Perindopril/indapamid – fixní kombinace

Jednoznačně doporučovanou strategií kombinované léčby hypertenze je podávat léčiva s doplňujícím se mechanismem účinku. Tím lze posílit antihypertenzní účinnost, zvýšit ochranu proti poškození cílových orgánů vyvolanému hypertenzí a minimalizovat nežádoucí účinky jednotlivých složek. Při podávání kombinace léčiv v jedné tabletě předpokládáme rovněž vyšší lékovou compliance pacienta. V současné době je dostupná fixní kombinace dlouhodobě působícího inhibitoru ACE perindoprilu s metabolicky neutrálním diuretikem indapamidem s obsahem 4 mg a 1,25 mg účinných složek v jedné tabletě. Při léčbě kombinací perindopril/indapamid v dávkách 2/0,625 mg denně bylo dosaženo obdobného snížení systolického i diastolického krevního tlaku jako losartanem 50 mg denně, atenololem 50 mg denně a irbesartanem 150 mg denně podávanými v monoterapii. Podávání kombinace perindopril/indapamid navodilo normalizaci krevního tlaku signifikantně častěji než léčba losartanem či irbesartanem. Kombinovaná léčba perindopril/indapamid (4/1,25 mg denně) prokázala účinnost ve srovnávacích studiích zahrnujících i starší pacienty, pacienty s diabetes mellitus a s renálním poškozením. Ve srovnání s enalaprilem vedla tato kombinovaná terapie k většímu snížení albuminurie a hypertrofie levé komory. Významný prospěch z kombinační léčby se ukázal rovněž pří sledování recidiv cévních mozkových a kardiovaskulárních příhod. Léčba kombinací perindopril/indapamid je dobře tolerována, nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky byly kašel a bolest hlavy.

Farmakologická skupina

Perindopril je dlouhodobě působící inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), který je konvertován na účinnou formu perindoprilát [1], a indapamid je indolinový derivát chlorsulfonamidu, který má diuretické a antihypertenzní vlastnosti [4]. Nedávno byly obě látky uvedeny na trh ve formě kombinace perindoprilu v dávce 4 mg a indapamidu ve velmi nízké dávce 1,25 mg.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Perindopril je chemicky [2S-[1-[R*, (R*)],2a,3ab,7ab]]-1-[2-[[1-(ethoxykarbonyl)butyl]amino]-1-oxopropyl]oktahydro-1H-indol-2-karboxylová kyselina (obr. 1), v lékových formách je obsažen ve formě terc-butylaminové soli (perindopril erbumin).

Sumární vzorec:

C₁₉H₃₂N₂O₅ (perindopril)

C₁₉H₃₂N₂O₅ . C₄H₁₁N (perindopril erbumin)

Molekulová hmotnost:

perindopril: 368,5

perindopril erbumin: 441,6

Perindopril erbumin je bílý krystalický prášek, snadno rozpustný ve vodě, v 60% ethanolu a v chloroformu. V molekule perindoprilu se vyskytuje několik chirálních center, farmakoterapeuticky je využíván [2S-[1-[R*,(R*)],2a,3ab,7ab]] izomer.

Indapamid je chemicky (RS)-4-chlor-3-sulfamoyl-N-(2,3-dihydro-2-methyl-1H-indol-1-yl)benzamid (obr. 1).

Sumární vzorec: C₁₆H₁₆ClN₃O₃S

Molekulová hmotnost: 365,8

Indapamid je bílý nebo téměř bílý prášek, prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v 96% ethanolu, těžce rozpustný v etheru.

Mechanismus účinku, farmakodynamika

Perindopril a indapamid jsou dobře zavedená léčiva, která jsou efektivně používána v první linii léčby hypertenze, a jejich lékové profily byly již dříve publikovány [1–4]. Existuje několik důvodů pro kombinovanou léčbu: snížení nežádoucích účinků spojených s monoterapií vyššími dávkami účinných složek kombinovaného přípravku, dále posílení antihypertenzní účinnosti nižších dávek jednotlivých látek [5] (obr. 2) a v neposlední řadě kombinovaná léčba též může zvýšit adherenci k léčbě, tzv. compliance pacienta.

Účinky na snížení krevního tlaku

Klinické účinky

Randomizovaná, dvojitě zaslepená roční studie srovnávala účinnost léčby fixní kombinací perindopril/indapamid v dávkách 2/0,625 mg/den a účinnost léčby atenololem v dávce 50 mg/den. U pacientů s hypertenzí nespecifikované závažnosti byla hodnocena tuhost arterií, vlnové odrazy v karotidě, systolický krevní tlak (STK) v karotidě a pulzní tlak (PT) [7]. Ve srovnání s atenololem vyvolala kombinace perindopril/indapamid signifikantně vyšší pokles systolického krevního tlaku a pulzního tlaku v brachiálních arteriích (STK – 23 vs. 16 mm Hg; PT – 9 vs. 3 mm Hg; p < 0,001) a v centrálních arteriích (a. carotis STK – 23 vs. 8 mm Hg; PT – 9 vs. 2 mm Hg; p < 0,001). Ve skupině 406 pacientů byl diastolický krevní tlak (DTK) srovnatelný v léčbě oběma alternativami. Oba druhy léčby snížily rychlost šíření aortální pulzní vlny (0,79 vs. 0,99 m/s), avšak pouze léčba kombinací perindopril/indapamid dosáhla zpoždění odrazu vlny v karotidě. Tento účinek vedl k signifikantnímu poklesu augmentačního indexu měřeného aplanační tonometrií při léčbě kombinací perindopril/indapamid ve srovnání se zvýšením při léčbě atenololem (-3,1 vs. + 2,7 %; p < 0,05; n = 157) [7].

Účinky hodnocené v experimentu

Kombinace perindopril/indapamid účinně snížila STK i DTK při podání spontánně hypertenzním potkanům (spontaneously hypertensive rats – SHR) [8–10]. Při podávání kombinace perindopril/indapamid (v dávce 0,76/0,24 mg/kg/den po dobu 8 týdnů) potkanům SHR starým 10–12 týdnů došlo k signifikantnímu snížení STK (-43 vs. +13 mm Hg) a DTK (-32,5 vs. +11,6 mm Hg) (p < 0,001) ve srovnání s kontrolními zvířaty, zatímco srdeční frekvence zůstala nezměněna [5]. Výdej moči byl při podávání kombinace perindopril/indapamid signifikantně zvýšen od druhého týdne léčby; rozdíl dosáhl statistické významnosti v 7. týdnu i v 8. týdnu [5].

Podobně u SHR perindopril/indapamid v kombinovaných celkových dávkách 0,3 mg/kg, 1 mg/kg či 3 mg/kg podávaných denně po dobu 6 týdnů signifikantně snížil STK v závislosti na dávce bez ovlivnění srdeční frekvence ve srovnání se zvířaty léčenými vehikulem (p < 0,01). Při léčbě kombinací perindopril/indapamid (1 mg/kg/den) se snížil STK více než u zvířat dostávajících jednotlivé látky v monoterapii (148 vs. 165 mm Hg u perindoprilu 0,76 mg/kg/ den nebo u indapamidu 0,24 mg/kg/den, p < 0,01) [8].

V průběhu 5týdenní intervence byl pozorován významný vztah mezi změnou STK a aktivitou reninu v plazmě (r = 0,4, p < 0,0001) za 24 hodin po podání poslední dávky kombinace perindopril/indapamid (0,25/0,8 až 1/0,31 mg/kg/den) potkanům SHR starým 14 týdnů [9].

Endoteliální účinky

Stále přibývá množství důkazů o významném podílu poruchy endoteliální funkce a poruch proudění v malých arteriích na rozvoji hypertenze. Kombinace perindopril/indapamid má zřejmě příznivé účinky na endotel včetně posílení některých vlastností oxidu dusnatého (NO) [5].

U hypertenzních potkanů starých 6 týdnů léčených vehikulem či krmených solí (druh Dahl) citlivých vůči soli (DS) došlo k signifikantnímu snížení relaxace proužků aorty v reakci na acetylcholin ve srovnání s normotenzními potkany či s potkany DS, kteří nedostávali sůl (p < 0,01) [11]. Fixní kombinace perindopril/indapamid 4,5/1,44 mg/kg/den podávaná perorálně po dobu 8 týdnů normalizovala odpověď na acetylcholin. Podobné účinky byly pozorovány rovněž při monoterapii indapamidem. Monoterapie perindoprilem částečně zlepšila, ale nenormalizovala relaxaci závislou na endotelu. Koncentrace acetylcholinu, která vyvolá 50% relaxaci aorty (ED₅₀) (vyjádřená jako záporný logaritmus), byla signifikantně vyšší (p < 0,05) u zvířat dostávajících kombinovanou terapii (7,33 mmol/l) nebo monoterapii indapamidem (7,15 mmol/l) ve srovnání s hypertenzními potkany DS dostávajícími vehikulum (5,44 mmol/l). U cévní relaxace nezávislé na endotelu nebyly po podání nitroprusidu sodného, jako látky působící mohutným vazodilatačním účinkem, pozorovány významné rozdíly mezi terapeutickými skupinami. Kombinace poruchy relaxace endotelu (ED₅₀) a STK byla zodpovědná za signifikantně vyšší rozdíl mezi hmotností srdce a tělesnou hmotností než samotný STK. Z těchto zjištění vyplývá, že porucha endoteliální funkce v aortě přispívá k hypertrofii levé komory (LK) nezávisle na aktuálních hodnotách TK. Kombinace perindopril/indapamid i monoterapie indapamidem signifikantně snížily exkreci endotelinu-1 (ET-1) do moči u hypertenzních potkanů DS starých 6 týdnů ve srovnání s kontrolní skupinou. Naopak monoterapie perindoprilem nesnížila exkreci ET-1 a močová exkrece ET-1 signifikantně korelovala s exkrecí proteinů močí a histologicky zjištěným glomerulárním poškozením. Předpokládá se, že aktivita syntetázy oxidu dusnatého (NOS) přispívá ke zlepšení relaxace závislé na endotelu. Kombinace perindopril/indapamid i monoterapie indapamidem normalizovaly aktivitu NOS [11].

Vaskulární a mikrovaskulární účinky

U hypertenzních potkanů je hypertrofie myokardu spojena se signifikantními změnami nepříznivé kapilarizace v myokardu (zvýšení hustoty arteriol a naopak snížení hustoty kapilár). Bylo prokázáno, že kombinace perindopril/indapamid na rozdíl od monoterapie jednotlivými látkami normalizuje tyto změny.

Fixní kombinace perindopril/indapamid podávaná po dobu 12 týdnů experimentálním zvířatům významně snížila hustotu kolagenu jak v myokardu, tak v medii aorty a v karotidách. Zároveň hustota elastinu v aortě byla signifikantně zvýšena u hypertenzních potkanů dostávajících kombinaci obou látek ve srovnání s tzv. neléčenými kontrolami (39 % vs. 31 %, p < 0,05). Kombinovaná léčba zároveň zlepšila cévní poddajnost karotid bez ohledu na hodnotu TK [8].

Kombinace perindopril/indapamid podávaná po dobu 4 týdnů potkanům druhu Wistar s experimentálně navozenou renovaskulární hypertenzí vyvolala normalizaci myokardiální hustoty arteriol a hustoty kapilár [13]. Hustota arteriol byla tedy snížena a hustota kapilár naopak zvýšena u potkanů dostávajících kombinaci perindopril/indapamid ve srovnání s neléčenými hypertenzními kontrolami [13].

Mikrovaskulární koronární struktura u hypertenzních potkanů starých 6 týdnů se sklonem k cévním mozkovým příhodám (stroke-prone SHR, Sp-SHR) byla zkoumána u zvířat léčených 8 až 14 týdnů kombinací perindopril/indapamid nebo jednotlivými látkami v monoterapii. Ve srovnání s neléčenými Sp-SHR zvýšila kombinovaná léčba signifikantně koronární kapilární hustotu po 8 týdnech. Po 14 týdnech léčby kombinací perindopril/indapamid byla koronární hustota kapilár signifikantně vyšší než při monoterapii jednotlivými léčivy. Obdobně tloušťka arteriol a vnější průměry se signifikantně nelišily v jednotlivých terapeutických skupinách na rozdíl od kombinované léčby, kdy průměr arteriol byl signifikantně zvýšen po 8 týdnech terapie [14].

Účinky na poškození cílových orgánů

Hypertrofie levé komory (LK)

Hypertrofie LK byla experimentálně navozena u potkanů druhu Wistar pomocí stenózy levé renální arterie a kontralaterální nefrektomie; u neléčených se rozvinula významná hypertrofie a fibróza aorty. Fixní kombinace nízkých dávek perindoprilu a indapamidu podávaná 4 týdny signifikantně snížila celkovou hmotnost myokardu. Signifikantní snížení hypertrofie myokardu a levé komory ve srovnání s neléčenými hypertenzními potkany bylo pozorováno i při podávání perindoprilu v monoterapii, ale nikoli po léčbě indapamidem samotným [12].

Souvislost mezi hypertrofií aorty či LK a základní aktivitou vaskulární NOS (constitutive NOS, cNOS) byla zkoumána u dvou druhů potkanů s genetickou dispozicí pro hypertenzi, u potkanů DS a SHR. Kombinace perindopril/indapamid také normalizovala aktivitu cNOS v aortě. Snížení aktivity vaskulární cNOS je považováno za příčinu hypertenzních změn ve vaskulatuře [10].

Renální účinky

U potkanů DS s experimentálně navozenou hypertenzí snížila kombinovaná léčba perindoprilem/indapamidem renální postižení prostřednictvím snížení glomerulárního poškození a normalizace exkrece proteinů močí [11, 15].

Perorální forma kombinace perindopril/indapamid v dávce 4,5/1,44 mg/kg/den podávaná 8 týdnů potkanům DS krmeným vysokým množstvím soli signifikantně snížila skóre glomerulárního poškození o 80 % ve srovnání se snížením o 50 % při monoterapii perindoprilem či indapamidem (p < 0,05) [9]. Kombinace perindopril/indapamid normalizovala exkreci proteinů močí u potkanů DS krmených vysokým množstvím soli (přibližně 32 mg/24 h, p < 0,05 ve srovnání s potkany DS krmenými vysokým množstvím soli, ale léčenými vehikulem) ve srovnání s monoterapií perindoprilem či indapamidem (přibližně 70 mg/24 h u obou látek, p < 0,05 ve srovnání s potkany DS krmenými vysokým množstvím soli, ale léčenými vehikulem) [11].

Dlouhodobé perorální podávání kombinace perindopril/indapamid v dávce 1 mg/ kg/den 6 až 16 týdnů starým SHP vedlo k výrazné renální vazodilataci bez signifikantních účinků na renální funkci. Ve srovnání s neléčenými SHP dlouhodobé podávání kombinace perindopril/indapamid signifikantně snížilo renální rezistenci (1,2 vs. 2,6 mm Hg/l.h) a průměrný arteriální tlak (mean arterial pressure, MAP) (137 vs. 191 mm Hg), nemělo však signifikantní účinek na rychlost glomerulární filtrace, filtrační frakci, renální průtok plazmy či renální průtok krve [16].

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti samostatně podávaného perindoprilu a indapamidu jsou diskutovány v jiných pracích [1–4], tato část se zaměřuje na farmakokinetický profil kombinace perindopril/indapamid. Většina údajů uváděných v tomto oddíle se vztahuje ke kombinaci v dávce 4 mg perindoprilu/1,25 mg indapamidu.

Maximální plazmatické koncentrace (c_max) perindoprilátu (aktivní metabolit perindoprilu) a indapamidu činí 4,9 mg/l a 17 mg/l a bylo jich dosaženo za 6 a 1,5 hodiny po jednorázovém podání fixní kombinace 18 zdravým dobrovolníkům mužského pohlaví v randomizované zkřížené studii (uvedené jako abstrakt). Plocha pod křivkou koncentrace-čas (AUC) byla 191 mg/l.h u perindoprilátu a 294 mg/l.h u indapamidu. Doba potřebná k dosažení vrcholové plazmatické koncentrace (t_max) byla kratší u indapamidu podávaného v kombinaci s perindoprilem než u samotného indapamidu (1,5 vs. 2 hod., p < 0,05), tento rozdíl však nebyl klinicky signifikantní [17].

Mechanismus eliminace perindoprilu a indapamidu se liší; perindopril je primárně vylučován renálně, zatímco indapamid je eliminován jaterním metabolismem [18]. Eliminační poločas perindoprilátu a indapamidu byl 50,7 hod. a 14,6 hod. po perorálním podání kombinace perindopril/indapamid v dávce 4/2,5 mg/den po dobu 7 dnů 18 zdravým dobrovolníkům mužského pohlaví. Tento výsledek se signifikantně nelišil od poločasů zaznamenaných po podání jednotlivých látek samostatně (58,7 hod. u perindoprilu a 12,5 hod. u indapamidu) [19]. Renální clearance obou složek byla nižší při kombinované terapii než při monoterapii (3,46 vs. 3,97 l/h u perindoprilu a 0,29 vs. 0,32 l/h u indapadamidu, p < 0,05 u obou léčiv), nejedná se však o klinicky signifikantní zjištění. Množství perindoprilátu vyloučeného močí za 24 hodin bylo vyšší při podání v monoterapii (441 mg) než při kombinované terapii (408 mg, p < 0,05) [19].

Speciální skupiny pacientů

V krátkodobé 12týdenní nesrovnávací studii byly hodnoty AUC₂₄ perindoprilátu signifikantně zvýšeny u pacientů s těžkou renální dysfunkcí (clearance kreatininu < 0,33 ml/s/1,73 m2) léčených kombinací perindopril/indapamid 2/0,625 až 4/1,25 mg denně nebo obden v závislosti na stupni renálního poškození, ve srovnání s pacienty se středně těžkým (≤≤ 0,66 ml/ s/1,73 m2) nebo mírným (≤≤ 1,25 ml/s/1,73 m2) renálním poškozením [18]. Při měření hodnot AUC₂₄ indapamidu tomu bylo naopak [20]. Farmakokinetika pozorovaná u pacientů s renálním selháním po léčbě kombinací perindopril/indapamid byla podobná jako u jednotlivých látek podávaných samostatně [4, 21].

Hodnoty c_max a AUC indapamidu se zvyšovaly s věkem (hodnoceny skupiny osob ve věku 69 až 74 let vs. 75 až 97 let). U 36 pacientů užívajících perorální kombinaci perindopril/indapamid v dávce 2/0,625 mg/den po dobu 12 týdnů byly v nesrovnávací multicentrické studii zjištěny hodnoty c_max 19 vs. 26 mg/l ve vyšší věkové skupině a AUC byla 272 vs. 393 mg/l.h). U perindoprilátu se farmakokinetické parametry neměnily s věkem. Tyto výsledky odpovídaly hodnotám získaným po podání jednotlivých látek samostatně [22].

Klinické zkušenosti

Porovnání s placebem

V randomizovaných, dvojitě zaslepených multicentrických studiích srovnávajících placebo s dávkami fixní kombinace perindopril/indapamid v rozmezí 2/0,625 až 8/2,5 mg/den podávanými 2 až 3 měsíce došlo k signifikantnímu snížení STK a DTK vleže u pacientů s esenciální hypertenzí. V tomto dávkovém rozmezí se snížení DTK vleže (primární hodnotící parametr) pohybovalo mezi hodnotami 9–13 mm Hg ve srovnání s 5–7 mm Hg při podávání placeba. Snížení STK vleže se pohybovalo v rozmezí 14–23 mm Hg a 5–12 mm Hg u placeba.

Po 2 až 3 měsících terapie byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu kombinací perindopril/indapamid 50–81 % ve srovnání s 30–49 % při podávání placeba. Tříměsíční kombinační léčbou bylo dosaženo normalizace TK u vyššího procenta pacientů ve věku 65 až 85 let s esenciální nebo izolovanou systolickou hypertenzí (ISH) ve srovnání s placebem (74,1 vs. 42,1 %) [23].

Po 3 měsících byla procenta normalizace TK vyšší u pacientů s esenciální hypertenzí než u pacientů s ISH (kteří tvořili asi třetinu pacientů) léčených kombinací perindopril/indapamid (72,9 vs. 64,7 %) a placebem (44,4 vs. 36,4 %). Snížení STK a DTK, ačkoli bylo numericky poněkud nižší, bylo podobného rozsahu v porovnání s placebem [23].

Po 15 měsících byla procenta normalizace TK u aktivní léčby vyšší než po 3 měsících (83 %). Tento výsledek odráží sledování šedesátičlenné skupiny z původního souboru 193 pacientů (užívajících nejdříve placebo), kteří byli převedeni na léčbu aktivní kombinací [24].

V rozsáhlé studii srovnávající různé dávky (2/0,625 mg/den; 4/1,25 až 8/1,25 mg/ den) dosáhla léčba kombinací perindopril/ indapamid signifikantního snížení průměrného TK v závislosti na zvolené dávce oproti placebu [25].

Srovnání s jinými antihypertenzivy podávanými v monoterapii nebo v kombinaci

Fixní kombinace perindopril/indapamid byla v randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích srovnávána s losartanem 50 mg/den [26], atenololem 50 mg/den [27] a s irbesartanem 150 mg/den [28] u pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí.

Po tříměsíční léčbě kombinací perindopril/indapamid, losartanem či atenololem bylo dosaženo efektivního snížení STK a DTK vleže oproti úvodním hodnotám. Mezi terapeutickými skupinami nebyly zjištěny signifikantní rozdíly [26, 27]. Procento odpovědí (91 vs. 81,8 %) a podíl pacientů dosahujících normálního TK (75,4 vs. 60 %) však byly signifikantně vyšší ve skupině léčené kombinací perindopril/indapamid než při léčbě losartanem (p < 0,05) [26]. Podobné výsledky byly pozorovány při léčbě fixní kombinací perindopril/indapamid oproti atenololu (81 vs. 84 %). Průměrné změny v STK a DTK vestoje po 1 či 3 minutách byly podobné při léčbě kombinací perindopril/indapamid a atenololem [27]. Při ambulantním měření TK během 24 hodin bylo průměrné snížení STK během noci signifikantně vyšší při léčbě kombinací perindopril/indapamid než při monoterapii losartanem (10,8 vs. 7,5 mm Hg, p = 0,045) [26].

Studie porovnávající antihypertenzní účinnost léčby fixní kombinací perindopril/indapamid a monoterapie irbesartanem v průběhu 3 měsíců ukázala, že perindopril/indapamid normalizoval krevní tlak u významně vyššího počtu pacientů (66,6 %) ve srovnání s irbesartanem (34,8 %, p = 0,02). Obdobně byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu fixní kombinací významně vyšší než podíl pacientů respondujících na podávání irbesartanu (79,2 vs. 43,5 %, p = 0,02) při srovnatelné snášenlivosti obou léčebných režimů [28].

Antihypertenzní účinnost je dokumentována rovněž ve studii srovnávající fixní kombinaci perindopril/indapamid s jinými fixními kombinacemi [29].

Srovnání léčebných režimů (studie STRATHE)

Dvojitě slepá randomizovaná kontrolovaná studie s paralelními skupinami, studie STRATHE (STRAtegies of Treatment in Hypertension: Evaluation study), srovnala účinek tří léčebných strategií pro léčbu esenciální hypertenze [30, 31]. Do studie byli zařazeni pacienti se systolickým krevním tlakem (STK) ≥ 160 mm Hg nebo s diastolickým krevním tlakem (DTK) ≥ 95 mm Hg. Po 4týdenní zabíhací periodě bylo celkem 553 pacientů randomizováno do jedné ze tří skupin léčebné strategie [32]:

– ‑strategie s fixní kombinací, která byla léčena kombinací perindopril/indpamid s možností zvýšit dávku v případě potřeby;

– ‑strategie sekvenční monoterapie, kde byla léčba zahájena atenololem, v případě potřeby změněna na léčbu losartanem a pak event. na léčbu amlodipinem;

– ‑strategie „krok za krokem", kde byla léčba zahájena valsartanem, s možností zvýšit dávku v případě potřeby a pak přidat hydrochlorothiazid v případě potřeby.

Primárním ukazatelem výsledků studie byl podíl pacientů s normalizovaným krevním tlakem (definovaným jako TK < 140/90 mm Hg). Pokles STK byl nejvýznamnější ve skupině se strategií fixní kombinace perindopril/indapamid ve srovnání se sekvenční strategií či strategií „krok za krokem". Pokles DTK byl na konci studie ve všech 3 skupinách srovnatelný. Primární cíl studie – podíl pacientů s normalizovaným krevním tlakem – byl výrazně vyšší ve skupině užívající perindopril/indapamid (62 %) ve srovnání se sekvenční strategií (49 %, p = 0,01) či strategií „krok za krokem" (47 %, p = 0,005). Z klinického hlediska je důležité, že vyšší účinnosti ve smyslu vyššího podílu normalizovaných pacientů nebylo u fixní kombinace perindopril/indapamid dosaženo na úkor snášenlivosti. Podíl pacientů, kteří měli normalizovaný krevní tlak bez výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou, byl opět významně vyšší při použití strategie fixní kombinace perindopril/indapamid (56 %) ve srovnání se sekvenční strategií (42 %, p = 0,001) či strategií „krok za krokem" (42 %, p = 0,004) [32].

Účinek na kardiovaskulární remodelaci

Prevence nebo alespoň zmírnění poškození cílových orgánů ve snaze předejít závažným kardiovaskulárním komplikacím či úmrtí je hlavním cílem léčby hypertenze. U nemocných s hypertenzí úzce souvisí přítomnost hypertrofie LK, nezávislého prediktoru kardiovaskulárního rizika, s kardiovaskulární morbiditou a mortalitou [31, 33] a je známo, že regrese hypertrofie LK prokazatelně vede ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod [34–37]. Doklady o účinnosti fixní kombinace perindopril/indapamid přinesla studie REASON (pREterax in regression of Arterial Stifness in a contrOlled double-bliNd study). Tato kombinace vedla ve srovnání s léčbou b-blokátorem atenololem k významnějšímu poklesu STK a brachiálního PT (graf 1a), zejména na úrovni centrálního řečiště [7] (graf 1b). Léčba kombinací perindopril/indapamid vedla také k významnějšímu ovlivnění struktury cévní stěny a echokardiografických ukazatelů hypertrofie LK [38].

Randomizovaná dvojitě slepá studie PICXEL (Preterax In double-blind Controlled study versus Enalapril in Left ventricular hypertrophy) porovnala účinnost léčby fixní kombinací perindopril/indapamid a léčby inhibitorem ACE enalaprilem na pokles hypertrofie levé komory (HLK) (echokardiograficky určené) u hypertenzních pacientů. Do studie bylo zařazeno 556 hypertoniků s hypertrofií LK a obě skupiny byly při vstupu do studie srovnatelné. Po jednom roce léčby došlo k významnějšímu poklesu masy levé komory srdeční ve skupině léčené kombinací perindopril/indapamid ve srovnání s monoterapií enalaprilem (graf 2).

Tento významný rozdíl v regresi HLK přetrvával i u nemocných, kteří byli označeni jako „non-respondéři", tzn. že u nich nepoklesl krevní tlak pod hranici 140/90 mm Hg nebo STK o 20 mm Hg či DTK o 10 mm Hg (graf 3) [39].

Dalším závažným prognostickým faktorem nejen zvýšené kardiovaskulární morbidity a mortality, ale také progrese renálního postižení u pacientů s diabetes mellitus (DM) je mikroalbuminurie (MIA). Přítomnost MIA je u diabetiků 2. typu často spojena s přítomností dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů – hypertenze, dyslipidémie, dysfunkce endotelu. Studie ukázaly, že regrese MIA je spojena s lepší renální a kardiovaskulární prognózou, a dále, že „těsná" kontrola krevního tlaku a léčba inhibitory systému renin-angiotenzin je u nemocných s DM 2. typu přínosná. Studie PREMIER (PREterax in albuMInuria rEgRession) porovnávala účinek léčby fixní kombinací perindopril/indapamid s účinkem léčby enalaprilem u 457 hypertenzních diabetiků s MIA. Ukázala, že kombinační léčba vedla k významnějšímu poklesu krevního tlaku a poměru vylučování albuminu (EAR) ve srovnání s enalaprilem (graf 4).

Významně vyšší pokles AER po podávání kombinace perindopril/indapamid přetrvával i po adjustaci na průměrný krevní tlak. Analýza závažných kardiovaskulárních nežádoucích příhod ukázala významný rozdíl v jejich incidenci (graf 5) ve skupině léčené kombinací perindopril/indapamid [40].

Krevní tlak je rovněž determinantou rozvoje cévní mozkové příhody (CMP) a jeho léčba představuje základní strategii v prevenci CMP.

Význam antihypertenzní léčby v prevenci opakované – rekurentní – CMP však jasný donedávna nebyl. Cílem studie PROGRESS (Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study) bylo zhodnotit význam antihypertenzní léčby u nemocných hypertenzních a nehypertenzních s CMP v anamnéze. Studie ukázala, že léčba založená na perindoprilu, zvláště v kombinaci s indapamidem, vede k významnému poklesu recidiv cévních mozkových, ale i kardiovaskulárních příhod (graf 6) [41].

V průběhu studie bylo možné, dle hodnot krevního tlaku, přidat k léčbě perindoprilem indapamid. Z analýzy podskupin pacientů po CMP, kteří užívali kombinaci perindopril/indapamid, vyplývá významný prospěch z kombinační léčby (graf 7).

Primární cílový ukazatel opakovaných CMP poklesl při této léčebné strategii o 43 % (CI 0,3–0,45), riziko závažných koronárních příhod pokleslo o 35 % (CI 0,12–0,52) a riziko rozvoje srdečního selhání o 34 % (CI 0,07–0,53) [42].

Speciální skupiny pacientů

Starší pacienti

Fixní kombinace perindopril/indapamid efektivně snižuje TK u starších pacientů s hypertenzí. Nejúplnější údaje pocházejí ze studie zahrnující 418 pacientů ve věku 65 až 85 let; ukazují, že kombinace perindopril/indapamid je účinnější než placebo po 3 měsících léčby [23, 24]. U pacientů ve věku > 75 let tato kombinace signifikantně snížila STK a DTK v rozsahu překračujícím snížení u pacientů stejného věku léčených placebem o 12,6 mm Hg a 7,2 mm Hg. Procenta normalizací a odpovědí byla o něco vyšší u starších pacientů léčených kombinací perindopril/indapamid (82,2 % a 87,7 %) ve srovnání s mladšími pacienty léčenými kombinovanou terapií [23].

Podobně i u pacientů ve věku ≥ 65 let léčba kombinací perindopril/indapamid (n = 60) významně více snížila STK vleže ve srovnání se skupinou pacientů léčených atenololem 50 mg/den (n = 50). V této multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii byla průměrná změna oproti počátku 21,8 vs. 17,1 mm Hg (p = 0,033) [27].

Léčba kombinací perindopril/indapamid v dávce 2/0,625 až 4/1,25 mg/den snížila STK (průměrná změna 29,5 mm Hg) a DTK (18,7 mm Hg) po 12 týdnech podávání ve srovnání s úvodními hodnotami STK/DTK (177,9/101,1 mm Hg, p < 0,001) u 50 pacientů ve věku vyšším než 69 let (průměrný věk 52,3 roku) zařazených do nesrovnávací studie a přitom byla velmi dobře snášena [42, 44].

Pacienti s renálním poškozením

Multicentrická nezaslepená tříměsíční studie hodnotila kombinaci perindopril/indapamid u 26 pacientů s mírnou až středně těžkou esenciální hypertenzí a mírným až těžkým renálním poškozením. Kombinační léčba v dávce 2/0,625 mg nebo 4/1,25 mg podávané denně či obden v závislosti na stupni renálního postižení signifikantně snížila krevní tlak. Po 3 měsících léčby užívalo 17 pacientů tuto kombinaci v dávce 2/0,625 mg/den a 6 pacientů v dávce 4/1,25 mg/den [20].

Zařazení do současné palety léčiv

Uvádí se, že celosvětová prevalence hypertenze v dospělé populaci činí 20 % [34]. Odhaduje se, že pouze v USA trpí vysokým krevním tlakem více než 50 milionů lidí [33] a celkové náklady na tuto diagnózu představují více než 259 miliard USD ročně [35]. Na základě celostátního průzkumu v USA se ukázalo, že v letech 1991 až 1994 bylo kontroly TK (< 140/90 mm Hg) dosaženo asi u 27 % hypertoniků [34], z čehož vyplývá, že 70 % hypertoniků není dostatečně kontrolováno nebo není léčeno vůbec [36]. Podobný průzkum dokončený ve České republice v roce 2001 ukázal, že pouze 16,4 % hypertoniků má TK kontrolovaný (< 140/90 mm Hg), ačkoli 44,3 % hypertoniků je léčeno [47].

Hypertenze hraje hlavní roli v rozvoji kardiovaskulárního onemocnění (KV) a cévní mozkové příhody (CMP). V současně době je u stárnoucí populace ve většině rozvinutých zemí pozorována tendence k rostoucímu či stabilnímu počtu KV a CMP navzdory klesajícímu počtu příhod souvisejících s věkem v některých zemích [30, 31]. Předpokládá se, že do roku 2020 kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění celosvětově dosáhnou hodnocení 1 a 4 z hlediska společenské zátěže onemocnění [31].

Primárním cílem antihypertenzní léčby je snížení rizika vzniku a rozvoje kardiovaskulárního onemocnění a s ním spojené morbidity a mortality [31, 48]. Zatímco TK, zejména STK [48] je již uznáván za důležitý cíl léčby, v současné době se předpokládá, že samotné snížení TK nemusí snížit kardiovaskulární morbiditu a mortalitu [45]. Obecně se spolu s farmakologickou léčbou doporučuje úprava životního stylu včetně snížení hmotnosti, zvýšení tělesné aktivity, omezení konzumace alkoholu, zákaz kouření a léčba přidružených nemocí [31, 48].

Směrnice ESH/ESC z roku 2003 i česká doporučení z roku 2004 uvádějí, že všechny dostupné skupiny antihypertenziv jsou vhodné k úvodní a udržovací léčbě [30, 31]. Volba léku však nakonec závisí na četných faktorech, jako jsou např.:

– ‑individuální profil kardiovaskulárního rizika daného pacienta;

– ‑přítomnost poškození cílových orgánů a/nebo souběžná onemocnění;

– ‑současná farmakologická léčba stávajících onemocnění;

– ‑změny terapeutické odpovědi pacienta na různá léčiva.

Hlavním problémem antihypertenzní monoterapie je vysoké procento pacientů (50 až 70 %), kteří ukončí či změní medikaci, často do 6 měsíců po zahájení léčby [48, 49]. Za důvod častého ukončení léčby je považováno mnoho faktorů včetně nežádoucích účinků, nedostatečné účinnosti a finanční nákladnosti [48]. Mnozí z těchto pacientů dostávali kombinaci dvou či více léčiv ve snaze dosáhnout cílové hodnoty TK [49].

Perindopril, inhibitor ACE, inhibuje tvorbu angiotenzinu II a zároveň se předpokládá, že snižuje aktivitu sympatiku [45]. Perindopril zároveň inhibuje kininázu, což je enzym podílející se na konverzi bradykininu a dalších látek. Vysoké hladiny bradykininu nakonec vedou ke zvýšenému uvolňování NO, což pomáhá dosáhnout vazodilatace [50]. Dlouhodobě působící antihypertenziva jako perindopril zároveň poskytují výhodu podávání jednou denně s 24hodinovou účinností, což potenciálně zvyšuje compliance pacienta s léčbou a minimalizuje výkyvy TK. To může vést k lepší ochraně proti kardiovaskulárním příhodám a rozvoji poškození cílových orgánů [31].

Indapamid, nethiazidové diuretikum, snižuje TK snížením periferní cévní rezistence bez ovlivnění sérových hladin cholesterolu či glukózy. Dále bylo zjištěno, že při podávání v monoterapii snižuje hypertrofii levé komory [51].

Cílem kombinované terapie je spojit dvě léčiva s doplňujícím se mechanismem účinku, a tím dosáhnout stejné či vyšší celkové účinnosti ve srovnání s monoterapií jednotlivými látkami, zvýšení ochrany proti poškození cílových orgánů vyvolanému hypertenzí a minimalizace nežádoucích účinků a hemodynamických a humorálních účinků [52]. Perindopril působí proti snížení sérových hladin draslíku vyvolanému léčbou indapamidem [49].

V randomizovaných, dvojitě zaslepených multicentrických studiích byla fixní kombinace perindopril/indapamid (2/0,625 až 8/1,25 mg/den) zřetelně účinnější v normalizaci TK u pacientů s mírnou až středně závažnou hypertenzí než placebo. Kombinace perindopril/indapamid v dávkách 2/0,625 mg/den dosáhla podobného snížení STK a DTK jako losartan v dávce 50 mg denně, atenolol v dávce 50 mg denně a irbesartan v dávce 150 mg denně podávané v monoterapii. Ve studiích dosáhla léčba kombinací signifikantně vyššího procenta odpovědí a normalizací TK než losartan či irbesartan [50].

Antihypertenzní účinnost je dokumentována rovněž ve studii srovnávající fixní kombinaci perindopril/indapamid s jinými fixními kombinacemi. Údaje z klinických studií také ukazují, že podávání této kombinace vedlo k výraznějšímu snížení hypertrofie srdce než monoterapie perindoprilem a indapamidem a k lepšímu ovlivnění mikroalbuminurie nad rámec kontroly krevního tlaku.

Důležitým zjištěním je, že kombinace perindopril/indapamid snížila TK vleže u hypertoniků ve věku nad 65 let. V této skupině pacientů byla kombinovaná terapie účinnější než atenolol. Kombinovaná léčba byla též účinná ve snížení TK vleže proti úvodním hodnotám u pacientů s hypertenzí a s mírným až těžkým renálním poškozením.

Studie ADVANCE týkající se diabetu a vaskulárních onemocnění plánuje zařadit 10 000 pacientů s diabetes mellitus 2. typu z celého světa s cílem určit mikrovaskulární a makrovaskulární přínos, zlepšení kontroly glykémie a intenzivního snížení TK při léčbě kombinací perindopril/indapamid. Výsledky této studie jsou očekávány s velkým zájmem [53].

Ve srovnávacích klinických studiích byla léčba kombinací perindopril/indapamid dobře tolerována, nejčastějšími nežádoucími účinky byly kašel a bolest hlavy.

Lze shrnout, že kombinace perindopril/indapamid v dávce 4/1,25 mg denně prokázala účinnost v několika dobře navržených srovnávacích studiích zahrnujících i starší pacienty, pacienty s diabetes mellitus, hypertrofií LK a pacienty s renálním poškozením. Kombinace perindoprilu a indapamidu nabízí slibnou a dobře tolerovanou alternativu léčby pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí (tab. 1).

Indikace

Na základě SPC je kombinace perindopril/indapamid v dávce 4/1,25 mg indikována k léčbě esenciální hypertenze u pacientů, u kterých není krevní tlak dostatečně kontrolován při léčbě samotným perindoprilem.

Kontraindikace

Léčba kombinací perindopril/indapamid je kontraindikována u pacientů s renálním selháním (clearance kreatininu < 0,5 ml/s), s hypokalémií, těžkým jaterním poškozením či s jaterní encefalopatií, anamnézou angioedému souvisejícího s léčbou inhibitory ACE nebo s hereditárním či idiopatickým angioedémem.

Těhotenstní a kojení

Léčba kombinací perindopril/indapamid je kontraindikována u těhotných (vzhledem k potenciálním nežádoucím účinkům perindoprilu na plod) a kojících žen a tato kombinace by neměla být používána ani u dětí [18].

Nežádoucí účinky

Dřívější publikace ukázaly, že monoterapie perindoprilem a indapamidem je dobře tolerována [1–4]. Proto je tato část zaměřena pouze na snášenlivost fixní kombinace perindopril/indapamid u pacientů s hypertenzí.

Celkový profil nežádoucích účinků

Fixní kombinace perindopril/indapamid v dávce 2/0,625 mg/den byla dobře tolerována pacienty s hypertenzí [21, 22] v placebem kontrolovaných studiích a ve srovnávacích studiích s jinými antihypertenzivy. Profil snášenlivosti perorální kombinace perindopril/indapamid byl po jednom roce léčby podobný placebu u 199 starších ambulantních pacientů (ve věku 65 až 85 let) s mírnou až středně těžkou esenciální hypertenzí zahrnutých do randomizované, dvojitě zaslepené studie [24]. Většina nežádoucích účinků byla mírné až střední závažnosti [23] a vyskytly se s četností nižší než 5 %. Nejčastějšími klinickými nežádoucími účinky bez ohledu na léčbu byly kašel a bolest hlavy, které se vyskytly u 12 a 2 pacientů léčených kombinací perindopril/indapamid a u 8 a 13 pacientů, jimž bylo podáváno placebo [23, 24]. U 15 % pacientů v každé terapeutické skupině se navíc vyskytla posturální hypotenze [23]. Nebyly zaznamenány žádné nové nežádoucí účinky kromě těch, které již byly popsány během monoterapie perindoprilem a indapamidem [1, 4, 6]. Podíl nežádoucích účinků souvisejících s léčbou kombinací perindopril/indapamid činil 0,28 nežádoucího účinku na pacienta/rok ve srovnání s celkovým výskytem 0,37 nežádoucího účinku u placeba [24].

Ve srovnávacích studiích s léčbou kombinací perindopril/indapamid a monoterapií atenololem 50 mg/den či losartanem 50 mg/den byl výskyt nežádoucích účinků obecně ≤ 5 % [26, 27]. Kašel se při podávání kombinace perindopril/indapamid vyskytl s frekvencí přibližně 3 až 4 %, zatímco při podávání atenololu ani losartanu nebyl zaznamenán. Výskyt posturální hypotenze (2,5 vs. 5,4 %) a bradykardie (1,4 % vs. 4,5 %) byl také nižší při léčbě kombinací perindopril/indapamid než při monoterapii atenololem [25]. Závrať byla zaznamenána u 1,5 % pacientů léčených losartanem, nebyla však zaznamenána u pacientů léčených kombinací perindopril/indapamid [26].

Výskyt nežádoucích příhod u starších pacientů ve věku ≥ 75 let léčených kombinací perindopril/indapamid v dávce 2/0,625 mg/den byl podobný výskytu nežádoucích příhod u pacientů mladších než 75 let [23, 24].

Hypokalémie

Podávání diuretik včetně indapamidu bylo spojeno se zvýšeným výskytem hypokalémie. Souběžné podávání inhibitoru ACE s diuretikem poskytuje určitou ochranu proti depleci draslíku; inhibitory ACE minimalizují diuretikem vyvolaný sekundární hyperaldosteronismus [45].

Ve dvojitě slepé randomizované studii s paralelními skupinami u starších pacientů s mírnou až středně těžkou esenciální hypertenzí nebo s izolovanou systolickou hypertenzí byla hypokalémie pozorována s vyšší četností při léčbě kombinací perindopril/indapamid než při léčbě placebem (u 13 z 247 pacientů vs. u 1 z 61 pacientů, hodnota p nebyla uvedena); sérová hladina draslíku však u žádného pacienta neklesla pod 3,1 mmol/l [24].

Myers a kol. ve své studii týkající se stanovení dávky indapamidu v kombinaci s perindoprilem ukázali, že optimální dávka je 1,25 mg/den, nevede k závažné hypokalémii, ale má dostatečný hypotenzní účinek [25] (graf 8).

Další laboratorní parametry

V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii u pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí byly průměrné hladiny kyseliny močové signifikantně zvýšeny při léčbě různými dávkami kombinace perindopril/indapamid (0–8 mg/0,625–2,5 mg denně po dobu 8 týdnů) proti placebu (v rozmezí 35,1–55,7 mmol/l vs. 10,8 mmol/l, p < 0,01) [25]. Naopak u starších pacientů v randomizované, dvojitě zaslepené studii se zvýšení hladin kyseliny močové při léčbě kombinací perindopril/indapamid signifikantně nelišilo od výše hladin po podávání placeba (20,0 vs. 15,2 mmol/l) [24]. Ve srovnání s placebem nebyly zaznamenány signifikantní rozdíly v clearance kreatininu, hladinách AST či jiných laboratorních parametrech, včetně glykémie a složek lipidogramu [24].

Lékové interakce

Některá léčiva (např. lithium, kalium šetřící diuretika, anestetika, cytostatika či imunosupresiva a antiarytmika vyvolávající arytmie typu torsades de pointes) by neměla být podávána současně s kombinací velmi nízkých dávek perindoprilu a indapamidu vzhledem k potenciálním signifikantním lékovým interakcím s některou složkou kombinace [18].

Dávkování

Podávání kombinace perindopril/indapamid v dávce 4/1,25 mg se doporučuje  jednou denně u dospělých a starších pacientů, optimálně ráno před jídlem [18].

Balení

Viz tab. 2.

Práce byla vypracována v rámci Výzkumného záměru MŠMT – MSM0021622402. Autoři děkují MUDr. Martině Sachové za technickou pomoc.