Nimesulidum

Nimesulid je nesteroidní antirevmatikum, analgetikum, preferenční inhibitor cyklooxygenázy 2 (COX-2), inhibice je 1,3 až 2,5x selektivnější vuči COX-2 než COX-1. Podání nimesulidu vede rovněž k omezení tvorby kyslíkových radikálu a k anticytokinovému účinku. Analgetický účinek je zprostředkován periferně a centrálně. Nimesulid se po perorální aplikaci velmi dobře a rychle vstřebává, nástup analgetického účinku je pozorován do 30 minut. V doporučovaných dávkách 100 mg 2x denně je velmi účinný nejen při léčbě bolesti ruzného charakteru, ale rovněž při léčbě a tlumení zánětlivých procesu. Nimesulid je indikován jak k terapii revmatických chorob (osteoartróza, periartropatie), tak k léčbě běžných akutních bolestí (bolesti hlavy, zubu, muskuloskeletální bolesti, bolesti zad, dysmenorea). Nimesulid se také v dávkách 200–400 mg denně ukázal být účinným v terapii psoriatické artritidy. Nejsledovanějšími a nejrizikovějšími nežádoucími účinky nesteroidních antirevmatik jsou účinky v oblasti gastrointestinálního traktu. Nimesulid, jako zástupce COX-2 preferenčních inhibitoru, je v tomto ohledu výhodou, přesto i něj jsou gastrointestinální nežádoucí účinky významné.

Farmakologická skupina

Nesteroidní antirevmatikum, analgetikum, preferenční inhibitor cyklooxygenázy 2 (COX-2).

Chemické a fyzikální vlastnosti

Nimesulid je chemicky 4-nitro-2-fenoxymethansulfonanilid.

Strukturní vzorec: C13H12N2O5S

Molekulová hmotnost: 308,3

Nimesulid je řazen do velké lékové skupiny nesteroidních antiflogistik. Che-micky se však od ostatních látek této skupiny liší funkční sulfonanilidovou skupinou zabudovanou do jeho struktury [1]. Avšak i zde je popisována strukturní analogie s fenoprofenem. V doporučovaných dávkách 100 mg 2x denně je velmi účinný nejen při léčbě bolesti ruzného charakteru, ale rovněž při léčbě a tlumení zánětlivých procesu.

Mechanismus účinku

Nimesulid se řadí mezi nesteroidní anti-flogistika (NSAID – nonsteroidal antiinflammatory drugs, nesteroidní antirevmatika, NSA), a vykazuje tedy účinky protizánětlivé, analgetické a antipyretické. Stejně tak jako ostatní zástupci této lékové skupiny, i nimesulid pusobí blokádu enzymu cyklooxygenázy (PGH2-syntetáza, PGHS). Kromě toho na periferii předchází bradykininem či cytokiny navozené hyperalgezii pomocí inhibice uvolňování TNF-a (tumor necrosis factor-a). Relativně nedávno bylo zjištěno, že hlavním místem pusobení bude centrální nervový systém, kde během zánětu dochází ke značnému navýšení cyklooxygenáz, zejména COX-2 izoformy. Možný centrální účinek nimesulidu je podpořen jeho relativně vysokou lipofilitou a pKa (přibližně 6,5), což umožňuje poměrně snadnou difuzi do mozku, kde dosahuje koncentrací nutných k vyvolání inhibice aktivity COX-2. Nimesulid se svou in vitro a in vivo prokázanou afinitou k jednotlivým typum cyklooxygenázy řadí k tzv. preferenčním inhibitorum COX-2.

Všechny oblasti mozku, v nichž dochází k nimesulidem navozenému snížení tvorby zmiňované cyklooxygenázy, mají (kromě nucleus supraopticus) bohatou serotoninergní inervaci, což dává vzniknout hypotéze o možném, alespoň částečném zapojení tohoto systému do procesu vnímání bolesti. Je tedy rovněž možné, že nimesulid pusobí i prostřednictvím tohoto systému, jak bylo již popsáno i u některých analgetik [2].

Vedle výše popsaných účinku bývá často zmiňováno i ovlivnění tvorby dalších endogenních pusobku, jakými jsou např. reaktivní formy kyslíku (RAF), některé enzymy, cytokiny, PAF (platelet activating factor) či histamin.

Nimesulid inhibicí PDE IV (fosfodiesteráza IV) a proteinkinázy C omezuje tvorbu volných kyslíkových radikálu stimulovanými polymorfonukleáry. Ovliv-něním inhibitoru plazmatické a1-proteinázy snižuje aktivitu proteolytických enzymu (kolagenáz, elastáz). Zabra-ňuje tvorbě metaloproteáz, které se podílejí na destrukci chrupavky např. při osteoartróze. Nimesulid rovněž vykazuje přímý scavenging („zhášecí“) účinek na již vytvořené silné oxidanty. Snížením intracelulární koncentrace cAMP v neutrofilech pusobí inhibici PAF a leukotrienu B4. Inhibuje chemotaxi a tlumí tvorbu leukotrienu C4 v aktivovaných eozinofilech. V žírných buňkách a bazofilech zabraňuje uvolňování histaminu. Ve studiích byla též prokázána inhibice apoptózy chondrocytu a mož-né ovlivnění glukokortikosteroidních receptoru.

Farmakodynamické vlastnosti

Vliv na syntézu prostaglandinu

Jak již bylo uvedeno výše, nimesulid je řazen k tzv. preferenčním inhibitorum cyklooxygenázy 2. Poměr inhibičních koncentrací COX-2/COX-1 kolísá v ruzných studiích v závislosti na použité metodice od 0,76 do 0,0004. To znamená, že 1,3 až 2,5x selektivněji inhibuje COX-2 než COX-1 [3]. Na rozdíl od kyseliny salicylové nimesulid významně neovlivňuje hladinu cytoprotektivních prostaglandinu a tromboxanu B2 v žaludeční sliznici.

Analgetický účinek

Nesteroidní antiflogistika jsou velice často užívána jako analgetika. Hyper-algezie bývá charakterizována jako zesílený pocit bolesti po aplikaci mírného bolestivého stimulu (např. lehký úder na popálenou pokožku). Na modelu experimentálně navozené bolesti u potkana aplikací formalinu do zadní tlapky nimesulid (2,9 mg/kg) zcela inhibuje rozvoj termální hyperalgezie [8].

Protizánětlivý účinek

Vzhledem ke schopnosti snižovat účinnost cyklooxygenáz má nimesulid vedle analgetického a antipyretického potenciálu rovněž účinky protizánětlivé, jež byly popsány prakticky ve všech možných lokalizacích potenciálního zánětu. Přidání nimesulidu k antibiotické léčbě pusobí rychlejší ústup symptomu vlastní choroby v porovnání s aplikací antibiotika samotného. Tyto výsledky byly pozorovány u infekcí dýchacích cest, bolesti nebo zánětu následujících po dentálním zákroku či akutním zánětu močových cest [7].

Antiartritický účinek

Z klinického pozorování vyplývá pozitivní pusobení nimesulidu v dávce 200–400 mg/den při léčbě revmatoidní artritidy, což koresponduje s výše uvedeným protektivním účinkem na chondrocyty [5,6]. Podávání nimesulidu je spojeno se signifikantním snížením spontánní bolesti, bolesti při pohybu či ranní ztuhlosti. Weissenbach však ve své studii popisuje tento účinek jen u pouhých 50 % pacientu, kteří užívali nimesulid v dávkách 200–600 mg/den [7].

Účinek na chondrocyty

Studie in vitro ukazují, že degradační procesy v chrupavčité tkáni u osteoartritidy jsou provázeny apoptózou chondrocytu. Podání nimesulidu buněčným kulturám, event. ibuprofenu (neselektivní COX-1/COX-2 inhibitor) v experimentu představuje ochranu před cytotoxickým staurosporinem, jenž pusobí poškození buněčného jádra až buněčnou smrt. Na molekulární úrovni tato nesteroidní antiflogistika inhibují staurosporinem navozenou aktivaci kaspázy-3. Selektivní COX-2 inhibitor NS-398 však tímto protektivním účinkem nedisponuje vubec [4].

 Pooperační bolest

V dávkách 400–600 mg/den je nimesulid účinný v léčbě pooperační bolesti či otoku rány [5]. U dětí byl analogicky účinný nimesulid 100 mg ve formě čípku. Jejich účinnost byla srovnatelná s čípky obsahujícími 300 mg metamizolu [9].

Perorálně podaný nimesulid v dávce 200 mg/den je rovněž účinný v léčbě bolesti a/nebo zánětu vzniklých v souvislosti s dentálním zákrokem [5,10].

Dysmenorea

Dysmenorea je menstruace spojená se značnou bolestivostí a celkovými obtížemi. V rámci její léčby se podávají zejména léky tlumící bolest a křeče – spasmolytika, analgetika, sedativa aj., popř. též hormonální přípravky.

Nimesulid je při její léčbě stejně účinný jako diclofenac, a při počáteční dávce vykazuje dokonce rychlejší nástup analgetického účinku. Po perorální i po rektální aplikaci se významně snižuje napětí děložní svaloviny [5,14]. Tohoto optimálního účinku bývá obvykle dosaženo, je-li nimesulid v dávce 200 mg/den

aplikován 3–4 dny před začátkem menstruace s pokračováním do 5.–7. dne cyklu.

Ovlivnění žaludeční sliznice

®aludeční sliznice syntetizuje prosta-glandiny zejména pomocí konstitutivní cyklooxygenázy (COX-1). Vzhledem k zařazení nimesulidu mezi preferenční COX-2 inhibitory je jeho inhibiční účinek na COX-1 nižší, než je tomu u neselektivních inhibitoru cyklooxygenáz. Tomuto pozorování odpovídá porovnání hodnot inhibičních koncentrací IC50 nimesulidu a indometacinu pro PGE (14,8 ku 2,5 mmol/l), PGF1a (31,1 ku

1,4 mmol/l) či TXB2 (12,8 ku 1,0 mmol/l) v buňkách žaludeční sliznice. Vzhledem k této nižší schopnosti inhibovat konstitutivní formu cyklooxygenázy je užívání nimesulidu spojeno s vyšší gastrointestinální snášenlivostí oproti zcela neselektivním nesteroidním anti-flogistikum [15]. Podobných výsledku bylo dosaženo i při porovnání s naproxenem [16,17].

Antipyretický účinek

Perorální i rektální forma podání nimesulidu významně snižuje zvýšenou tělesnou teplotu ruzné etiologie jak u dětí, tak i u dospělých [5,11,12]. Zásadní pokles teploty je možné pozorovat mezi první a druhou hodinou po podání. Tento účinek je prakticky srovnatelný s diclofenacem či metamizolem a je údajně vyšší než u paracetamolu [13].

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Nimesulid se po perorální aplikaci velmi dobře absorbuje z gastrointestinálního traktu. Bioekvivalenční studie ukázaly, že množství vstřebané účinné látky se prakticky nemění v závislosti na typu aplikační formy (tj. u tablet, suspenze či granulí). Po perorálním podání 100 mg nimesulidu nalačno dosahuje maximální plazmatická koncentrace hodnot (cmax) 2,86 až 6,50 mg/l během 1,22 až 2,75 hodin (tmax). Hodnot 25–85 % maximální plazmatické koncentrace však bývá dosaženo mnohem dříve, již během 30 minut po aplikaci.

Rychlejšího nástupu účinku je dosaženo při použití nimesulidu ve formě granulí, které jsou před použitím rozpuštěny ve vodě. Je to zpusobeno rychlejším vstřebáváním účinné látky [5].

Po jednorázové aplikaci 100 mg nimesulidu lačným dobrovolníkum se hodnota plochy pod křivkou AUC pohybuje v rozmezí 14,65–54,09 mg/l.h. Významnější plazmatické koncentrace (0,12–1,31 mg/l) je možné detekovat ještě s odstupem 12 hodin po aplikaci, tedy v okamžiku, kdy obvykle ve standardním dávkovacím režimu přichází další aplikace.

Vliv potravy

Z provedených studií nevyplývá, že by strava významným zpusobem snižovala či jiným zpusobem alterovala absorpci nimesulidu. U zdravých mužu bylo pozorováno pouze snížení cmax asi o 20 %, avšak hodnoty tmax i AUC nenabyly statisticky významných rozdílu oproti hodnotám naměřeným u pacientu, jimž byl nimesulid podán nalačno. U hlavního metabolitu 4-hydroxynimesulidu nedošlo rovněž k významným změnám těchto sledovaných parametru.

Rektální aplikace nimesulidu v podobě čípku k dosažení maximální plazmatické koncentrace vyžaduje 7,2 až 9 hodin. Dosažené maximum je ovšem vyšší než po aplikaci perorální. Jeho hodnota se pohybuje až u 14 mg/l [5]. V jiné studii s dětmi ve věku pět až dvanáct let bylo maxima dosaženo dokonce již po třech hodinách od aplikace s koncentracemi až 75 mg/l [9].

Aplikace lokální, v podobě gelu, potřebuje k dosažení maximální koncentrace 1,5 až 24 hodin [18], nicméně tato koncentrace je ve srovnání se systémovým podáním velice nízká (10 mg/l), což je výhodou, neboť vedle maximální koncentrace v místě aplikace odpadá potenciálně toxická expozice celého organismu. Lokální aplikace nimesulidu nemá dráždivý potenciál.

Vzhledem k faktu, že v dostupné literatuře není zatím popsán intravenózní zpusob aplikace u člověka, nelze zcela přesně určit biologickou dostupnost (F).

Z perorální aplikace radioaktivně značeného nimesulidu a následného stanovení radioaktivního uhlíku 14C v moči a stolici vyplývá, že z podané dávky je přibližně 50 až 70 % absorbováno v gastrointestinálním traktu, a dostává se tak do krevního oběhu.

Distribuce

Z dostupných farmakokinetických studií vyplývá, že kinetice perorálně aplikovaného nimesulidu nejvíce odpovídá jednokompartmentový otevřený model. Po jednorázové aplikaci 100 mg nimesulidu per os dosahuje poměr distribučního objemu a biologické dostupnosti (Vd/F) hodnot 0,18 až 0,39 l/kg, což svědčí zejména pro distribuci v extracelulární tekutině. Snad s výjimkou salicylátu se všechna nesteroidní antiflogistika ochotně vážou na sérový albumin (slabší vazba k a1-glykoproteinu a lipoproteinum a prakticky nulová vazba na g-globulin) a pouze asi 1 % je ve volné formě, která je schopná distribuce do extravaskulárních prostor. To je jeden z hlavních duvodu nízké schopnosti hromadit se v organismu. Opakovaným podáním 100 mg nimesulidu 2x denně po dobu 7 dnu je dosaženo stabilní plazmatické koncentrace, podobné té, které lze dosáhnout aplikací pouze jediné samostatné 100mg dávky. Při opakování terapeutických dávek tedy nedochází ke kumulaci nimesulidu ani jeho metabolitu [19].

Biologická dostupnost rektálně podaného nimesulidu se pohybuje v rozmezí 54–64 % biologické dostupnosti po perorálním podání.

Experimenty na zvířecím modelu (potkan) ukazují, že dochází k distribuci prakticky do všech orgánu. Nejvyšší koncentrace byly pozorovány zejména v tukové tkáni, játrech, ledvinách, dále pak v nadledvinách, zažívací trubici a srdci za 1 až 4 hodiny po aplikaci. Na druhé straně CNS představuje prakticky zanedbatelnou distribuční položku.

U člověka byla orgánová distribuce zkoumána pouze v oblasti synovie u pacientu s revmatoidní artritidou a v oblasti ženských pohlavních orgánu u žen podstoupivších hysterektomii a salpingo-oophorektomii. Navzdory faktu, že oblast děložního krčku obsahuje velké množství vláken kolagenu a dno děložní velké množství hladkých svalových buněk, nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl v distribucích nimesulidu mezi těmito dvěma oblastmi.

Nástup účinku

Rychlost nástupu očekávané léčebné odpovědi do značné míry závisí především na charakteristice stavu, který má být léčen:

– akutní bolest – 15 až 30 min (per os aplikace)

– horečka – 1 až 2 hodiny (per os aplikace)

– zánětlivé stavy – 2 až 4 dny (per os aplikace)

– osteoartróza – 7 dní (per os aplikace).

Biotransformace

Nimesulid je rozsáhle biotransformován. Doposud bylo identifikováno celkem pět metabolitu, vznikajících ruznými biochemickými pochody – hydroxylací na fenoxycyklu, redukcí nitroskupiny, současnou hydroxylací a redukcí, či dokonce acetylací aminoskupiny. Vzniklé metabolity se pro jednoduchost obvykle označují zkratkami M1 až M5. Nejduležitějšími metabolity jsou právě M1 (4’-hydroxynimesulid), který se nachází v plazmě i v moči, a M5 (2-(4’-hydroxyfenoxy)-4-N-acetylaminome-thansulfonanilid) lokalizovaný v moči i stolici. Oba tyto zmiňované metabolity se v moči vyskytují takřka v plně konjugované podobě. Ve stolici je však M5 převážně v nekonjugované podobě. Zbylé metabolity, M2, M3, M4, se v moči vyskytují převážně jako volné sloučeniny. M2 a M3 se navíc nacházejí i ve stolici. metabolit M1 je tedy jediný, který je možné detekovat v plazmě. Všechny tyto uvedené metabolity, kromě M5, mají analgetický i protizánětlivý poten-ciál. Jeho intenzita je však ve srovnání s mateřskou látkou velmi malá. Proti-zánětlivý účinek byl sledován např.  na zvířecím modelu (potkan) s carrageenanem navozeným zánětem zadní tlapky. Účinné dávky ED50 potřebné ke snížení otoku a bolesti v postižené oblasti byly u mateřské molekuly (nimesulid)

1,7 mg/kg, zatímco u M1 40 mg/kg, M2 55 mg/kg a u M4 62 mg/kg. Podobných hodnot bylo dosaženo např. i ve writhing testu u myší.

Metabolity M2 a M3 byly podrobeny testum toxicity (Irwin test), které neprokázaly jejich možný mutagenní potenciál [19].

Eliminace

Nimesulid se vylučuje z 80 % močí a z 20 % stolicí. Jeho biologický poločas eliminace kolísá v rozmezí 1,80 až 5,25 ho-din. Po rektální aplikaci se biologický poločas eliminace pohybuje v rozmezí 3,2–7 hodin. Clearance nimesulidu po perorálním podání dávky 100 mg odpovídá 31,02 až 106,16 ml/h/kg. V nezměněné podobě je z organismu vyloučeno pouze 0,1 % podané dávky nimesulidu [5,19,20].

Ve všech výše uvedených farmakokinetických parametrech nebyla zjištěna jakákoliv závislost na pohlaví či věku jedince.

Poruchy renálních funkcí, kdy clearance kreatininu je 30–80 ml/min, nevyvolávají žádné výrazné ovlivnění farmakokinetických parametru týkající se nejenom látky mateřské, ale i hlavního a nejduležitějšího metabolitu M1. Z toho duvodu není tedy třeba měnit dávkovací schéma.

U pacientu s onemocněním jater je clea- rance nimesulidu výrazně redukována vlivem snížené schopnosti jater bio-transformovat mateřskou látku. Bio-logický poločas eliminace se zde prodlužuje až na 28 hodin. Vzhledem k alterovaným farmakokinetickým parametrum je nutné dávku nimesulidu redukovat a při hepatální insuficienci nimesulid nepodávat [19].

Indikace

Nimesulid je podle platného SPC indikován k symptomatické léčbě:

– osteoartrózy (gonartrózy a koxartrózy);

– periartropatií (jako je tendinitida, burzitida a humeroskapulární periartropatie);

– bolestivých posttraumatických a post-operačních zánětu a edému (např. při chirurgických zákrocích v ústní dutině, jako je extrakce zubu);

– horečky, zánětu a bolestí provázejících infekce horních cest dýchacích a otorinolaryngologické infekce (např. jako adjuvans při faryngotonzilitidě, otitidě); horečka jako samostatný symptom není indikací;

– primární dysmenorey.

Podle doporučení EMEA budou indikace nimesulidu upraveny, indikacemi budou akutní bolest, symptomatická léčba bolestivé osteoartrózy a primární dysmenorea.

Zařazení do současné palety léčiv

Nimesulid je základním představitelem preferenčních inhibitoru cyklooxygenázy 2 (COX-2). Studie in vitro, stejně jako standardní model testu plné krve (whole-blood assay), jasně ukazují významný posun směrem k inhibici COX-2. Nimesulid má navíc některé doplňkové mechanismy účinku (omezení tvorby kyslíkových radikálu, anticytokinový účinek). Analgetický účinek je zprostředkován periferně a centrálně (na úrovni zadních rohu míšních).

Nimesulid je po perorální aplikaci velmi dobře a rychle vstřebáván, nástup analgetického účinku je pozorován mezi

15 a 30 minutami. Nástup účinku muže být urychlen použitím nimesulidu ve formě suspenze. Z toho duvodu je vhodný také pro léčbu akutních bolestí.

Výhodou nimesulidu je široké spektrum indikací, které se posouvají od dlou-hodobé léčby revmatických chorob

(osteoartróza, periartropatie) k léčbě běžných akutních bolestí. Nimesulid má v těchto klinických studiích dostatek dukazu, které potvrzují jeho analgetický účinek srovnatelný s ostatními NSA. Nimesulid má také silný antipyretický účinek.

Zásadní výhodou nimesulidu je jeho lepší gastrointestinální snášenlivost, která byla potvrzena v klinických, postmarketinkových i endoskopických studiích. Oproti klasickým NSA je také bezpečnější alternativou v kombinaci s warfarinem a u pacientu s aspirinem indukovaným astmatem.

Klinické zkušenosti

Nimesulid je v dávkách 100–200 mg denně indikován jak k terapii revmatických chorob (osteoartróza, periartropatie), tak k léčbě běžných akutních bolestí (bolesti hlavy, zubu, muskulo-skeletální bolesti, bolesti zad, dysmenorea). Nimesulid se také v dávkách 200–400 mg denně ukázal být účinným v terapii psoriatické artritidy. Nedávné doporučení EMEA (European Medi-cines Evaluation Agency) vidí uplatnění nimesulidu více v krátkodobé terapii bolestivých stavu.

Osteoartróza

Účinnost nimesulidu (100–400 mg denně) v terapii osteoartrózy byla ověřena v několika otevřených klinických studiích. K dispozici je srovnání s řadou referenčních NSA, např. diclofenacem, naproxenem a piroxicamem, v těchto studiích byla účinnost všech NSA srovnatelná. Nimesulid měl nižší výskyt gastrointestinálních příznaku [21,22]. V jedné malé studii bylo při léčbě nimesulidem u pacientu s osteoartrózou pozorováno zlepšení kvality spánku [5].

Ve velkém postmarketinkovém otevřeném sledování s 22 938 pacienty s osteoartrózou zlepšilo 3týdenní podávání nimesulidu (převážně 200 mg denně) ranní ztuhlost a bolestivost

u 75 % pacientu. Nežádoucí účinky se objevily u 10 % léčených [23].

Nedávno byla publikována srovnávací klinická studie nimesulidu (100 mg) oproti celecoxibu (200 mg) a rofecoxibu (25 mg) u 30 pacientu s gonartrózou. Ukázalo se, že nimesulid má rychlejší nástup účinku, když úleva od bolesti byla po prvním dnu léčby větší než ve skupině koxibu. Po 7 dnech léčby byla analgetická účinost nimesulidu stále vyšší. Při volbě pro pokračující terapii se 40 % pacientu rozhodlo pro nimesulid, 40 % pro rofecoxib a 20 % pro celecoxib [24].

Podobné výsledky měla srovnávací studie se 114 pacienty s gonartrózou. Celková analgetická účinnost nimesulidu (300 mg) byla srovnatelná s rofecoxibem (25 mg), nimesulid ale zaznamenal rychlejší nástup účinku a vyšší účinnost ve dnech 2, 3 a 30 [25].

Psoriatická artritida

Účinnost nimesulidu (100, 200 a 400 mg denně) po dobu 4 týdnu byla ověřována u 80 pacientu s psoriatickou artritidou. V dávkách 200 a 400 mg denně byl nimesulid účinnější než placebo jak na vizuální analogové škále (VAS), tak ve spotřebě paracetamolu [26].

Dysmenorea

V největší srovnávací studii (304 pa-cientek) v této indikaci byl nimesulid (100 mg) srovnáván s diclofenacem

(50 mg). Léčba byla indikována první

3 dny menstruačního cyklu. Za 2 hodiny byla úleva od bolesti v obou skupinách srovnatelná (82 %, resp. 79 % pacientek). Po nimesulidu byl rychlejší nástup účinku po první dávce, za

30 minut zaznamenalo úlevu od bolesti 35 % pacientek oproti 27 % po diclofenacu (p <0,01). V obou léčených skupinách došlo k podobné úpravě bolestí hlavy a zad. Ve skupině nimesulidu bylo zaznamenáno méně nežádoucích účinku (7 vs. 16 pacientu; p <0,05) [27].

Pooperační bolest

V klinické studii s 80 pacienty přicházejícími na tonzilektomii byl podán nimesulid (100 mg), nebo ibuprofen (800 mg) 60 minut před výkonem, a potom po

7 dnu ve 12hodinových intervalech. Spotřeba záchranné medikace (oxycodon) prvních 24 hodin byla v obou skupinách srovnatelná. Celková úleva od bolesti při polykání se dostavila dříve ve skupině nimesulidu (10,9 vs. 12,9 dnu). Pooperační krvácení se objevilo u jednoho pacienta po nimesulidu a u pěti po ibuprofenu [28].

Analgetická účinnost nimesulidu byla srovnatelná s paracetamolem (tonzilektomie), kyselinou mefenamovou (stomatochirurgie), naproxenem (hemeroidektomie) a ketoprofenem (výkony v ORL oblasti) [5].

Bolesti zad

Nimesulid, podobně jako ostatní nesteroidní antirevmatika, má také své místo v terapii akutní bolesti zad (lumbago). V klinické studii se 100 pacienty byla 10denní terapie nimesulidem (2x denně 100 mg) srovnatelná s ibuprofenem (3x denně 600 mg), po nimesulidu bylo méně gastrointestinálních nežádoucích účinku (13 % vs. 21 %) [29].

Nádorová bolest

Účinnost nimesulidu (2x denně 200 mg) jako prvního stupně žebříčku WHO pro léčbu bolesti byla srovnávána s naproxenem (2x denně 500 mg) u 68 pacientu s nádorovou bolestí. V této studii se účinnost obou nesteroidních antirevmatik ukázala jako srovnatelná [30].

Terapie horečky

K dispozici jsou také klinické studie potvrzující výborný antipyretický účinek nimesulidu. V jedné 5denní klinické studii s 90 dětskými pacienty s akutní infekcí horních cest dýchacích měl nimesulid (2,5 mg/kg) po 2 hodinách rychlejší nástup antipyretického účinku než paracetamol (10 mg/kg) nebo ibu-profen (10 mg/kg) [31]. Tato studie potvrdila výsledky dřívější pediatrické studie (70 dětí), která ukázala, že nimesulid je účinnějším antipyretikem než lysin acetylsalicylát [32]. Nicméně je třeba uvést, že horečka samostatně nepatří mezi registrované indikace nimesulidu.

Nežádoucí účinky

Největším rizikem nesteroidních antirevmatik je riziko poškození gastrointestinálního traktu. Nimesulid, jako zástupce COX-2 preferenčních inhibitoru, je v tomto ohledu výhodou, přesto i v jeho profilu dominují gastrointestinální nežádoucí účinky. Ve velké postmarketinkové studii (více než 22 000 pacientu s osteo-artrózou) byly po podávání nimesulidu nejčastěji pozorovány bolest v epigas-triu (4,1 %), pálení žáhy (3,1 %), nauzea (0,8 %) a prujem (0,3 %). Celkově se nežádoucí účinky objevily u 8,2 % pacientu a duvodem k přerušení léčby byly u 2,2 %. V celém souboru nebyla pozorována žádná závažná alergická reakce nebo komplikace poškození gastrointestinálního traktu (ulcerace, krvácení) [23].

Nejrozsáhlejší údaje o bezpečnosti léčiv přináší postmarketinkové sledování a systém spontánního hlášení nežádoucích účinku. V letech 1997–2000 byla na těchto datech založena italská studie srovnávající bezpečnost nimesulidu, ketoprofenu, diclofenacu a piroxicamu. Nimesulid měl v této analýze nejlepší gastrointestinální snášenlivost (nimesulid – 10,4 %; ketoprofen – 21,7 %; diclofenac – 21,2 % a piroxicam 18,6 %) [33].

Výhodou COX-2 preferenčních NSA je především lepší gastrointestinální snášenlivost. Dnes je standardní metodou určování vlivu léčiv na zažívací trakt endoskopické vyšetření. Gastrointesti-nální bezpečnost nimesulidu byla při endoskopii vyšší než v případě naproxenu a kyseliny acetylsalicylové ve dvou klinických studiích u zdravých dobrovolníku. V první studii (14 dnu) bylo po nimesulidu (2x denně 100 mg) pozorováno významně méně žaludečních a duodenálních lézí než po naproxenu (2x denně 500 mg). Navíc naproxen potlačil produkci tromboxanu

o 98 %, zatímco nimesulid na ni neměl žádný vliv [16]. Ve druhé endoskopické studii bylo po nimesulidu (100 mg) pozorováno asi o 50 % méně žaludečních lézí než po kyselině acetylsalicylové (500 mg) [34].

V březnu 2002 finské regulační úřady na základě údaju ze systému hlášení nežádoucích účinku pozastavily používání nimesulidu. V květnu 2002 následovalo se stejným opatřením Španělsko. Nestalo se tak v zemích s největšími spotřebami nimesulidu, v Itálii a Portugalsku, ani v žádné jiné další zemi Evropy. Od té doby se objevilo několik prací, které ukazují, jak nízké toto riziko ve skutečnosti je.

V retrospektivní studii s více než 625 tisíci účastníky bylo riziko akutního jaterního poškození stanoveno na 3,7/100 000 uživatelu NSA a 1,1/100 000 receptu. Pacienti s revmatoidní artritidou měli asi 10krát vyšší riziko. Celkové riziko hepatotoxicity NSA bylo nízké s incidencí 1,7/100 000 receptu, hlavním rizikovým faktorem byl věk [35].

V srpnu 2003 se také vyjádřila EMEA a označila poměr přínos/riziko nimesulidu za výhodný a ponechala platnou registraci.

Preferenční a selektivní inhibitory COX-2 mají také ve srovnání s klasickými NSA nižší riziko alergické reakce a zhoršení aspirinem indukovaného astmatu. V jedné studii nimesulid oproti placebu neovlivnil bronchiální reaktivitu u 12 pa-cientu s asthma bronchiale [36].

Nimesulid díky preferenční inhibici COX-2 má menší protidestičkový účinek, a proto lze očekávat nižší riziko krvácení než u neselektivních NSA.

Lékové interakce

Farmakodynamické interakce

Závažnou lékovou interakcí nesteroidních antirevmatik je riziko kombinace s perorálními antikoagulancii z duvodu zvýšeného rizika krvácení. Protože ve zralých trombocytech se nachází jen COX-1, poskytují v tomto případě COX-2 inhibitory vyšší bezpečnost. Nimesulid (2x denně 100 mg) byl v 7denní studii kombinován s warfarinem. Při této kombinaci nebyly zjištěny žádné změny v hodnotách protrombinového času, APTT nebo době krvácivosti. Nimesulid je tedy oproti neselektivním NSA bezpečnější alternativou, zvýšené sledování je však stále na místě [37].

Farmakokinetické interakce

O farmakokinetických interakcích obvykle hovoříme, dochází-li k ovlivnění absorpce, distribuce a/nebo eliminace mezi společně podanými léčivy. Obecně lze říci, že tyto interakce jsou u nimesulidu jen málo pravděpodobné a klinicky spíše menšího významu [19].

Z nejduležitějších interakcí jsou interakce s následujícími látkami:

– furosemid – muže se vyskytnout snížená diuretická odpověi v dusledku snížené biologické dostupnosti v souvislosti s opakovaným podáním nimesulidu. Možným mechanismem je rovněž snížená absorpce furosemidu z gastrointestinálního traktu.

– theophyllin – při současné aplikaci s nimesulidem muže být snížena AUC, zřejmě z duvodu nimesulidem indukované zvýšené clearance theophyllinu nebo v dusledku snížené biologické dostupnosti.

Dávkování

Dospělí a děti od 12 let užívají ráno a večer 100 mg, tj. 1 tabletu nebo 1 sáček granulí (denní dávka je 200 mg nimesulidu). Trvání léčby je obvykle 3–7 dní (maximálně 15 dní). Při léčbě artrózy je možná dlouhodobá léčba. Kontrolované klinické studie byly prováděny v časovém intervalu do 6 měsícu.

U pacientu s renální insuficiencí, kdy je clearance kreatininu mezi 30 až 80 ml/min, není nutná redukce dávky. Při těžké renální insuficienci s clearance kreatininu pod 30 ml/min je podávání nimesulidu kontraindikované. Studie s pacienty vyššího věku ukázaly, že není potřebná žádná úprava dávky. Granule po rozpuštění v dostatečném množství vody je vhodnější užít po jídle.

Balení

(viz tab. 4)