekvipotentní, jsou-li podány ve stejných dávkách. Stejně jako u všech inzulinů může být průběh účinku glarginu ovlivněn fyzickou aktivitou a dalšími proměnnými faktory.

Ve studiích u zdravých dobrovolníků nebo u pacientů s diabetes mellitus 1. typu byl pomocí metody euglykemického clampu (hodnotí se množství glukózy spotřebované k udržení glykémie) nástup účinku subkutánně podaného inzulinu glarginu pomalejší než nástup účinku lidského inzulinu NPH. U glarginu byl profil účinku plynulý, bez vrcholu a s prodlouženým trváním účinku (graf 1). Prodloužený účinek inzulinu glarginu je v přímém vztahu k jeho pomalejší absorpci a umožňuje podávání jednou denně. Doba trvání účinku inzulinu a inzulinových analog, jako je inzulin glargin, může u různých jedinců nebo u téhož jedince značně kolísat [2, 3].

V klinické studii byly příznaky hypoglykémie nebo kontraregulačních hormonálních odpovědí po intravenózně podaném glarginu a po intravenózně podaném lidském inzulinu podobné jak u zdravých dobrovolníků, tak u diabetiků 1. typu [1].

Farmakokinetické vlastnosti

Koncentrace inzulinu v séru zdravých jedinců i diabetiků dokládají pomalejší a prolongovanější absorpci po podkožní injekci glarginu [2] a ukazují absenci vrcholového píku v porovnání s humánním (HM) inzulinem NPH [3]. Při podávání glarginu jednou denně dojde k ustálení hladiny za 2–4 dny po první dávce. Při intravenózním podání byly poločasy eliminace glarginu a lidského inzulinu srovnatelné.

U pacientů s diabetem 1. typu nebyl zjištěn významný vliv cvičení na absorpci při subkutánním podání [4].

U člověka je inzulin glargin částečně degradován v subkutánní tkáni na karboxylovém konci beta řetězce za vzniku aktivních metabolitů 21A-Gly-inzulinu a 21^A-Gly-des-30^B-Thr-inzulinu. Nezměněný inzulin glargin a degradační produkty jsou přítomny také v plazmě. V klinických studiích nenaznačují podskupinové analýzy založené na věku a pohlaví žádný rozdíl v bezpečnosti a účinnosti terapie inzulinem glarginem [1]. Nejsou prokázány klinicky významné rozdíly v sérových hladinách inzulinu nebo glukózy po podání do břišní stěny, do deltového svalu nebo do stehna. V rámci vybrané oblasti aplikace je však nutno s každou injekcí střídat místo vpichu kvůli omezení rizika vzniku lipodystrofie.

Nebyl prokázán klinicky významný rozdíl mezi aplikací glarginu ráno, v poledne a večer [5, 6]. Při posuzování glykemických profilů byly nalezeny rozdíly podle doby aplikace (před obědem, večeří či před spaním), ale tyto rozdíly neměly vliv ani na kompenzaci diabetu posuzovanou podle hodnot glykovaného hemoglobin a fruktosaminu [7].

Klinické zkušenosti

Inzulin glargin v léčbě pacientů s diabetes mellitus 1. typu

Randomizované studie proti NPH inzulinu

V základní indikaci glarginu – léčbě diabetu 1. typu (režim bazál/bolus) – byl tento inzulin hodnocen zejména proti klasickému humánnímu inzulinu NPH (v režimu aplikace jednou i dvakrát denně). Výsledky studií se veskrze shodují na dosažení nižší ranní glykémie nalačno, na nižším riziku hypoglykémií (zejména obávaných nočních), v části studií je statisticky významné i zlepšení dlouhodobé kompenzace hodnocené glykohemoglobinem [8–15]. Lepší výsledky jsou dosaženy při podávání kombinace glarginu s krátkodobě působícími analogy proti klasickému rychlému HM inzulinu [16].

Prakticky stejných výsledků, které jako hlavní přínos léčby inzulinem glarginem zdůrazňují nižší riziko vzniku hypoglykémií, bylo dosaženo ve studiích u mladistvých pacientů s diabetem 1. typu [17–19].

Randomizované studie proti inzulinu ultralente

Cílem randomizované prospektivní studie, do níž bylo zařazeno 22 pacientů s diabetem 1. typu, bylo zjistit, zdali léčba glarginem vede ke srovnatelnému zlepšení kompenzace při nižší incidenci hypoglykémií proti terapii inzulinem ultralente. Osoby léčené glarginem měly po 4 měsících nižší HbA_1c (6,82 Î 0,13 proti 7,02 Î 0,13, p = 0,026), nižší variabilitu nočních glykémií a menší incidenci hypoglykémií [20].

Randomizované studie proti kontinuální subkutánní inzulinové infuzi

Bylo prokázáno, že přechodné převedení z léčby inzulinovou pumpou na léčbu kombinací krátkého analoga s glarginem je bezpečné z hlediska udržení kompenzace i rizika vzniku hypoglykémií [21].

V randomizované, zkřížené a otevřené 10 týdnů trvající studii [22] bylo hlavním cílem porovnat režim intenzivní léčby inzulinovou pumpou (aspart) s intenzivním režimem aspart/glargin u pacientů s diabetem 1. typu. Kompenzace na konci periody hodnocená glykovaným hemoglobinem byla srovnatelná (7,3 Î 0,7 % a 7,1 Î 0,7 %, ns), i když u pacientů léčených inzulinovou pumpou byly průměrné glykémie hodnocené pomocí plochy pod křivkou nižší. Mírné zlepšení kompenzace při léčbě inzulinovou pumpou proti léčbě glarginem bylo dosaženo v krátkodobé studii provedené u 32 mladých diabetiků 1. typu [23]. Výsledek této studie je nutno brát s rezervou, protože ve skupině léčené kombinací glargin/aspart nedošlo ke zlepšení kompenzace (HbA_1c na začátku studie 8,2 %, na konci studie 8,1 %), což znamená, že selhal mechanismus titrace.

Inzulin glargin v léčbě pacientů s diabetes mellitus 2. typu

Randomizované studie proti NPH

Většina studií porovnává účinek přidání NPH či inzulinu glarginu ke stávající léčbě PAD, některé zahrnují i pacienty léčené preprandiálním inzulinem [24–29]. Ve shodě s metaanalýzou [30], do které bylo zahrnuto celkem 2304 probandů, můžeme uzavřít, že léčba glarginem ve srovnání s léčbou NPH inzulinem zatěžuje pacienty menším rizikem vzniku hypoglykémie.

Snížení rizika vzniku hypoglykémie vedlo k postulování principu „léčby k cíli", pro jejíž klinické ověření má klíčový význam „Treat To Target" [31, 32], randomizovaná, paralelní 24 týdnů trvající studie u pacientů s diabetem 2. typu. Do studie bylo zařazeno 756 pacientů s nadváhou a diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaných podáváním jednoho či dvou perorálních antidiabetik (zejména metforminu a sulfonylurey). Pacienti randomizovaní do dvou větví byli léčeni jednoduchým algoritmem k dosažení cílových hodnot glykémie nalačno nižších než 5,6 mmol/l (!). V jedné větvi byl přidán ke stávající léčbě glargin, v druhé větvi NPH inzulin. Hodnoty HbA_1c na konci 24. týdne byly v obou větvích shodné (6,96 % a 6,97 %). Nižší hodnota výsledného HbA_1c  proti srovnatelným studiím při blízké glykémii nalačno je patrně způsobena vysokým zastoupením pacientů léčených sulfonylureou (82 % a 84 %). Významný rozdíl byl nalezen v incidenci hypoglykemických příhod (potvrzených změřenou glykémií nižší než 3,1 mmol/l) u pacientů léčených inzulinem glarginem: průměrně 3,0 příhod/osoba/rok proti 5,1 příhod/osoba/rok u pacientů léčených NPH (rozdíl 41 %). Incidence hypoglykémií byla snížena zejména v době noční (graf 2). Konečná dávka inzulinu byla v průměru 41,8 Î 1,3 jednotek při léčbě NPH a 47,2 Î 1,3 jednotek při léčbě inzulinem glarginem (očekávaný důsledek prodlouženého účinku glarginu).

V randomizované prospektivní studii (n = 695) byla hodnocena bezpečnost léčby kombinací glimepiridu s glarginem (ráno nebo večer) nebo s NPH (večer). NPH zvyšoval riziko hypoglykémie, nejlepší kompenzace bylo dosaženo kombinací glimepiridu s glarginem podávaným ráno (pokles HbA_1c  o 1,24 %) [33].

Fyziologický poměr sekrece inzulinu v postprandiálním období a sekrece bazální je přibližně 1 : 1. Nevýhodný průběh účinku u NPH a prodloužená doba účinku klasického rychlého humánního inzulinu vedly k automatickému přijetí jiného poměru, a to obvykle 1 : 3 v neprospěch náhrady bazální sekrece. Randomizovaná prospektivní studie u 62 pacientů s diabetem 2. typu léčených režimem bazál/bolus měla za cíl zodpovědět otázku účinnosti převedení z léčby NPH na léčbu inzulinem glarginem [34]. Vyrovnaný poměr bezpečnosti podmíněné nízkou variabilitou efektu a délky účinku umožnily při převedení z léčby NPH na léčbu inzulinem glarginem zvýšit bezpečně jeho dávku za současného snížení prandiálních bolusů. Výsledkem je snížení glykémie nalačno, a tím zlepšení celodenního profilu, zlepšení kompenzace o 0,5 % HbA_1c  (případně o 0,3 % proti placebu), a to bez změny celkové dávky inzulinu.

Randomizované studie proti premixovaným inzulinům

Jednou z prvních studií porovnávajících léčbu premixovanými inzuliny byla studie Malona a kol., která porovnávala léčbu premixovaným inzulinem lispro 25 % a jeho protaminové suspenze 75 % (Mix 75/25) s léčbou inzulinem glarginem u 105 pacientů. Všichni pacienti užívali v průběhu studie metformin. Terapie Mix 75/25 byla po 16 týdnech asociována s nižšími dosaženými hladinami HbA_1c, nižší hladinou postprandiální glykémie, avšak vyšší četností hypoglykémií ve srovnání s terapií inzulinem glarginem [35].

Do studie Janky a kol. trvající 24 týdnů a porovnávající léčbu humánním premixovaným inzulinem s léčbou inzulinem glarginem v kombinaci s p. o. antidiabetiky bylo zařazeno 371 pacientů. Léčba inzulinem glarginem přidaným k perorálním antidiabetikům vedla k většímu poklesu HbA_1c  (-1,64 % vs. -1,31 %, p = 0,0003) a nižšímu počtu hypoglykemických epizod (4, 07 vs. 9,87 případů/pacient/rok, p < 0,0001) ve srovnání s premixovaným humánním inzulinem 30 % a NPH inzulinem 70 % bez perorálních antidiabetik [36].

K pochopení poměru potenciálního přínosu inzulinu glarginu a jeho limitů v léčbě pacientů s diabetem 2. typu a kvůli obtížím, které provázejí snahu o jednoznačné závěry vycházející z výsledků klinických studií, je předložena podrobnější analýza studie INITIATE porovnávající léčbu premixovaným analogem BiAsp 70/30 (bifázický inzulin aspart v poměru 30 % rozpustného inzulinu aspart a 70 % krystalického protaminového inzulinu aspart) proti léčbě inzulinem glarginem, obojí inzulinové režimy v kombinaci s metforminem či pioglitazonem [37]. Studie trvala 28 týdnů a byla provedena s 209 pacienty. Závěr uvedený v abstraktu se zdá být jednoznačný: u osob s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaných perorálními antidiabetiky je prvotní léčba dvěma dávkami BiAsp 70/30 účinnější z hlediska schopnosti dosáhnout cílových hodnot HbA_1c  než léčba glarginem aplikovaným jednou denně, a to obzvláště u osob s HbA_1c  ≥ 8,5 %.

U osob se vstupním HbA_1c  nižším nebo rovným 8,5 % je efekt obou režimů shodný (pokles o 1,40 Î 0,53 % proti 1,42 Î  0,59 %). To znamená, že soubor byl výrazně heterogenní z hlediska poměru poruchy postprandiální inzulinové sekrece. Logicky pak osoby s vysokými hodnotami glykohemoglobinu, a tím i s absolutně vyššími postprandiálními glykémiemi, měly větší užitek ze strategie (premixovaný analog), která primárně ovlivňuje právě tuto hodnotu. Výsledky ovlivnění glykémie nalačno potvrzují takovéto vysvětlení. Glykémie nalačno se statisticky nelišila (podle textu, viz dále) mezi oběma větvemi při vstupu do studie a na konci studie. To znamená, že pozorovaný rozdíl v HbA_1c  musel nutně být způsoben ovlivněním postprandiální glykémie.

Zajímavé údaje, které korelují s běžnými klinickými zkušenostmi, přináší rozbor denního profilu glykémií (graf 3).

Při vstupu do studie jsou průměrné glykémie v celém denním profilu bez statisticky významného rozdílu mezi oběma větvemi. Na konci studie je označena nižší glykémie u osob léčených BiAsp 70/30 před obědem, před večeří a po večeři, tj. za 90 minut a před spaním. Glykémie noční ve 3 hodiny ráno rozdílná není. Tyto statistické signifikace potvrzují maximální efekt krátkodobého inzulinového analoga na ovlivnění postprandiální glykémie. Každý, kdo běžně léčí pacienty intenzifikovanou inzulinovou léčbou, ví, že preprandiální glykémie (před obědem) je ovlivněna zejména (odhlédneme-li od případné fyzické zátěže) glykémií po snídani. Z grafu dále vyplývají dva logické důsledky profilu účinku BiAsp 70/30. Absolutně vyšší vzestup glykémie po obědě u osob léčených BiAsp 70/30 a statistická nevýznamnost rozdílu postprandiálních glykémií po obědě mezi oběma režimy.

K dosažení cílových hodnot bylo zapotřebí v průměru o 27,2 jednotek inzulinu více u osob léčených režimem BiAsp 70/30. Významný byl rozdíl mezi počtem osob, které nedokončily studii (z 233 randomizovaných to bylo 17 pacientů ve skupině s BiAsp 70/30 a pouze 7 pacientů ve skupině léčených glarginem). Možná tento rozdíl souvisel s významným rozdílem v incidenci nezávažných hypoglykémií v neprospěch BiAsp 70/30 (průměrných 3,4 Î 6,6 proti 0,7 Î 2,0 epizody/pacient/rok léčby). Závažná hypoglykémie se vyskytla pouze jednou u pacienta léčeného inzulinem glarginem. Na základě znalostí incidence z jiných studií se lze domnívat, že snaha o dosažení těsnější kompenzace titrací k nižší glykémii nalačno by byla následována zvýšením rizika zejména nočních hypoglykemických příhod při léčbě BiAsp 70/30.

Bazální glykémie (ranní glykémie nalačno) definuje u většiny pacientů průměrnou denní glykémii, resp. úroveň, ze které se glykémie zvyšuje na hodnoty postprandiální. Její význam, resp. význam jejího ovlivnění je nepřímo v této studii potvrzen účinkem léčby pioglitazonem na množství potřebného inzulinu. U osob léčených BiAsp 70/30 bylo ve skupině s pioglitazonem potřeba k dosažení cíle o 21 jednotek méně. U osob léčených glarginem neměla léčba významný vliv na potřebu inzulinu.

Podrobný rozbor výsledků výše uvedené studie vede k závěrům svou komplexností poněkud odlišným od citovaného závěru abstraktu. V prvé řadě, studie je koncepčně špatně uspořádána, neboť nemůže validně zodpovědět položenou otázku, tj. jaká léčba je lepší, zda BiAsp 70/30, nebo inzulinem glarginem. Tato otázka při znalosti patofyziologie diabetu 2. typu není relevantní. Studie by měla smysl, kdyby si položila obecnou otázku: Která strategie je lepší – ta, která primárně ovlivní postprandiální glykémii, či ta, která ovlivní zejména glykémii nalačno? Výsledek pak dopadne podle očekávání, u neselektované populace nepřevažují výhody jedné strategie nad druhou. Naopak, vše svědčí pro to, že ideální bude intervenovat oba základní parametry současně (tj. preprandiální a postprandiální glykémii), popřípadě dvě základní poruchy současně (tj. inzulinorezistenci a poruchu inzulinové sekrece).

Při podrobné analýze dalších studií, které se zabývají podobným problémem, tj. porovnáním efektivity léčby glarginem proti léčbě premixovanými analogy u pacientů s diabetem 2. typu, lze dospět k podobnému závěru, jaký je uveden výše. Z hlediska dosažené kompenzace vznikly studie upřednostňující premixovaná analoga [38–41] jako odezva na studii Janky a kol. [36] která prokázala lepší výsledný HbA_1c  po podávání inzulinu glarginu. Je třeba ale malého komentáře. Většina studií nemá seriózní design, protože porovnává například glargin s premixovanými analogy, obojí s doprovodnou léčbou metforminem. To znamená, že porovnává intervenci bazální glykémie s kombinovanou intervencí glykémie nalačno a postprandiální glykémie. V řadě studií není využit potenciál inzulinu glarginu vycházející z titrace (viz studie Treat to Target), což se dá snadno rozpoznat podle hladiny dosaženého glykovaného hemoglobinu na konci intervence inzulinem glarginem, nebo dokonce podle stanoveného titračního cíle.

Na druhou stranu studie Janky a kol. taktéž ne zcela poctivě porovnává kombinaci inzulin glargin s metforminem a glimepiridem se samostatnou léčbou premixovaným humánním inzulinem.

Souhrnně se dá tato problematika shrnout asi následovně: léčba glarginem v kombinaci se sekretagogy je z hlediska vlivu na kompenzaci diabetu 2. typu rovnocenná léčbě premixovanými analogy. Výhodou glarginu je vedle jednoduchého způsobu titrace nižší riziko vzniku hypoglykémie (na srovnatelné úrovni kompenzace), premixovaná analoga více ovlivní absolutní výšku postprandiální glykémie. Většinou je potřebná dávka glarginu nižší než v případě léčby analogy. V obou případech je vhodná léčba v kombinaci s metforminem.

Randomizovaná studie proti rosiglitazonu

Otevřená, paralelní, prospektivní studie trvající 24 týdnů zahrnula 217 pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaných podáváním kombinace sulfonylurea a metformin [42]. Pacienti v zařazení do jedné větve byli kompenzovaní léčbou glarginem podávanou podle běžného schématu titrace, v druhé větvi byl pacientům přidán k léčbě rosiglitazon v dávce 4 mg pro die s titrací na maximální dávku 8 mg. Zlepšení v obou větvích bylo srovnatelné (pokles HbA_1c  po podávání inzulinu glarginu o 1,7 % a po podávání rosiglitazonu o 1,5 %, ns), u pacientů, kteří byli při vstupu do studie velmi špatně kompenzovaní, se podle očekávání projevil vyšší účinek léčby inzulinem glarginem. Celková hladina cholesterolu a hladina LDL cholesterolu u nich poklesla, snížila se rovněž hladina triacylglycerolů, naopak po podávání rosiglitazonu došlo k zvýšení jejich hladiny. Nemocní léčení inzulinem glarginem přibyli na hmotnosti průměrně o 1,6 Î 0,4 kg, což bylo statisticky významně méně, než představoval vzestup hmotnosti po léčbě rosiglitazonem (+ 3,0 Î 0,4 kg). V podmínkách amerického zdravotnictví byla léčba inzulinem glarginem méně nákladná (úspora 235 USD/ pacient).

Randomizované studie proti exenatidu

Koncem roku 2005 byla uveřejněna studie porovnávající účinek léčby exenatidem s léčbou glarginem [43]. Vedle celkem zajímavých výsledků je studie pozoruhodná tím, že považuje léčbu glarginem za standard pro ovlivnění glykémie nalačno u pacientů s diabetem 2. typu, a tím, že k dosažení dobré kompenzace bylo užito titrace k cílové hodnotě této glykémie. Do studie bylo zařazeno 551 osob, v jedné větvi byl použit inzulin glargin s titrací dávky podle lačné glykémie (cílová hodnota < 5,6 mmol/l), v druhé větvi byla použita konstantní dávka exenatidu 10 mg dvakrát denně. V obou větvích bylo dosaženo shodného zlepšení o 1,1 % HbA_1c. Osoby léčené inzulinem glarginem měly nižší glykémii nalačno a vyšší glykémie postprandiální (graf 4), měly nižší incidenci nežádoucích účinků. Osoby léčené exenatidem měly poměrně často nauzeu (57,1 % vs. 8,6 % při léčbě glarginem), u 17,4 % z nich byly zaznamenány epizody zvracení (vs. 3,7 % osob léčených glarginem), vyšší byla rovněž incidence průjmů.

Bylo zaznamenáno, že k nežádoucím gastrointestinálním účinkům léčby exenatidem se postupně vyvíjí tolerance. Incidence hypoglykemických příhod byla prakticky stejná, což je ve světle glukózo-dependentního efektu léčby exenatidem velmi pozoruhodný výsledek (exenatid účinkuje zejména v rozmezí hyperglykemických hodnot). Z hlediska kompenzace a různého vlivu lačné a postprandiální glykémie na výslednou hodnotu HbA_1c  je zajímavé zjištění, že glykémie nalačno nižší než 5,6 mmol/l dosáhlo 21,6 % osob léčených glarginem a jenom 8,6 % osob léčených exenatidem. Po podávání exenatidu došlo ke snížení hmotnosti o průměrných 2,3 kg, po léčbě glarginem se hmotnost zvýšila průměrně o 1,8 kg.

Randomizované studie s inhalačním inzulinem

Kombinace glarginu s inhalačním inzulinem je stejně účinná ve zlepšení kompenzace hodnocené HbA_1c  jako kombinace glarginu s prandiálním s.c. inzulinem (lispro a regular) v léčbě pacientů s diabetes mellitus 1. typu. Studie byla otevřená, prospektivní, randomizovaná [44].

Terapie inzulinem glarginem a riziko aterosklerózy

Typickým efektem podávání inzulinu glarginu je snížení glykémie nalačno. U stabilizovaného pacienta s diabetem 2. typu se posouvá celý profil, to znamená, že absolutní výška postprandiální glykémie při léčbě glarginem se také snižuje, ale nebývá ovlivněn vzestup z preprandiální hodnoty. Postprandiální hyperglykémie je považována za významný rizikový faktor kardiovaskulárních komplikací diabetu. Po dokončení studie HEART2D [45], ve které jsou porovnávány režimy bazál/bolus (lispro a NPH), premixovaný humánní inzulin, bazální inzulin (NPH nebo inzulin glargin), se ukáže, jaký má snížení postprandiální glykémie vliv na přežívání pacientů v sekundární prevenci (po akutním infarktu myokardu).

Bez ohledu na výsledky studie HEART2D existuje v současnosti několik průkazů bezpečnosti léčby inzulinem glarginem (léčby analogy a inzulinem obecně) z hlediska vlivu na funkci endotelu a na kardiovaskulární rizika [46–48].

Zařazení do současné palety léčiv

Léčba glarginem má prokazatelné přednosti proti léčbě klasickým humánním NPH inzulinem: dlouhodobější účinek (u většiny osob 24 hodin) s vyrovnaným (bezvrcholovým) průběhem a nižší variabilitu účinku. Obojí rezultuje ve snížení rizika hypoglykémií (zejména nočních) a následně vytváří prostor pro dosažení lepší kompenzace diabetu.

Od uskutečnění klíčové studie DCCT platí, že úměrně zlepšování kompenzace diabetu (cestou zvyšování dávky inzulinu) se zvyšuje riziko hypoglykémie. Hypoglykémie je pak v reálném světě limitujícím faktorem dosažení těsné kompenzace. Graf sestrojený na základě analýzy databáze zahrnující 1,5 milionů obyvatel USA (graf 5) ukazuje, že glargin „vytváří prostor" pro zlepšení kompenzace tím, že snižuje riziko hypoglykémie. Klinická konsekvence je následující – menší variabilita a vyrovnaný průběh umožní dávkovat glargin podle ranní glykémie nalačno.

Titraci dávky může provádět pacient sám, pokud je seznámen se základním algoritmem podávání. Ranní glykémie nalačno je významným prediktorem průběhu celého glykemického profilu (zejména u diabetiků 2. typu) a informuje přesně o průměrné glykémii v nočních hodinách (tj. o kompenzaci během jedné třetiny dne, zejména u pacientů s diabetem 1. typu), proto je v klinice nyní kladen důraz na tzv. titraci k cílovým hodnotám. Teprve inzulin glargin umožnil vytvoření nového algoritmu pro léčbu, neboť titrovat k cílové hodnotě (původně glykémie nalačno nižší než 5,6 mmol/l) není možné bez rizika při léčbě běžným NPH inzulinem.

Porovnáme-li výsledky studií s inzulinem glarginem v časovém sledu, zjistíme, že podporují tento závěr. Studie ze začátku desetiletí prokazovaly spíše nižší riziko hypoglykémií než zlepšení kompenzace. Po implementaci titrační strategie se začalo objevovat více výsledků prokazujících i zlepšení kompenzace ve srovnání s léčbou NPH inzulinem. Tento vývoj souvisí s přijetím „aktivního" způsobu léčby – pouhé převedení pacienta na léčbu analogy neřeší jeho problém, obvykle ani není provázeno zlepšením kompenzace. Teprve změna plánu léčby, cílových hodnot a algoritmu léčby podle individuálního profilu nemocného s maximálním využitím vlastností analog posouvá kompenzaci k cílovým hodnotám glykovaného hemoglobinu.

Místo v klinickém použití je definováno vlastnostmi inzulinu glarginu. Prosté převedení na léčbu inzulinem glarginem obvykle nepřinese zásadní změnu v kompenzaci diabetu, není samospasitelným aktem. Teprve individuální práce s dávkou, poměrem dávky prandiálního a bazálního inzulinu, stanovení cílů pro titraci podle glykémie nalačno spolu s intenzivní edukací mohou vytvořit prostor pro plné využití potenciálu inzulinu glarginu.

U pacientů s diabetem 2. typu se jeví léčba glarginem jako velmi bezpečný základ režimu označovaného jako noční inzulin. Jedna dávka depotního inzulinu na noc sníží ranní glykémii nalačno, a tím zlepší celkovou kompenzaci. Inzulin glargin je účelné kombinovat se sekretagogy a jako všechny inzuliny v léčbě diabetiků 2. typu s metforminem. Při zařazení inzulinu glarginu do schématu bazál/bolus je nejlepšího možného výsledku dosaženo tehdy, když se poměr dávky rychle a dlouze působícího inzulinu blíží 1 : 1. Výhody a nevýhody proti léčbě premixovanými analogy jsou diskutovány výše.

Uvedeným tezím odpovídá indikace glarginu v ČR – je indikován u pacientů, kteří nejsou dostatečně dobře kompenzováni stávající léčbou humánními inzuliny nebo mají při této léčbě opakované hypoglykémie.

Indikace

V léčbě dospělých, mladistvých a dětí ve věku od 6 let a více s diabetes mellitus, kde je vyžadována léčba inzulinem. Zatím jsou inzulinová analoga s dlouhodobým účinkem používána dle vyhlášky o úhradách léčiv jen jako druhá volba.

Kontraindikace

Přítomná hypoglykémie. Hypersenzitivita na inzulin glargin nebo na kteroukoliv pomocnou látku.

Nežádoucí účinky

Hypoglykémie je nejzávažnějším nežádoucím příznakem, její riziko je však významně nižší ve srovnání s rizikem, které přináší léčba jinými inzuliny. Vzácným nežádoucím účinkem je alergická reakce, kterou je třeba odlišit od reakce v místě vpichu (bolest, svědění, zarudnutí; souvisí s nízkým pH roztoku).

V klinických studiích byly protilátky, které zkříženě reagují s lidským inzulinem a s inzulinem glarginem, pozorovány se stejnou četností jak u skupiny léčené inzulinem NPH, tak u skupiny léčené inzulinem glarginem.

Střídání místa vpichu je racionální opatření, které omezuje riziko vzniku lipodystrofie (po podávání inzulinu glarginu častěji lipohypertrofie než lipoatrofie).

Velmi vzácným nežádoucím účinkem je dysgeusie (poruchy chuti) a myalgie (incidence < 1/10 000).

Obecným rizikem rychlého zlepšení kompenzace je benigní zhoršení ostrosti zraku (mizí po několika týdnech, způsobeno rychlou změnou osmolality okolního prostředí s pomalým vyrovnáváním koncentrace glukózy v čočce s okolím) a velmi závažné zhoršení diabetické retinopatie.

Lékové interakce

Řada látek ovlivňuje metabolismus glukózy a může vyžadovat úpravu dávky inzulinu glarginu.

Mezi látky, které mohou zvýšit hypoglykemizující účinek a zvýšit náchylnost k hypoglykémii, patří perorální antidiabetika, inhibitory ACE, disopyramid, fibráty, fluoxetin, inhibitory MAO, pentoxifylin, propoxyfen, salicyláty a sulfonamidová antibiotika.

Mezi látky, které mohou snižovat hypoglykemizující účinek, patří kortikosteroidy, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, estrogeny a progesterony, deriváty fenothiazinu, somatotropin, sympatomimetika (např. epinefrin (adrenalin), salbutamol, terbutalin), thyreoidní hormony, atypické antipsychotické léčivé přípravky (např. klozapin a olanzapin) a inhibitory proteáz.

Betablokátory, klonidin, soli lithia nebo alkohol mohou zesílit nebo zeslabit hypoglykemizující účinek inzulinu. Pentamidin může vyvolat hypoglykémii, po které může někdy následovat hyperglykémie.

Vlivem sympatolytických léčivých přípravků, jako jsou b-blokátory, klonidin, guanethidin a reserpin, mohou být známky adrenergní kontraregulace vyvolané hypoglykémií sníženy nebo mohou zcela chybět.

Těhotenství a kojení

Klinické údaje z kontrolovaných klinických studií o podávání inzulinu glarginu během těhotenství nejsou k dispozici. U limitovaného počtu těhotných vystavených během postmarketingového sledování účinkům inzulinu glarginu se ukazuje, že nemá žádné nežádoucí účinky na těhotenství ani na zdraví plodu a novorozence. Dosud nejsou k dispozici jiné relevantní epidemiologické údaje.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj, dostupná klinická data však nejsou pro vyloučení rizika dostatečná. Avšak, pokud je to nutné, je možné zvážit použití inzulinu glarginu v těhotenství [1].

Pozornost

Pozornost a soustředění mohou být sníženy vlivem hypoglykémie. Zvláštního zřetele jsou hodny ty situace, kdy krátkodobá ztráta orientace může přivodit úraz, a to zejména u pacientů, kteří mají sníženou schopnost rozpoznat varovné příznaky hypoglykémie.

Dávkování

Síla přípravku se uvádí v jednotkách. Tyto jednotky se vztahují výhradně k inzulinu glarginu a liší se od m.j. (IU) nebo jednotek používaných k vyjádření síly jiných inzulinových analog.

Inzulin glargin by se měl podávat jednou denně, v kteroukoliv denní dobu, ale každý den vždy ve stejnou dobu. Velikost dávky a doba podání glarginu by měly být upraveny individuálně. U pacientů s diabetes mellitus 2. typu se glargin může podávat společně s perorálními antidiabetiky, v ČR však doposud není schválena kombinace s glitazony. Účinnost a bezpečnost léčby inzulinem glarginem u dětí byla stanovena pouze při podání večer. Vzhledem k omezeným zkušenostem nemohla být zhodnocena účinnost a bezpečnost podávání inzulinu glarginu u dětí mladších 6 let, u pacientů se zhoršenou funkcí jater, u pacientů se středně závažným/závažným renálním poškozením.

U pacientů s renálním poškozením může být snížena potřeba inzulinu v důsledku poklesu metabolismu inzulinu. Postupující zhoršení renálních funkcí u starších pacientů může vést k postupnému snižování nároku na potřebu inzulinu.

U pacientů se závažným jaterním poškozením mohou být nároky na potřebu inzulinu sníženy poklesem kapacity pro glukoneogenezi i poklesem metabolismu inzulinu.

Balení

V předplněných náplních pro inzulinový dávkovač OptiPen či o objemu 3 ml v koncentraci 100 jednotek/1 ml. Viz tab. 1.

Stabilita a kompatibilita

Inzulin glargin je třeba uchovávat v chladničce při teplotě 2–8 °C. Inzulin glargin musí být při skladování chráněn před mrazem, nesmí zmrznout.

Inzulin glargin se nesmí míchat s žádnými jinými inzuliny ani ředit. Míchání nebo ředění může měnit jeho profil čas/účinek; míchání může způsobit vysrážení.

Pozn.: Všechny hodnoty glykohemoglobinu jsou ve sdělení uvedeny v kalibraci DCCT. Pro přepočet viz návod na www.diab.cz (standardy léčby diabetes mellitus).