Perindoprilum

Perindopril je dlouhodobě působící lipofilní inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu s jednodenním dávkováním a vysokou afinitou ke tkáňovému konvertujícímu enzymu. Významně snižuje hladinu angiotenzinu II a zvyšuje hladinu bradykininu. Jeho bezpečnost, účinnost a velmi dobrá tolerance je ověřena u hypertenze, srdečního selhání, dokumentované ischemické choroby srdeční, stavů po cévní mozkové příhodě či infarktu myokardu. Velké mortalitní studie jako EUROPA a PROGRESS prokázaly, že perindopril snižuje výskyt kardiovaskulárních příhod u širokého spektra nemocných s vaskulárním onemocněním, a to bez závislosti na poklesu krevního tlaku. Tyto výsledky podporují teorii příznivého účinku inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu vedle vlastního hemodynamického efektu. Na základě vlastností perindoprilu a výsledků velkých klinických studií s tímto preparátem je možno jej považovat za antihypertenzivum první volby a za lék vhodný pro primární i sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění.

Farmakologická skupina

Dlouhodobě působící inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Perindopril je chemicky [2S-[1-[R*, (R*)], 2a, 3ab, 7ab]]-1-[2-[[1-(ethoxykarbonyl) butyl]amino]-1-oxopropyl]oktahydro-1H-indol-2-karboxylová kyselina, v lékových formách je obsažen ve formě terc-butyl-aminové soli (perindopril erbumin).

Sumární vzorec:

C₁₉H₃₂N₂O₅ (perindopril)

C₁₉H₃₂N₂O₅ * C₄H₁₁N (perindopril erbumin)

Molekulová hmotnost:

perindopril: 368,5

perindopril erbumin: 441,6

Perindopril erbumin je bílý krystalický prášek, snadno rozpustný ve vodě, 60% etanolu a chloroformu. V molekule perindoprilu je několik chirálních center, klinicky je využíván [2S-[1-[R*, (R*)], 2a, 3ab, 7ab]] izomer.

Mechanismus účinku

Již dlouho je známo, že renin-angiotenzinový systém (RAS) hraje významnou roli v řadě homeostatických procesů, především v regulaci krevního tlaku, vodního a minerálního prostředí. Bylo prokázáno, že angiotenzin II se významnou měrou podílí na patofyziologii nejrůznějších kardiovas-kulárních onemocnění, především hypertenze a chronického srdečního selhání.

Angiotenzinogen (reninový substrát) je a₂-globulin vznikající v játrech (obr. 2).

 Renin, proteáza produkovaná v juxtaglomerulárních buňkách, štěpí angiotenzinogen na dekapeptid angiotenzin I. Ten je účinkem konvertujícího enzymu (ACE) přeměněn na oktapeptid angiotenzin II (A II). ACE je identický s kininázou II, která štěpí vazodilatačně působící bradykinin na ne-účinné fragmenty. ACE se vyskytuje v celém organismu, nejvyšší koncentrace je však v endotelu plicních cév. Angiotenzin I může být na angiotenzin II přeměněn i alternativními cestami, především chymázovou cestou bez aktivity ACE. A II je hlavní mediá-tor RAS, má poměrně krátký biologický poločas a je rychle metabolizován. Většina metabolitů je biologicky neaktivní, s výjimkou angiotenzinu III, který vykazuje určitou biologickou aktivitu, a angiotenzinu IV, který pravděpodobně působí v CNS. Klinicky dominantním, ne však jediným účinkem A II je vazokonstrikce.

Perindopril je proléčivo (prodrug), které je po perorální resorpci hydrolyzováno na aktivní metabolit perindoprilát. Perindoprilát je asi 1000krát silnějším inhibitorem ACE než mateřská látka a asi dvakrát silnější než enalaprilát [21].

Aktivní forma perindoprilu je kompetitivním inhibitorem ACE s vysokou afinitou. Následkem inhibice ACE dochází k významnému poklesu plazmatické koncentrace A II a ke zvýšení koncentrace angiotenzinu I. Výsledkem je pokles cévní rezistence, krevního tlaku a předtížení (preloadu) a dotížení (afterloadu) [22]. Zároveň dochází k vzestupu reninové aktivity a poklesu plazmatických koncentrací aldosteronu. Protože cestou ACE je degradován také bradykinin, dochází ke zvýšení jeho koncentrace, která se podílí na vazodilatačním účinku inhibitorů ACE [23].

Perindopril (2, 4, 8 a 16 mg) u normotenzních osob v závislosti na dávce inhibuje presorickou odpověď na exogenní angiotenzin I, redukuje plazmatickou aktivi-tu ACE a snižuje hladinu cirkulujícího angio-tenzinu II. Inhibice ACE je pozorovatelná po 1 hodině od aplikace perindoprilu a nejniž-ších hodnot dosahuje po 4 až 8 hodinách. Ještě po 24 hodinách je aktivita na 30 % původní hodnoty [14].

V experimentálních modelech bylo zjištěno, že inhibice ACE perindoprilem v různých tkáních se liší jak z hlediska intenzity inhibice, tak z pohledu délky působení. Aktivita ACE v ledvinách je maximálně inhibována již 2 hodiny po aplikaci i malých dávek, k normálním hodnotám se vrací po 22 hodinách. Odlišná je situace v plicní tkáni a aortě, kde dochází jen k částečné inhibici, která však přetrvává déle než 24 hodin [24].

Farmakodynamické vlastnosti

Hlavním farmakologickým účinkem perindoprilu jako inhibitoru ACE je snížení systémové cévní rezistence bez poklesu tepové frekvence nebo jen s velmi mírným poklesem tepové frekvence [14–18].

Přehled farmakodynamických účinků perindoprilu uvádí tab 1.

Perindoprilát, účinný metabolit perin-doprilu, má silnou afinitu vůči ACE a v rovnovážném stavu u zdravých dobrovolníků (n = 48) dosáhl koncentrace 3,6 nmol/l inhibující 50 % aktivity ACE (IC₅₀) [9].

Perindopril v závislosti na dávce snižoval aktivitu ACE v plazmě u zdravých dobrovolníků [14, 19] a pacientů s hypertenzí [8, 20]. Maximální blokáda aktivity ACE se objevila 8 hodin po jednorázovém podání perindoprilu v dávkách 2–16 mg u zdravých dobrovolníků [14] a 2 až 4 hodiny po podání 2–8 mg perindoprilu u hypertoniků [8]. Inhibice aktivity ACE v plazmě 24 hodin po podání jednorázové dávky perindoprilu 4–16 mg byla > 70 % a po 48 hodinách po podání > 50 % [14]. U zdravých dobrovolníků nebyly účinky perindoprilu na profil inhibice ACE, aktivitu reninu v plazmě a hladinu aldosteronu signifikantně ovlivněny věkem [3].

Účinky na strukturu arterií a funkci endotelu

Doklady z farmakologických studií ukazují, že přes srovnatelný účinek na krevní tlak jsou jednotlivá antihypertenziva různě účinná v ovlivnění vaskulární rezistence. Ze všech antihypertenziv právě inhibitory ACE prokázaly u hypertoniků schopnost účinně snížit krevní tlak a zároveň zvrátit proces kardiovaskulární remodelace. Nedávná práce ukázala, že mezi antihypertenzivy pouze inhibitory ACE signifikantně snížily tuhost aorty, nezávisle na poklesu krevního tlaku [90]. V jedné 6měsíční nezaslepené, ne-srovnávací studii na 1 703 pacientech s mírnou až středně těžkou hypertenzí se rychlost šíření pulsové vlny (PWV) mezi karotidou a femorální arterií během léčby perindoprilem 4–8 mg jednou denně snížila proti počátečním hodnotám (-1,1 m/s, p < 0,001) [91]. Léčba perindoprilem vedla při snížení PWV o 1 m/s k vysoce významnému snížení relativního rizika celkové mortality o 81 % a kardiovaskulární mortality o 82 %, a to nezávisle na poklesu krevního tlaku [84].

Po 3 měsících léčby u pacientů s přetrvávající hypertenzí perindopril významně zvýšil průsvit, poddajnost a krevní průtok brachiální arterie, přičemž tento účinek byl závislý na podávané medikaci, avšak nezávislý na míře poklesu krevního tlaku (p < 0,01) [72]. Biopsie gluteální subkután-ní arterie ukázala normalizaci poměru media/lumen rezistenčních arterií po 9 mě-sících léčby perindoprilem u pacientů s hypertenzí (poměr media/lumen se snížil z 9,8 na 7,8 % (p < 0,05) ve srovnání se 7,9 % u zdravých kontrolních jedinců) [92]. V randomizované, dvojitě slepé studii se při porovnávání perindoprilu a b-blokátoru atenololu ukázalo, že oba léky významně snižují krevní tlak, avšak pouze perindopril vedl k normalizaci morfologie malých arterií snížením poměru media/lumen rezistenčních arterií (p < 0,05) [93]. V randomizované, dvojitě slepé studii u 41 hypertenzních pacientů jak perindopril, tak kombinace diuretik (amilorid + hydrochlorothiazid) významně snížily krevní tlak, pouze perindopril signifikantně snížil systémovou cévní rezistenci (-209 vs -364 dyn s/cm5 x m2, p < 0,05) a zvýšil distenzibilitu společné karotické arterie (+0,2 vs +2,3x 10-3/kPa, p < 0,01) [94]. Pacienti s hypertenzí a hypertrofií levé komory (HLK) mají i při normální angiografii zhoršenou perfuzi koronárními arteriemi [95]. Perindopril rovněž ukázal schopnost upravovat strukturu koronárních arterií. Transvenózní endomyokardiální biopsie před léčbou a po léčbě perindoprilem zjistila signifikant-ní snížení periarteriální fibrózy (-53 %, p < 0,04) a celkového objemu intersticiálního kolagenu (-22 %, p = 0,04). To mělo za následek 54% vzestup průtoku koronární tepnou (p = 0,001), zlepšení koronární rezervy o 67 % (p = 0,001) a 33% snížení koronární cévní rezistence (p = 0,001) [95]. Intravenózní podání 1 mg perindoprilátu obnovilo normální dilataci věnčitých tepen závislou na průtoku nebo vyvolanou chladovým stresem u pacientů s hypertenzí podstupujících koronární angiografii [96].

Ve dvojitě slepé, randomizované studii u pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí a symptomy nedávné CMP snížil perindopril významně hodnoty systolického a diastolického krevního tlaku (p < 0,004), přičemž toto snížení se udrželo během 2 týdnů léčby perindoprilem v dávce 4 mg jednou denně, aniž by došlo ke snížení celkového průtoku vnitřní karotidou nebo snížení rychlosti průtoku a. ce-rebri media. Průtok a. carotis interna se významně zvýšil 8 hodin po podání perindoprilu (p < 0,004) [42]. Podobně nedošlo k signifikantním změnám v perfuzi a. car-otis interna, rychlosti průtoku a. cerebri media, průtoku mozkovými hemisférami či v perfuzi periinfarktové oblasti při léčbě perindoprilem v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii u hypertoniků se středně závážnou stenózou nebo okluzí a. carotis interna a ischemickou CMP [66]. Vliv perindoprilu na vazodilataci mozkových cév je pravděpodobně také způsoben zlepšením funkce endotelu a snížením remodelace mozkových tepen, které může být nezávislé na krevním tlaku [78].

Metabolické a antiaterosklerotické účinky

Hladiny glukózy v plazmě a další parametry hodnocení kontroly glykémie (jako sérová hladina fruktosaminu a glykovaného hemoglobinu) nebyly léčbou perindoprilem v srovnávacích studiích ovlivněny [97–101]. Naopak hladiny glukózy nalačno a další měření metabolismu glukózy a inzulinu se signifikantně zhoršily během léčby atenololem [99, 101]. V randomizované, dvojitě slepé studii u 28 hypertoniků s nadváhou (body mass index – BMI ≥ 28 kg/m2) perindopril v dávce 4 mg jednou denně po dobu 6 měsíců signifikantně zvýšil inzulinovou senzitivitu, na rozdíl od losartanu, který neměl při srovnatelném účinku na TK žádný efekt. To nasvědčuje tomu, že zlepšení může být ovlivněno kininy [102]. V jiné studii u hypertoniků s diabetem 2. typu vedla 1roční léčba perindoprilem k signifikantnímu zvýšení průměrných hladin HDL cholesterolu (o 0,16 mmol/l, p < 0,05) [103]. Perindopril v randomizované dvojitě slepé studii u 165 pacientů také signifikantně snížil hladiny triglyceridů [104]. Vztah mezi aterosklerózou a aktivitou ACE byl intenzivně studován, přičemž dalším podnětem se stal nález zvýšené exprese ACE a angiotenzinogenu v proliferující tkáni zvířecích a lidských cév poškozených balonkem [105]. V jiných studiích byla pozorována kumulace ACE v místech infiltrace lidského aterosklerotického plátu zánětlivými buňkami [106]. Předpokládá se proto, že aktivita ACE se podílí na rozvoji a progresi aterosklerózy. Oxidativní stres zprostředkovaný angiotenzinem II poškozuje aktivitu NO, a teoreticky tak vytváří první základ pro zlepšení endoteliální funkce inhibitory ACE. Perindopril zmírňuje endoteliální dysfunkci u pacientů s ICHS [58, 60], u hypertoniků [62, 96], u diabetiků 2. typu a u chronického srdečního selhání [78].

Experimentální údaje dávají cenný náhled na antiaterogenní účinky perindoprilu [105, 107]. V experimentální studii perindopril prokázal schopnost snížit progresi aterosklerózy a zamezit akcelerovanému rozvoji aterosklerotických lézí [108]. Základními mechanismy jsou četné, včetně protekce endotelu, antimitogenetické a antitrom-botické účinky stabilizující plát, a pravděpodobně i antioxidační účinek, přičemž mnohé z nich jsou zprostředkovány právě angiotenzinem II a bradykininem. Z inhibitorů ACE se perindopril vyznačuje vysokou lipofilitou, tkáňovou penetrací jeho aktivního metabolitu, faktorů, pro které bylo opakovaně prokázáno, že souvisí s antiaterosklerotickými účinky [109]. Perindopril přímo inhiboval vývoj aterosklerózy u králíků překrmovaných cholesterolem [110]. Nedáv-no byly prezentovány výsledky studie PERTINENT (PERindopril Thrombosis, InflammatioN, Endothelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial), která zjistila, že přínos pozorovaný ve studii EUROPA byl rovněž dán příznivým účinkem perindoprilu na endoteliální dysfunkci, zánětlivé markery a trombózu [58, 60]. Lze se tedy domnívat, že inhibitor ACE, jako je perindopril, má i antiaterosklerotické účinky.

Neuro-endokrinní účinky

Dalším účinkem inhibitorů ACE je posun fibrinolytické rovnováhy snížením hladin inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1 a zvýšením tkáňového aktivátoru plazminogenu prostřednictvím účinku na angiotenzin II, resp. bradykinin. Porucha fibrinolýzy je rizikovým faktorem pro trombotické příhody a zřejmě souvisí s hypertenzí. Během léčby perindoprilem v dávce 4 mg došlo k signifikantnímu poklesu hladiny fibrinogenu proti počátečním hodnotám z (341,6 na 288,2 mg/l, p = 0,022), nikoli však při léčbě losartanem v dávce 50 mg (z 343,6 na 326,8, p = 0,05 vs perindopril) v randomizované, dvojitě slepé, zkřížené studii na 28 pacientech s hypertenzí a BMI > 28 kg/m2 [102].

Další randomizovaná studie na 85 hyper-tonicích s diabetem 2. typu zjistila, že ve srovnání s placebem při léčbě perindoprilem klesly hladiny inhibitoru aktivátoru plazminogenu typu 1 (PAI-1), naopak při léčbě losartanem stouply (-13 vs + 6 mg/l, p < 0,05) [98]. Perindopril též inhibicí kinázy II zabraňuje degradaci kininů [1]. Současné podávání perindoprilátu a anta-gonisty bradykininových B2 receptorů icatibantu intravenózně oslabilo jeho účinnost na snížení krevního tlaku v jedné dvojitě slepé, placebem kontrolované studii u zdravých dobrovolníků (p = 0,001 vs samotný perindopril) bez ovlivnění neurohormonálních odpovědí na inhibici ACE, což nasvědčuje tomu, že se endogenní bradykinin podílí na homeostáze krevního tlaku [68]. Ve studii u pacientů s hypertenzí se po léčbě perindoprilem signifikantně snížila aktivita kalikreinu v plazmě i moči, zatímco hladiny bicykloprostaglandinu E₂-M (neaktivní metabolit prostaglandinu E₂-PGE₂) v moči se signifikantně zvý-šily (plazmatické hladiny PGE₂ nebyly významně ovlivněny) [111].

Nejasný zatím zůstává podíl sympatické modulace na klinických účincích inhibitorů ACE, zejména u pacientů bez srdečního selhání. Ukázalo se však, že inhibice aktivity sympatického nervového systému se podílí na účinku perindoprilu na pokles krevního tlaku u hypertoniků s diabetickou nefropatií [77]. V určitých stadiích rozvoje srdečního selhání může být kompenzační odpověď systému RAS škodlivá. Příznivé účinky inhibitorů ACE u srdečního selhání jsou spojeny právě s blokádou RAS, která vede k vazodilataci, zlepšené funkci myokardu a hemodynamice. Zlepšení prognózy pacientů se srdečním selháním je pak především důsledkem zpomalení progrese srdečního selhání. Studie se specifickými blokátory angiotenzinu II nazna-čují, že bradykinin se na tomto procesu rovněž podílí. V akutních podmínkách byl prostřednictvím neurohumorální modulace rovněž prokázán krátkodobý antiischemický účinek perindoprilu a jeho účinek na snížení zátěží zprostředkované ischémie myokardu [112, 113].

Renální účinky

Léčba perindoprilem v dávce 4 mg jednou denně po dobu 6 týdnů signifikantně snížila albuminurii proti počátečním hodnotám v jedné randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii na 15 hypertonicích s nefropatií a normální sérovou hladinou kreatininu (exkrece albuminu močí se snížila z 447 na 155 mg/g kreatininu, p < 0,05) [97]. Zároveň další pa-rametry renální funkce nebyly léčbou nežádoucím způsobem ovlivněny [97, 100, 114]. Přidání perindoprilu 4 mg jednou denně k imunosupresivní a antihypertenzní léčbě u pacientů po transplantaci ledvin vedlo po 2 měsících k signifikantnímu snížení hladin proteinu v moči (p < 0,01) [115]. Významný pokles hladiny kyseliny močové proti počátečním hodnotám byl pozorován při léčbě perindoprilem ve studiích u pa-cientů s hypertenzí [116, 117].

U pacientů s renální nedostatečností může pokles tlaku zhoršit funkce ledvin. U 36 pacientů s hypertenzí a se středně pokročilou renální nedostatečností sle-dovali snášenlivost perindoprilu v dávce 4 mg belgičtí autoři [118]. Během téměř ročního podávání došlo k poklesu TK o 19/12 mmHg, přičemž se nezměnily renální funkce (clearance kreatininu mírně stoupla z 42,5 ml/min. na 45,7 ml/min., kalémie stoupla nevýznamně z 4,4 na 4,7 mmol/l). Příznivým nálezem byl pokles proteinurie z 1,9 na 0,9 g/24 h.

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika perindoprilu a jeho me-tabolitů byla široce publikována [1, 2]. Stručný přehled farmakokinetických parametrů perindoprilu a perindoprilátu viz tab. 2.

Perindopril je po perorálním podání rychle absorbován z gastrointestinálního trak-tu. Ve farmakokinetických studiích je průměrná biologická dostupnost perindoprilu u zdravých mladých dobrovolníků uvádě-na v rozmezí od 65,6 % [3] do 95,1 % [4] podle metody hodnocení. Perindopril se při koncentracích rovnovážného stavu ze 74 % váže na proteiny krevní plazmy, zejména na sérový albumin a kyselý a₁-glykoprotein [5].

Perindopril je rychle konvertován na účinné a neúčinné metabolity; 8 hodin po podání léku byly u bělošských dobrovolníků průměrné plazmatické koncentrace perindoprilu na úrovni 2,1 % vrcholové plazmatické koncentrace (c_max) [6]. Po perorálním podání je 16,8 % dávky perindoprilu hydrolyzováno na aktivní metabolit perindoprilát a objevuje se v plazmě [4]. Perindoprilát je z 15 % vázán na proteiny krevní plazmy [7], jeho biologická dostupnost po podání 4 mg perindoprilu je 19 % [3]. Jednorázové či opakované podání perindoprilu (v dávkách 2–16 mg/den) vedlo k lineárním a s dávkou korelujícím změnám v c_max a ploše pod křivkou koncentrace/čas (AUC) u perindoprilu i perindoprilátu [8, 9].

Perindopril se rychle absorbuje, s vrcholovou c_max 64,2 mg/l dosaženou za 0,7 až 0,9 hodiny po jednorázové dávce perindoprilu 4 mg. Perindoprilát dosahuje c_max 4,7 mg/l za 3,6 hodin po podání dávky. V terapeutických dávkách vykazují perindopril i perindoprilát lineární farmakokinetiku. Distribuční objem perindoprilu je u člověka nízký, 0,22 l/kg, a volného perindoprilátu 0,16 l/kg [7]. Studie na zvířatech ukazují, že perindopril je distribuován rychle a rozsáhle, a to primárně do tkání s vysokou aktivitou ACE [1, 2]. Současné podání jedné dávky perindoprilu 4 mg s běžnou snídaní u zdravých dobrovolníků snížilo AUC perindoprilátu. Farmakokinetické parametry perindoprilu a perindoprilát glukuronidu nebyly současným podáním potravy ovlivněny [10].

Po absorpci je perindopril hydrolyzován na aktivní metabolit perindoprilát, primárně v játrech, ačkoli určitá hydrolýza může probíhat i v plazmě a střevní stěně [8], nebo prochází metabolismem prvního průchodu (first-pass) v játrech za vzniku perindopril glukuronidu, který je následně hydrolyzován na perindoprilát glukuronid, látku se slabou afinitou k ACE [7]. Plazmatické koncentrace perindoprilu byly 8 hodin po podání léku zanedbatelné; poločas eliminace (t_1/2b) perindoprilu je 2,9 hod, perindoprilátu 10,9 hod a perindoprilát glukuronidu 1,7 hod. Částečná metabolická clearance perindoprilu na perindoprilát byla 6,12 l/hod, s odpovídající hodnotou 3,6 l/hod částečné metabolické clearance z perindoprilu na perindopril glukuronid [10].

Po perorálním podání radioaktivně značeného perindoprilu bylo po 96 hodinách 75 % značené dávky zjištěno v moči a 25 % ve stolici [7]. Perindoprilát i perindoprilát glukuronid jsou vylučovány renálně [7]. Studie uvádí, že 96 hodin po jednorázové perorální dávce perindoprilu (2 až 8 mg) bylo ve formě perindoprilu vyloučeno 3,7 %, perindoprilátu 7,2 % a perindoprilát gluku-ronidu 5,4 % [8].

Farmakokinetika perindoprilu nebyla významně odlišná u pacientů s hypertenzí ve srovnání se zdravými dobrovolníky [1, 2]. Významné zvýšení biologické dostupnosti perindoprilu bylo pozorováno u starších osob [3]. Maximální plazmatická koncentrace, plocha pod křivkou koncentrace/ čas a poločas perindoprilátu byly signi-fikantně zvýšeny u pacientů s renálním poškozením [11, 4, 12]. Naopak u pacien-tů s jaterním poškozením nebyly pozorovány klinicky signifikantní změny ve farma-kokinetických parametrech [13].

Klinické zkušenosti

Klinické využití u hypertenze

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) patří k pěti základním lékovým skupinám, které byly Evropskou kardiologickou společností a Evropskou hypertenzní společností označeny jako léky první volby u hypertenze [25, 26].

Inhibitory ACE mají antihypertenzní účinek srovnatelný s jinými antihypertenzivy, korelace antihypertenzního účinku s plazmatickou hladinou reninu není přímá, ale volná. Doposud provedené studie ukázaly srovnatelný vliv ACEI a ostatních antihypertenziv (diuretik, b-blokátorů, blokátorů kalciového kanálu) na snížení úmrtnosti.

Hlavní výhoda ACEI v léčbě hypertenze je především u stavů:

kde je žádoucí remodelace srdeční či cévní

• ‑při hypertrofii levé komory

• ‑při srdečním selhání a dysfunkci levé komory srdeční

• ‑u stavů po infarktu

• ‑u stavů po CMP

• ‑při ischemické chorobě dolních končetin

• ‑při diabetické a nediabetické nefropatii

• při proteinurii

kde je žádoucí nezhoršit metabolické poměry

• ‑při diabetes mellitus – především 1. typu

• ‑při hyperlipoproteinémii.

Patnáctileté zkušenosti s perindoprilem jej zařadily mezi antihypertenziva první volby. Studie ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) [27] hodnotila vliv léčby amlodipinem + perindoprilem v porovnání s léčbou atenololem + bendroflumethiazidem na snížení počtu kardiovaskulárních příhod. Studie zahrnula více než 19 000 pacientů s hypertenzí a dalšími nejméně 3 kardiovaskulárními rizikovými faktory, avšak bez zjevné ischemické choroby srdeční (ICHS). Předběžné výsledky studie ASCOT byly prezentovány na kongresu American College of Cardiology v březnu 2005. Kombinace amlodipin/perindopril byla přítomna u 85,7 % pacientů této větve, kombinace atenolol/bendroflumethiazid dokonce u 91,4 %. Z výsledků vyplývá, že léčba kombinací amlodipin/perindopril významně snížila celkovou (o 14 %) a kardiovas-kulární (o 24 %) mortalitu, fatální a nefatální CMP (o 23 %) a vznik nového diabetes mellitus (o 32 %) v porovnání s léčbou kom-binací atenolol/bendroflumethiazid. Sní-žení primárního end pointu (nefatální IM a fatální ICHS) o 10 % nedosáhlo statistické významnosti, pravděpodobně z důvodu předčasného ukončení studie.

Léčba perindoprilem vede k signifikantnímu poklesu periferní cévní rezistence, přičemž dochází ke snížení systolického a diastolického krevního tlaku u pacientů s hypertenzí [28]. Účinek na pokles krevního tlaku přetrvává po dobu nejméně 24 hodin, o čemž svědčí i poměr trough/ peak 75–100 % [29, 30]. Výsledkem těchto změn je pokles preloadu i afterloadu. Nebyly pozorovány signifikantní změny srdeční frekvence a srdečního výdeje [15–18, 31–33]. Perindopril signifikantně neměnil odpověď TK na cvičení u zdravých dobrovolníků [34] či starších pacientů s hypertenzí [35].

Srovnání perindoprilu a enalaprilu bylo provedeno v rozsáhlé studii japonských autorů [36]. U 250 pacientů s hypertenzí byly srovnávány odpovídající dávky obou léčiv (5, 10 a 20 mg enalaprilu aplikovaných ve dvou dávkách s 2, 4 a 8 mg perindoprilu jedenkrát denně). Úprava tlaku byla pozorována u 69,5 % pacientů užívajících perindopril a u 55,6 % užívajících enala-pril. Obdobné srovnání perindoprilu s enalaprilem publikoval Morgan se spolupracovníky [37]. Perindopril lépe kontroloval tlak po celou dobu mezi dávkami, poměr trough/peak (udávající poměr snížení TK v době před podáním další dávky s maximálním účinkem) byl příznivější opět při podávání perindoprilu (T/P pro perindopril 0,78 a pro enalapril 0,55). Význam studie bohužel snižuje fakt, že enalapril byl podáván pouze v jedné denní dávce. Nicméně hodnota T/P kolem 0,8, která nám říká, že v době minimálního účinku je zachováno ještě 80 % účinku maximálního, je pro perindopril velmi příznivá a potvrzuje ji i řada dalších studií. Obdobně byl srovnán perindopril s atenololem [37]. Bylo docíleno stejného snížení tlaku, perindopril byl však lépe snášen. V práci Huiho měl perindopril větší efekt na redukci masy levé komory než metoprolol [15]. S blokátorem kalciového kanálu isradipinem v lékové formě s řízeným účinkem (SR) porovnali perindopril italští autoři [38]. Byl nalezen srovnatelný pokles tlaku při ambulantním monitorování, regrese hypertrofie levé srdeční komory však byla významně větší po šestiměsíčním podávání perindoprilu než po isradipinu (pokles indexu hmotnosti levé komory o 30 g/m2 proti 20 g/m2). K podobným nálezům dospěli též London a kol. [39], kteří srovnávali účinek nitrendipinu a perindoprilu na regresi hypertrofie levé komory v průběhu roční léčby. Při obdobném poklesu tlaku poklesla v perindoprilové větvi hmotnost levé komory významně (o 60 g), v nitrendipinové nesignifikantně (o 28 g).

Jaké procento hypertenzních pacientů odpoví příznivě na podání perindoprilu, ukázala studie OMRON českých a slovenských autorů [40]. U téměř 90 % z více než 500 léčených se tlak při léčbě normalizoval, či alespoň výrazně poklesl.

Ke kontrole hypertenze lze podávat perindopril v kombinaci či v monoterapii. Velmi rozsáhlá postmarketingová studie u téměř 43 245 pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí ukazuje, že kontroly tlaku bylo docíleno u rozhodující části ne-mocných monoterapií, pouze u 13 % bylo nutno přidat další antihypertenzivum [41]. Pokles tlaku byl velmi pozvolný po dobu tří měsíců. Po roce klesl tlak z průměrných hodnot 173/100 mmHg na hodnoty 145/82 mmHg.

Vedle dlouhé doby působení a dostatečného antihypertenzního účinku je důležitá informace o účinku v některých specifických situacích, ve kterých se antihypertenziva běžně užívají, tj. u pacientů po cévních mozkových příhodách nebo se srdeční či renální nedostatečností.

Léčba pacientů s hypertenzí a s postižením mozkové cirkulace je často obtížná. Pokles tlaku může vést ke zhoršení perfuze CNS a k akcentaci obtíží, či dokonce ke zvýšení mortality. Průtok krve mozkem u pacientů s hypertenzí v subakutní fázi iktu při léčbě perindoprilem studoval pomocí dopplerometrického stanovení perfuze v obou vnitřních karotidách Dyker a kol. [42]. I když bylo docíleno úpravy krevního tlaku, nedošlo ke zhoršení mozkové perfuze akutně po první dávce 4 mg perindoprilu ani při opakovaném podání v průběhu dalších dnů.

Klinické využití u srdečního selhání

Ve farmakologické léčbě chronického srdečního selhání posledních 10 let se jasně ukázalo, že základními léky volby, které prodlužují život, jsou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, které se kombinují s jinými léky podle potřeby nemocného [43, 44]. Zavedení ACEI do léčby chronického srdečního selhání začátkem 80. let znamenalo výrazný pokrok, snížení úmrtnosti a počtu hospitalizací. Zmírnění symptomů u mnoha nemocných s tímto klinickým syndromem navíc zlepšuje i jejich kvalitu života. Dnes jsou inhibitory ACE nazývány základním kamenem léčby chronického srdečního selhání.

Současné poznatky o inhibitorech ACE u srdečního selhání:

• ‑Inhibitory ACE výrazně snižují úmrtnost u nemocných s manifestními projevy srdečního selhání a sníženou ejekční frakcí (studie CONSENSUS I, Val-HeFT II, SOLVD – léčebná část, TRACE).

• ‑Inhibitory ACE výrazně snižují úmrtnost u nemocných s manifestními projevy srdečního selhání i s normální ejekční frakcí (studie AIRE).

• ‑Inhibitory ACE snižují úmrtnost a zabraňují rozvoji klinických projevů srdečního selhání u nemocných s asymptomatickou dysfunkcí levé komory (studie SOLVD – preventivní část, SAVE).

• ‑Inhibitory ACE jsou indikovány u všech symptomatických nemocných (NYHA II–IV) a u asymptomatických nemocných (NYHA I) se sníženou ejekční frakcí levé komory (kombinace výsledků).

Léčba srdečního selhání patří ke klasickým indikacím inhibitorů ACE. Podle současných doporučení by měl být inhibitorem ACE léčen každý pacient se srdečním selháním nebo asymptomatickou dysfunkcí levé komory [43, 44].

Vliv na hemodynamiku po akutním podání sledoval Thuillez a kol. [45]. Perindopril v dávce 4 mg významně a dlouhodobě snížil cévní rezistenci (o 18 %), tlak v zaklíněné plicnici (o 28 %) a významně zvýšil srdeční index (o 12 %). Úprava hemodynamiky se odrazila též na zlepšení perfuze ledvin (o 34 %).

Ve studiích u pacientů se srdečním selháním došlo při léčbě perindoprilem k vzestupu hodnoty srdečního indexu a srdečního výdeje, k poklesu tlaku v plicním kapilárním řečišti a v pravé srdeční síni [46].

Účinek perindoprilu (v dávce 4 mg) na zlepšení kvality života a zlepšení tolerance zátěže sledovali u více než 500 nemocných ve stadiu II a III klasifikace NYHA francouzští autoři [47]. Po 2–3 letech léčby nedošlo k progresi symptomatologie a zlepšila se tolerance zátěže (prodloužila se průměrná doba tolerance zátěže z 545 s na 603 s). Účinek perindoprilu na zmírnění symptomů byl prokázán v práci Lechata, která sledovala 320 nemocných s chronickým srdečním selháním NYHA III a IV po dobu minimálně 6 a maximálně 30 měsíců [48].

Z domácích prací je nutno uvést výsledky studie PRESI, koordinované Widimským, která byla provedena u nemocných s mírným až středně pokročilým srdečním selháním, léčených 6 měsíců perindoprilem [49]. Paralelně s úpravou obtíží se zlepšila funkce levé komory (ejekční frakce stoupla z 35 % na 39,9 %).

Velmi důležitou veličinou při zahájení léčby srdečního selhání je též rychlost nástupu účinku. Rychlejší pokles tlaku totiž aktivuje nežádoucím způsobem sympatikus se všemi negativními jevy. Rychlostí nástupu účinku a fenoménem první dávky se zabývali MacFayden a kol. [50]. V porovnání s enalaprilem a captoprilem vedla léčba perindoprilem k minimálním výkyvům tlaku a pokles tlaku byl po první dávce dostatečně pomalý. Ještě rozsáhlejší srovnání z poslední doby publikoval Novookarasu či Vítovec [51, 52]. V zahraniční práci byl průměrný pokles tlaku u pacientů se srdečním selháním během prvních hodin po podání u perindoprilu 5,2 mmHg, u enalaprilu 13,3 mmHg, u lisinoprilu 15 mmHg a u captoprilu 16,8 mmHg.

Jak vypadá dopad léčby perindoprilem na prognózu starších nemocných s chronickým diastolickým srdečním selháním, má zodpovědět studie PEP-CHF (ukončena 2004, závěry se očekávají v roce 2005) [53].

Klinické využití u ischemické choroby srdeční

Velkých studií zabývajících se podáváním inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu po infarktu myokardu bylo dokončeno již mnoho a zahrnují v současné době informace o více než 100 000 sledovaných v dvojitě slepých studiích v Evropě, Americe, Austrálii i Číně a jejich výsledky významně pomohly širokému používání inhibitorů ACE u nemocných s akutním infarktem myokardu.

Indikace k podání inhibitorů ACE u akutního infarktu myokardu (IM) v současnosti:

• Pokud pacient s akutním IM nemá kontraindikace podávání inhibitorů ACE (hypotenze, šokový stav, hemodynamická nestabilita, známá přecitlivělost na ACEI atd.), je podání ACEI bezpečné již od prvního dne a klinický účinek je nejvýraznější právě v prvních dnech po infarktu myokardu.

• Klinický účinek je několikanásobně větší u nemocných s nízkou ejekční frakcí a/nebo s klinickými známkami srdečního selhání. Dlouhodobě budeme v léčbě pokračovat u všech nemocných, kteří nemají kontraindikace a léčbu tolerují.

• Účinek inhibitorů ACE u pacientů s akutním IM je pravděpodobně skupinový a částečně rozdílné výsledky provedených studií nebyly způsobeny výběrem preparátu, ale výběrem nemocných. Léčbu po akutním infarktu myokardu zahajujeme malou dávkou (např. 2,0 mg perindoprilu), kterou postupně titrujeme do dávek pacientem nejlépe tolerovaných (např. 4–8 mg perindoprilu).

Preventivním užitím inhibitorů ACE po infarktu myokardu se zabývala již preventivní větev studie SOLVD a následně studie HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation Study) [54]. Na studii HOPE navazuje studie EUROPA (EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease), která sledovala snížení výskytu kardiovas-kulárních příhod podáváním perindoprilu pacientům se stabilizovanou ischemickou chorobou srdeční [55, 56].

Zařazováni byli muži a ženy starší 18 let s dokumentovanou ischemickou chorobou srdeční, bez klinických známek srdečního selhání, kteří dosud neužívali inhibitory ACE či antagonisty receptorů angiotenzinu II. Prvotně zařazeno bylo 13 655 nemocných, kteří dostali 4 mg perindoprilu po dobu 14 dní, a pokud dávku dobře snášeli, byla zvýšena na 8 mg po dobu dalších 14 dní. Nemocní nad 70 let měli první týden dávku 2 mg, další týden 4 mg, následováno 8 mg perindoprilu. Pokud nemocní dávku dobře tolerovali, byla provedena randomizace na léčbu 8 mg perindoprilu, či placebem.

Úvodní dávku netolerovalo 1 437 (10,5 %) nemocných, kteří byli ze sledování vyřazeni. Hlavní příčiny nezařazení byly intolerance (nejčastěji kašel) 2,4 % , hypotenze 2,1 %, hyperkalémie či vzestup kreatininu 1,1 % , špatná compliance 0,6 % a jiné příčiny 4,3 %. Celkem bylo zařazeno 12 218 ne-mocných.

Nemocní byli sledováni průměrně 4,2 roku, kdy po ukončení tohoto období byl statisticky vysoce významně (o 20 %) snížený výskyt primárního cíle (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální IM a resuscitace) (graf 1) u nemocných léčených perindoprilem.

Velmi významně – o 39 % – byl snížen výskyt chronického srdečního selhání (graf 2) a o 24 % výskyt infarktu myokardu (graf 3).

Pozitivní účinek perindoprilu byl pozorovatelný u mužů i u žen, u mladších i starších, u osob po infarktu myokardu i bez něj, s hypertenzí i u normotoniků, u diabetiků i nediabetiků, u nemocných po CMP i bez anamnézy CMP. Pozitivní efekt perindoprilu byl pozorovatelný u všech předdefinovaných cílů a nebyl ovlivněn doprovodnou medikací (graf 4).

Studie EUROPA prokázala jasný prospěch z léčby perindoprilem u všech nemocných s ischemickou chorobou srdeční a bez známek srdečního selhání, kdy byly významně sníženy ty nejdůležitější cíle, jako je kardiovaskulární mortalita, infarkt myokardu či srdeční selhání.

Dokončením studie EUROPA máme důkaz stupně A – tedy prokázáno 2 velkými klinickými studiemi – ve prospěch z léčby inhibitory ACE v sekundární prevenci.

Dysfunkce endotelu je predispozicí k vazokonstrikci, periarteriálnímu zánětu, aktivaci trombocytů, trombóze a rozvoji/ progresi aterosklerózy, a lze ji tedy považovat za biologický ukazatel cévního postižení. Systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) je velmi podstatný při regulaci krevního tlaku a objemové rovnováhy v organismu a dlouhodobě se významně podílí na rozvoji aterosklerózy. Angiotenzin II je významnou složkou systému RAAS v endotelu, snižuje průtok krve prostřednictvím vazokonstrikce, vede ke ztluštění stěn cév a senzibilizaci trombocytů. Angio-tenzin II také inhibuje účinek NO jednak přímo, jednak inhibicí účinku bradykininu, silného vazodilatačního mediátoru, který stimuluje tvorbu NO. Vznikla hypotéza, že inhibitor ACE, jako je perindopril, může ovlivňovat endoteliální dysfunkci svým působením na rovnováhu mezi angiotenzinem II a bradykininem, a mít tak i anti-aterosklerotické účinky. Výsledky podstudie studie EUROPA nazvané PERFECT (PERindopril Function of the Endothelium in Coronary artery disease Trial), která hodnotila účinky perindoprilu a placeba na dysfunkci endotelu brachiální arterie po dobu 36 měsíců, ukázaly signifikantní zlepšení reakce endotelu na vazodilatací indikovanou ischémii (FMD, CPT) ve skupině s perindoprilem jako doklad zlepšení endoteliální funkce [57]. Podstudie studie EUROPA nazvaná PERTINENT (PERindopril Thrombosis, InflammatioN, Endothelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial) hodnotila účinek perindoprilu na ukazatele trombózy, zánětlivého procesu, endoteliální dysfunkce a neurohumorální aktivace. U pacientů se měřila plazmatická hladina angiotenzinu II (AII), bradykininu (BK), tumor necrosis faktoru a (TNF-a) a von Willebrandova faktoru (vWf). Vliv na funkci endotelu byl hodnocen na izolovaných endoteliálních buňkách z pupečníkové žíly (human umbilical vein endothelial cells – HUVEC), které byly inkubovány 72 h v séru zdravých dobrovolníků (n = 45) nebo pacientů ze studie EUROPA, a to při vstupu do studie a po 1 roce léčby buď perindoprilem (n = 43), nebo placebem (n = 44). Sledovanými parametry byly naměřená exprese bílkoviny endoteliální syntázy oxidu dusnatého (ecNOS), aktivita ecNOS a podíl apoptózy buněk endotelu. Léčba perindoprilem příznivě ovlivnila biologické ukazatele zánětu a trombózy v koronárních tepnách a upravila endoteliální dysfunkci mechanismem závislým zejména na hladině bradykininu. Bylo prokázáno signifikantní zvýšení aktivity ecNOS a hladiny bradykininu a signifikantní pokles apoptózy endoteliálních buněk a plazmatické hladiny angiotenzinu II, TNF-a a vWf. Perindopril obnovil rovnováhu mezi angiotenzinem II a bradykininem, prostřednictvím zvýšené aktivity ecNOS ovlivnil hladinu NO v krvi a obnovil příznivější rovnováhu systému RAAS. Nižší hladiny TNF-a současně svědčí pro zmírnění zánětlivé reakce v endo-telu. Signifikantní je rovněž pokles plazmatické hladiny prokoagulačního von Willebrandova faktoru, který je prediktorem lepší kardiovaskulární prognózy. Také hladina bradykininu pozitivně korelovala se zvýšením hladiny ecNOS a nižším podílem apoptózy endoteliálních buněk. Tuto souvislost potvrdilo zjištění, že při inkubaci HUVEC v krvi pacientů léčených perindoprilem omezuje pozitivní účinky léku přidání specifického inhibitoru bradykininu [58–60].

Vliv perindoprilu v dávce 8 mg na morbiditu a mortalitu více než 1 000 starších pacientů (> 65 let) po infarktu myokardu se zachovalou systolickou funkcí levé komory (EF > 40 %) hodnotí studie PREAMI (Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction) [61].

Klinické využití u cerebrovaskulárních příhod

Existuje přímá souvislost mezi výškou krevního tlaku a výskytem cerebrovaskulárních příhod. Nemocní s cerebrovaskulárním onemocněním mají vysoké riziko cévní mozkové příhody a jsou i ve vysokém riziku vzniku kardiovaskulární příhody a/nebo srdečního selhání.

Byly nalezeny strukturální i funkční změny mozkových cév v závislosti na výšce systolického krevního tlaku a oba údaje předpovídají velmi citlivě riziko vzniku cévní mozkové příhody. Tyto změny jsou částečně reverzibilní při snížení systolického krevního tlaku [62].

Z pohledu primární prevence je léčba vysokého krevního tlaku základním kro-kem ke snížení výskytu cévních mozkových příhod, resp. k jejich posunutí do vyšších věkových skupin. V oblasti sekundární prevence nebyla dlouho dostatečná data, což bylo základem pro vznik studie PROGRESS (Perindopril pROtection aGainst Recurrent Stroke Study). Tato studie byla dvojitě slepá, randomizovaná a zavzala nemocné, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku.

Studie neměla vstupní kritéria krevní-ho tlaku a stávající antihypertenzní medikace byla ponechána. Po 4týdenní „run-in" periodě následovala randomizace na aktivní léčbu nebo placebo. Aktivní léčba spočívala v podávání perindoprilu 4 mg samostatně, nebo v kombinaci s indapamidem 2,0 nebo 2,5 mg. Rozhodnutí o monoterapii či kombinaci bylo na ošetřujícím lékaři. Primárním cílem studie byla fatální a nefatální cévní mozková příhoda.

Celkem bylo randomizováno 6 105 ne-mocných. Průměrná doba sledování byla 3,9 let a pokles krevního tlaku u pacientů na aktivní léčbě byl 9,0/4,0 mmHg. Tento pokles byl více vyjádřen u nemocných na kombinační léčbě než na monoterapii (12,3/5,0 vs 4,9/2,8 mmHg).

Aktivní léčba vedla ke statisticky významnému snížení rizika CMP oproti placebu, a to o 28 % (p < 0,0001). Snížení výskytu CMP se týkalo všech podtypů CMP (graf 5) a bylo pozorováno bez ohledu na věk, pohlaví, přítomnost diabetes mellitus či hypertenze (graf 6).

Došlo taktéž ke snížení výskytu velkých koronárních příhod (o 26 %) (graf 7) [63].

Snížení počtu nefatálního infarktu myokardu bylo o 38 % a výskyt nového srdečního selhání byl snížen o 26 %. Tento účinek na kardiální příhody byl vyjádřen u nemocných se známou ICHS, ale i u nemocných, kteří dosud žádný projev ICHS neměli [64]. U pacientů s recidivou CMP došlo k významnému snížení výskytu demence o 34 % a k 54% snížení rizika zhoršení kognitivních funkcí (graf 8) [65].

K tomu, aby se zabránilo jedné kardiální či mozkové příhodě, bylo potřeba léčit 17 nemocných po dobu 5 let. Kombinace perindoprilu s indapamidem byla zřetelně lepší než placebo, ale i než samotný perindopril. Studie PROGRESS potvrdila, že podávání perindoprilu nemocným po cévní mozkové příhodě je bezpečné a účinné.

Studie PROGRESS nezkoumala účinek perindoprilu u akutní CMP a podávání antihypertenzní léčby v akutní fázi CMP musí být ještě ověřeno. Dlouhodobé podávání inhibitoru ACE perindoprilu po proběhlé CMP podporuje teorii, že inhibitory ACE ani u nemocných bez hypertenze nesnižují mozkovou perfuzi.

Podávání perindoprilu nemocným s akutní cévní mozkovou příhodou bylo zkoumáno v nemortalitních studiích u hypertoniků i normotoniků. U 24 hypertoniků byl perindopril podáván od 2. až 7. dne po příhodě a krevní tlak klesl o 19/11 mmHg, ale cerebrální perfuze se nezměnila [42]. Podobný nález poklesu krevního tlaku bez snížení průtoku krve mozkem po podání perindoprilu byl popsán i u 25 normotoniků [62].

Stenóza karotid by mohla být jednou z kontraindikací podání inhibitorů ACE u normotenzních nemocných. První data s perindoprilem však ukazují, že ani v tomto případě nedochází k poklesu prokrvení mozku a podávání je bezpečné [66].

Klinické využití u hypertrofie levé komory

Hypertrofie levé komory srdeční je kompenzační mechanismus, při kterém dochází ke strukturální adaptaci srdce na větší dotížení při zvýšené systémové cévní rezistenci u déletrvající hypertenze. Souhrn strukturálních změn v myokardu se nazývá remodelace. Do určité míry se jedná o fyziologický, pro organismus prospěšný kompenzační mechanismus. Později ale vzniká porucha diastolické anebo systolické funkce levé srdeční komory. Hyper-trofie levé komory srdeční představuje závažný kardiovaskulární rizikový faktor. Je nezávislým předpovědním ukazatelem kardiovaskulární mortality, náhlé smrti, srdečního selhání, arytmií a ischemických komplikací. Framinghamská studie ukázala, že zvětšení masy levé komory je spojeno s 1,7x vyšším rizikem úmrtí z kardiovaskulárních příčin u mužů a 2,12x vyšším rizikem u žen.

V léčbě hypertenze s hypertrofií levé komory srdeční je cílem nejen dostatečně snížit krevní tlak, ale současně i zmenšit hmotnost levé komory. Nejvhodnějšími léky jsou inhibitory ACE.

U hypertenzních pacientů vedla léčba perindoprilem k signifikantnímu snížení indexu masy levé komory srdeční, které se pohybovalo od -7,1 do -21,8 % (p < 0,01) [15–18, 38, 39, 67–69]. Pokles indexu masy levé komory srdeční byl signifikantně vyšší při léčbě perindoprilem ve srovnání s isradipinem [38] či metoprololem [15]. Během léčby perindoprilem bylo pozorováno signifikantní zlepšení dalších echokardiografických parametrů, jako např. snížení tloušťky stěny levé komory v diastole a mezikomorového septa a zvýšení relaxace levé komory [15–17, 38, 70]. U 741 hypertenzních pacientů s hypertrofií LK vedla 3měsíční léčba perindoprilem 4–8 mg jednou denně k signifikantnímu snížení LVMI (-13,55 g/m2, p < 0,001) a zlepšení systolické a diastolické funkce LK [71]. V jiné studii bylo pozorováno signifikantní snížení LVMI po 3 měsících léčby perindoprilem, které přetrvávalo ještě 1 měsíc po ukončení léčby (147,2 na počátku vs 124,5 a 134,3 g/m2, p < 0,01) [72]. Signifikantní snížení proti počátečnímu měření masy LK během léčby perindoprilem bylo pozorováno i v dalších nesrovnávacích studiích [32, 72, 73].

Klinické využití u diabetes mellitus

Jednou ze závažných komplikací diabetu je diabetická nefropatie, která se vyvíjí plíživě od stadia mikroalbuminurie až k renálnímu selhání. Inhibitory ACE jsou schopny progresi nefropatie zpomalit. Doporučení České společnosti pro hypertenzi [26] a Americké diabetologické asociace [74] zdůrazňují význam použití inhibitorů ACE jako antihypertenziv první volby u diabetiků s hypertenzí. Důvodem je jejich prokázaný vliv na snížení počtu kardiovas-kulárních příhod. Navíc v prevenci mikro- a makrovaskulárních komplikací je kontrola krevního tlaku stejně důležitá jako kontrola glykémie [75]. Z důvodu jejich nefroprotektivního účinku jsou pak inhibitory ACE obzvláště vhodné v prevenci vzniku a progrese renálních komplikací diabetu.

Perindopril účinně snižuje krevní tlak hypertenzních diabetiků obdobně jako nediabetiků, jak bylo prokázáno v rozsáhlém průzkumu 23 460 pacientů [76]. Nefroprotektivní účinek perindoprilu u normotenzních normoalbuminurických pacien-tů ukázala randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie u 89 pa- cientů, kteří byli léčeni 36 měsíců. Krevní tlak a poměr glomerulární filtrace (GFR) byl shodný v obou skupinách, perindopril však dlouhodobě zlepšil poměr kreatinin: albumin [77]. U pacientů s diabetes mellitus 1. a 2. typu inhibitory ACE zpomalují či zabraňují progresi od mikroalbuminurie k nefropatii [78]. V dlouhodobé studii u pa-cientů s diabetes mellitus 1. typu a s mikroalbuminurií byl perindopril významně účinnější než nifedipin nebo placebo na zpomalení progrese diabetické nefropatie a snižování poměru vylučování albuminu (albumin excretion rate) na úroveň normálních hladin albuminu (< 20 mg/min) [79]. Perindopril po 3leté léčbě rovněž významně ovlivnil strukturu glomerulů u pacientů s DM 1. typu a s mikroalbuminurií [78]. Ve studii s ambulantním monitorováním krevního tlaku perindopril nejen prokázal 24hodinový účinek na snížení krevního tlaku, ale rovněž se prokázal příznivý vliv na pokles vysokého nočního krevního tlaku, významného rizikového faktoru u pacientů s diabetes mellitus [80]. Příznivé účinky perindoprilu se týkají rovněž pacientů s terminálním renálním selháním (ESRD). Výzkum se zde zaměřil na snížení hyper-trofie levé komory srdeční a tuhosti arterií, hlavní kardiovaskulární komplikace spo-jené se špatnou prognózou [81–83]. Ve studii, která porovnávala kombinace perindoprilu, nitrendipinu a atenololu, se ukázalo, že ovlivnění vztahu rychlosti šíření pulsové vlny a poklesu krevního tlaku je významným prognostickým faktorem přežití. Použití perindoprilu bylo na rozdíl od ostatní léčby spojeno se zlepšenou prognózou (celková mortalita RR 0,19; kardio-vaskulární mortalita RR 0,18). Tyto příznivé účinky na celkovou a kardiovaskulární mortalitu byly navíc nezávislé na poklesu krevního tlaku či PWV [84]. Diabetická podstudie studie PROGRESS ukázala, že nezávisle na ostatních rizikových faktorech zvyšuje diabetes mellitus riziko CMP o 35 % v porovnání s nediabetiky. Aktivní léčba ve studii PROGRESS významně snížila riziko rekurentní CMP o 38 % u pacientů s diabetes mellitus a riziko velkých koronárních příhod o 21 % [85]. V neposlední řadě studie PERSUADE (PERindopril SUbstudy in Coronary Artery Disease and DiabEtes) prokázala, že přidání perindoprilu ke standardní léčbě pacientů s diabetes mellitus a ischemickou chorobou srdeční významně snížilo kardiovaskulární morbiditu a mortalitu o 19 %, riziko infarktu myokardu o 38 % a riziko rozvoje srdečního selhání o 46 % [86].

Z dalších prací je nutno uvést práce Hermanse či Brichardové se spolupracovníky, kteří během tříletého podávání perindoprilu dokumentovali pokles albuminurie řádově na polovinu [87, 88]. Bylo-li však s léčbou započato pozdě, tj. ve stadiu makroalbuminurie, účinek na zpomalení progrese choroby prokazatelný již nebyl. V souhlase s těmito nálezy pozoruje Nankervis u pacientů s incipientní diabetickou nefropatií zpomalení progrese morfologických změn při opakovaných renálních biopsiích [89]. Hlavním nálezem byl výrazně nižší nárůst výskytu ztluštění bazální membrány glomerulů a intersticiální fibrózy během tříleté léčby perindoprilem oproti kontrolní skupině, jíž bylo podáváno placebo.

Zařazení do současné palety léčiv

Ve třech hlavních indikacích inhibitorů ACE, tj. v léčbě hypertenze, srdečního selhání a v sekundární prevenci po infarktu myokardu, patří tato skupina léčiv mezi léky první volby. Perindopril jako jediný z inhibitorů ACE má uvedena mortalitní data v sekundární prevenci po cévní mozkové příhodě.

V porovnání s jinými inhibitory ACE je za nejdůležitější výhodu léčby perindopri-lem pokládán jeho pomalý nástup a dlouhá doba účinku. Tyto vlastnosti vysvětlují relativně nízkou incidenci nežádoucích příznaků, zejména fenoménu hypotenze po první dávce.

Ve srovnání s dalšími představiteli inhibitorů ACE druhé generace je předností výrazný antihypertenzní potenciál, kterého je dosaženo již dávkou 4 mg. Pro zvýšení účinnosti je vhodná kombinace s diuretiky, případně s dihydropyridiny.

V sekundární prevenci po infarktu myokardu a u nemocných se srdečním selháním či se symptomatickou dysfunkcí levé komory je doporučována dávka 8 mg.

Z praktického hlediska je výhodou též snadná titrace cílové dávky perindoprilu, jíž lze dosáhnout v jednom či dvou až třech krocích.

Indikace

Perindopril je v České republice schválen k léčbě hypertenze, srdečního selhání, ischemické choroby srdeční a v kombinaci s indapamidem k prevenci cévních mozkových příhod. Prokázáno je i pozitivní působení perindoprilu na renální funkce u diabetické i nediabetické nefropatie, na zlepšení funkce endotelu, perindopril má též antiaterogenní, antikoagulační a příznivé metabolické účinky.

Nežádoucí účinky a kontraindikace

Nejčastějším nežádoucím účinkem inhibitorů ACE je suchý dráždivý kašel, který se vyskytuje v 10–15 % a v 2–5 % je důvodem k přerušení léčby. Ve studii EUROPA netolerovalo perindopril pro suchý kašel a ukončilo studii jen 2,7 % nemocných. Po 3 letech užívalo perindopril 81 % nemocných. Ve velké postmarketingové studii u 47 351 hypertoniků, kteří dostali perindopril v dávce 2–8 mg jedenkrát denně, byl kašel během jednoho roku hlášen u 14,3 % nemocných a kvůli kašli ukončilo léčbu 3,2 % nemocných. U hypertoniků byl po perindoprilu popsán menší výskyt kašle než po captoprilu [16]. Další studie nalezly menší výskyt kašle po perindoprilu než po enalaprilu i menší výskyt nežádoucích účinků vedoucích k přerušení léčby [119, 120].

Závažný nežádoucí účinek (alergická reakce, angioneurotický edém atd.) byl hlášen 14x, což představuje méně než 1 promile [41].

Dalším nežádoucím účinkem může u některých inhibitorů ACE být hypotenze po první dávce, zvláště u nemocných, kteří užívají vysoké dávky diuretik, mají hyponatrémii, dostávají nesteroidní antiflogistika či mají diabetickou neuropatii. Tito nemocní mají též sklon ke zhoršení renálních funkcí po dlouhodobě působících inhibitorech ACE. Po perindoprilu byl nalezen nejnižší výskyt hypotenze po první dávce a renálního selhání [52]. Ve studii EUROPA byla hypotenze důvodem k ukončení léčby v 1 % případů.

Kontraindikace podávání inhibitorů ACE včetně perindoprilu:

• ‑stenózy obou renálních tepen nebo jedné u solitární ledviny,

• ‑těhotenství a laktace,

• ‑známá přecitlivělost na inhibitory ACE,

• ‑hyperkalémie,

• ‑porfyrie.

Relativní kontraindikace (zvážení prospěch versus riziko):

• ‑aortální a mitrální stenóza,