Pioglitazon

Pioglitazon je významné antidiabetikum ze skupiny tzv. inzulinových senzitizérů – stimulátorů metabolických jaderných receptorů PPAR-g. Při dávkování jednou denně 15 mg, resp. 30 mg se dosahuje snížení glykovaného hemoglobinu o 1–1,5 %. Účinek nastupuje postupně během měsíce a zvyšuje se i po několika měsících léčby. Pioglitazon je indikován v léčbě diabetu 2. typu. V minulých letech se indikace ve Spojených státech a v Evropě významně lišily, ve Spojených státech bylo možné podávat jej v monoterapii a v kombinaci s inzulinem. Až od ledna 2007 je i v Evropě možné podávat pioglitazon i v kombinaci s inzulinem, pokud není tolerována nebo je kontraindikována léčba metforminem. Běžné je podávání společně s dalšími antidiabetiky v dvojkombinaci či v trojkombinaci. Klinické studie (např. PROactive) ukázaly, že pioglitazon má možná i přímé efekty na cévní stěnu, související se změnami výskytu kardiovaskulárních příhod a mortality. Hodnocení těchto efektů je v databázi Cochranova institutu zatím rezervované a jsou doporučeny další studie. Pioglitazon je moderní účinné antidiabetikum s mnoha přednostmi. Velmi výhodný je jeho hypolipidemický účinek daný tím, že je mírným tzv. double senzitizérem, působí na receptorech PPAR-a i PPAR-g. S ohledem na vyšší cenu se zatím uplatňuje zejména u pacientů nesnášejících metformin či u pacientů, u kterých je léčba metforminem kontraindikována či má nedostatečný efekt. Hlavní kontraindikací léčby pioglitazonem je srdeční selhání, dokonce i pouze v anamnéze.

Farmakologická skupina

Pioglitazon patří mezi tzv. inzulinové senzitizéry neboli agonisty nukleárních receptorů PPAR-g.

První látka této skupiny, troglitazon, byla uvedena v roce 1997 na trh ve Spojených státech. Vzhledem k významnému výskytu nežádoucích účinků (více než 100 hlášených poškození jater a několik desítek úmrtí na jaterní selhání) byl troglitazon v roce 2000 stažen z trhu v Evropě i ve Spojených státech. Paralelně však dál probíhal vývoj a klinické studie s dalšími, bezpečnějšími látkami této velmi perspektivní skupiny léčiv. V roce 1999 byly uvedeny na trh další dva thiazolidindiony: rosiglitazon a pioglitazon. Obě tato léčiva byla ve Spojených státech schválena k indikaci jako léky první volby v léčbě inzulinové rezistence, a byla tedy v indikovaných případech používána v monoterapii, v kombinaci s jinými perorálními antidiabetiky i s inzulinem. V Evropě byl přístup k této skupině léčiv daleko rezervovanější a SPC (summary of product characteristics) pioglitazonu je v dynamickém vývoji s úpravou znění podle EMEA (European Medical Evaluation Agency) ještě v prosinci 2006 (viz níže). Pioglitazon má navíc velmi příznivý hypolipidemický účinek.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Pioglitazon je chemicky [(Î)-5-[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl)ethoxy]fenyl]methyl]-2,4]-thiazolidindion (obr. 1). Používá se ve formě hydrochloridu.

Sumární vzorec:

pioglitazon:

C₁₉H₂₀N₂O₃S

pioglitazoni hydrochloridum:

C₁₉H₂₀N₂O₃S . HCl

Molekulová hmotnost:

pioglitazon: 356,44

pioglitazoni hydrochloridum: 392,90

Pioglitazon hydrochlorid je bílý krystalický prášek, dobře rozpustný v N,N-dimethylformamidu, těžce rozpustný v bezvodém ethanolu, velmi těžce rozpustný v acetonu a v acetonitrilu, prakticky nerozpustný ve vodě.

Mechanismus účinku, farmakodynamika

V poslední době byly intenzivně zkoumány jaderné receptory, jejichž význam byl na rozdíl od typických nukleárních receptorů (receptory pro hormony štítné žlázy a steroidy) nejasný (graf 1). Bylo zjištěno, že neprozkoumané jaderné receptory jsou stimulovány zejména látkami lipidové povahy, např. prostaglandiny. Receptory byly nazvány receptory aktivované peroxizomovými proliferátory (PPAR – peroxisome proliferator-activated receptors), protože po stimulaci těchto receptorů byla zaznamenána proliferace peroxizomů. V české literatuře se podrobně této problematice věnuje Haluzík a Svačina [1].

Dnes rozeznáváme PPAR receptory a, b a g, všechny působí v dimeru s receptory pro retinoidy (obr. 2).

Receptory PPAR-b byly přitom původně nazývány d a dodnes se někdy označují b/d. Dnes běžně užívaná hypolipidemika ze skupiny fibrátů jsou PPAR-a senzitizéry. PPAR-g senzitizéry jsou dnes v klinické praxi užívaná antidiabetika rosiglitazon a pioglitazon (tab. 1). V oblasti PPAR-b nebyly přes rozsáhlý výzkum dosud žádné klinicky použitelné látky vyvinuty. Předpokládá se, že mohou mít antiobezitické, onkologické a proliferační účinky. Celá skupina má značnou perspektivu i v neurologii a psychiatrii [2] a v dermatologii [3].

Dnes jsou hledána léčiva, která by současně ovlivnila dva subtypy PPAR receptorů (tzv. double senzitizéry). Tyto látky by mohly pravděpodobně působit jako ideální léčiva pro metabolická onemocnění, protože by skýtaly současně jak antidiabetické, tak i hypolipidemické účinky. Pro léčiva působící současně na všechny tři podtypy receptorů je používán název tripple senzitizéry.

Glitazony neboli inzulinové senzitizéry jsou typickými agonisty PPAR-g. Mají výrazný antidiabetický účinek a staly se všeobecně uznávanou relativně novou skupinou antidiabetik [4]. Pioglitazon působí mírně i na receptory PPAR-a, a jde tedy vlastně o double senzitizér (obr. 3).

To vysvětluje jeho hypolipidemický účinek. Pioglitazon způsobuje pokles hladiny triglyceridů, volných mastných kyselin nalačno i postprandiálně, pokles aterogenního indexu plazmy a zvětšení velikosti LDL částic (subfrakce LDL-6) a zvýšení hladiny HDL cholesterolu [5–7] (tab. 2).

Pioglitazon je dnes považován za velmi účinné antidiabetikum [8]. Krátce jsme  o pioglitazonu již referovali [9], a proto se soustředím zejména na novější údaje.

Farmakokinetické vlastnosti

Thiazolidindiony, rosiglitazon i pioglitazon, mají obdobnou farmakokinetiku, která umožňuje podání léčiva jednou denně. Základní farmakokinetické parametry pioglitazonu viz tab. 3.

Rosiglitazon je z hlediska molárního látka se silnějším účinkem, dávkuje se v miligramech. Pioglitazon je podáván v dávkách vyšších, v desítkách miligramů. U pacientů s renální insuficiencí není třeba upravovat dávkování. Léčivo by nemělo být užito u pacientů s aktivní jaterní chorobou.

Klinické zkušenosti

Pioglitazon byl nejprve srovnáván s placebem a později ve studiích v kombinované léčbě s metforminem, deriváty sulfonylurey, inzulinem a placebem. Z důvodů ne zcela jasných se výraznější efekt projevuje obvykle až během měsíce a na rozdíl od jiných antidiabetik dochází k dalšímu zvyšování efektu dokonce i po několika měsících [10].

Souhrnné údaje z klinických studií ukazují snížení glykovaného hemoglobinu o 1–1,5 % a glykémie nalačno o 3–4 mmol/l s tím, že zlepšení kompenzace glykémií přetrvává dlouhodobě (až tři roky). V některých studiích byl dokumentován i pokles inzulinorezistence metodou glykemického clampu. Došlo k významnému zlepšení, nikoli však k normalizaci inzulinorezistence, snižují se hodnoty C-peptidu a indexu inzulinové senzitivity HOMA [11, 12].

Během léčby pioglitazonem se zlepšuje také lipidové spektrum. Snižuje se hodnota triglyceridů a celkového cholesterolu a zvyšuje se hladina HDL cholesterolu, a to bez ohledu na výchozí hodnoty triglyceridů nebo HDL cholesterolu. Zvyšuje se velikost LDL částic a snižuje se jejich koncentrace [10–13]. Bylo prokázáno i snížení systolického krevního tlaku, albuminurie a přesun tuku z viscerální do podkožní tukové tkáně [13–17]. V posledních letech byly intenzivně sledovány i přímé cévní efekty pioglitazonu.

V letech 2002 až 2005 proběhla multicentrická mezinárodní (včetně center v České republice) klinická studie s pioglitazonem PROactive (The PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events) [18]. Studie byla uzavřena v roce 2005 a v současné době probíhají další analýzy výsledků.

PROactive byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie kontrolovaná placebem, do které bylo zařazeno 5238 diabetiků 2. typu ve věku 35–75 let s anamnézou závažného makrovaskulárního postižení, kteří byli dosud léčeni dietou, perorálními antidiabetiky nebo inzulinem. Všichni diabetici měli klinicky vyjádřené kardiovaskulární onemocnění, diabetes trval průměrně osm let a pacienti užívali také další léčiva, která snižují riziko kardiovaskulárních onemocnění.

Pacienti byli randomizováni do skupiny užívající placebo a do skupiny užívající pioglitazon. Pioglitazon byl titrován do denní dávky 45 mg. V této studii bylo možné kombinovat pioglitazon s inzulinem. Kombinace thiazolidindionů s inzulinem nebyla jinak dosud v Evropě (na rozdíl od Spojených států) povolena. Studie probíhala 3 roky a během této doby byl sledován výskyt všech makrovaskulárních komplikací (primární cíl) a také celková mortalita, výskyt nefatálního infarktu myokardu a mozkové mrtvice.

Zhodnocení primárního cíle ukázalo, že výskyt veškerých kardiovaskulárních příhod poklesl o 10 % (p = 0,095). Současně se statisticky významně snížila o 16 % celková mortalita, výskyt nefatálního infarktu myokardu a cévní mozkové příhody (p = 0,027) [13].

Statisticky významně (p < 0,0001) se snížila průměrná hodnota glykovaného hemoglobinu (o 0,5 %) a potřeba inzulinu (o 53 %). Hodnoty HDL cholesterolu stouply o 8,9 % (p < 0,0001), snížila se hladina triglyceridů (o 13,2 %, p < 0,0001). Hodnota LDL cholesterolu se mírně zvýšila (o 2,3 %, p = 0,033), ale současně klesl poměr LDL/HDL cholesterolu o 5,3 % (p < 0,0001). Průměrný systolický krevní tlak klesl o 3 mm Hg (p = 0,003). Výskyt nežádoucích příhod se nezvýšil, ale zvýšil se o 42 % výskyt srdečního selhání, o 64 % výskyt otoků a o 4 kg stoupla hmotnost (p < 0,0001). U pacientů s hrozícím srdečním selháváním je tedy při léčbě pioglitazonem nutná opatrnost, jak je uvedeno dále.

Důležitý je i významný pokles krevního tlaku navozený léčbou pioglitazonem a snížení celkové mortality, nefatálního infarktu myokardu a cévních mozkových příhod o 16 %. Snížení krevního tlaku bylo popsáno i při podávání dalších inzulinových senzitizérů, obvykle však nesignifikantní nebo na hranici signifikace [19].

Zařazení do současné palety léčiv

Jak již bylo uvedeno, léčebné využití inzulinových senzitizérů je velmi rozdílné ve Spojených státech a v Evropě. Ve Spojených státech jsou dlouhodobě používány i v monoterapii a v kombinaci s inzulinem. Evropské stanovisko k pioglitazonu, vydané agenturou EMEA dne 14. prosince 2006, připouští kombinovanou léčbu s inzulinem u pacientů, kteří netolerují léčbu metforminem. Nově byla doplněna další kontraindikace, diabetická ketoacidóza, a vyškrtnuta kontraindikace podání pioglitazonu v kombinaci s inzulinem.

Podle nových evropských indikačních kritérií je pioglitazon indikován u diabetiků 2. typu v monoterapii, v léčbě dvojkombinací s metforminem nebo s deriváty sulfonylurey a v trojkombinaci s metforminem a sulfonylureou tam, kde dvojkombinační terapie nestačí (tab. 4).

Poměrně dosti kriticky jsou zejména potenciální vaskulární efekty pioglitazonu hodnoceny v Cochranově databázi [20]. Bylo zhodnoceno 22 studií s randomizací více než 6200 osob. Nejdelší studie trvala 34,5 měsíce. Publikované studie s nejméně 24týdenním podáváním pioglitazonu diabetikům 2. typu nepřinesly přesvědčivé výsledky v ovlivnění mortality a morbidity. Pozitivní vliv s ohledem na výskyt vedlejších účinků, náklady a kvalitu života nebyl dostatečně prokázán. Kompenzace diabetu měřená glykovaným hemoglobinem (HbA_1c) pioglitazon výrazně neodlišuje od jiných antidiabetik. Výskyt otoků byl při léčbě pioglitazonem signifikantně vyšší. Výsledky jediné studie s relevantními klinickými závěry (PROactive) je třeba posuzovat jako výsledky generující hypotézy a vyžadující ještě další ověření. Autoři konstatují, že do zveřejnění dalších dat zůstává prospěch z podávání pioglitazonu nejasný. Současně doporučují vyjasnit rozdíly v terapeutických indikacích evropských a amerických lékových agentur, aby byly minimalizovány nesrovnalosti, které mohou provázet použití léčiva jak lékaři, tak i pacienty.

Osobně se domnívám, že z výše uvedeného vyplývá, že pioglitazon je kvalitní antidiabetikum zejména v situaci, kde je léčba metforminem kontraindikována nebo selhává. Cévní efekty pioglitazonu jsou známy nejen z výsledků studie PROactive, ale vypovídají o nich i závěry klinických studií sledujících výskyt restenóz. Ve studii Nishioa [21] bylo ve skupině diabetiků léčených pioglitazonem dosaženo dokonce stejné glykémie a stejných hladin lipidů jako v kontrolní skupině. Přitom ve skupině léčené pioglitazonem byl výskyt koronárních restenóz signifikantně nižší. Je velmi pravděpodobné, že pioglitazon má pro svůj charakter double senzitizéru vaskulární účinky. Další studie s touto látkou, která patrně není pouhým antidiabetikem, jsou – jak vyplývá i z recentního hodnocení databáze Cochrane – nezbytné.

Belcher srovnával celkovou bezpečnost léčby pioglitazonem, metforminem a gliklazidem [22]. Vedlejší účinky léčby těmito látkami jsou odlišné, léčba pioglitazonem bývá provázena otoky, léčbu metforminem mohou provázet gastrointestinální obtíže, při léčbě gliklazidem se může vyskytnout hypoglykémie. Kardiovaskulární projevy byly podobné u všech typů léčby, nebyly referovány četnější případy srdečního selhání při léčbě pioglitazonem. Jak pioglitazon, tak i gliklazid zvyšují hmotnost, zatímco při léčbě metforminem hmotnost klesá. Hodnoty jaterních enzymů během léčby pioglitazonem klesají, ještě více pak při léčbě metforminem. Průměrné hodnoty jaterních enzymů při léčbě gliklazidem se naopak zvýšily (graf 2).

 Pokles hemoglobinu a hematokritu, který je očekáván u pacientů léčených pioglitazonem, je pozorován i při léčbě metforminem a v menší míře i gliklazidem. Výsledky tedy ukázaly, že všechna tři léčiva jsou dobře tolerována, ale profil jejich snášenlivosti je rozdílný.

Zavedení thiazolidindionů do klinické praxe zahájilo novou éru v léčbě diabetu 2. typu. Tato léčiva představují jedinečnou třídu perorálních antidiabetik. Přímo ovlivňují inzulinovou rezistenci, která je hlavní patofyziologickou abnormalitou diabetu 2. typu. Jako potentní agonisté PPAR-g regulují expresi mnoha genů, které ovlivňují metabolismus cukrů, tuků a funkce cév. Snižují glykémii a také ovlivňují další složky inzulinové rezistence, včetně dyslipidémie, hypertenze, endoteliální dysfunkce, jež akcelerují aterosklerózu a zodpovídají za morbiditu a mortalitu diabetiků 2. typu.

Pioglitazon má prokazatelně příznivý efekt nejen na glykémii, ale také na dyslipidémii. Nejenže dochází ke zvýšení HDL cholesterolu, ale zvětšuje se velikost LDL částic, které jsou maligní lipidovou formací pro aterosklerotické změny cév. U malého počtu pacientů způsobují thiazolidindiony vzestup hmotnosti a otoky. Proto v současné době nejsou tato léčiva doporučována k léčbě pacientů s městnavým srdečním selháváním. Významnou perspektivu představují protektivní účinky pioglitazonu na cévní stěnu.

Indikace

Jak bylo výše uvedeno, indikační kritéria pioglitazonu jsou dynamicky měněna a jejich poslední evropská verze pochází z prosince 2006. Pioglitazon je antidiabetikum vhodné k léčbě diabetu 2. typu, které lze použít za výše definovaných podmínek v monoterapii, v dvojkombinační i trojkombinační léčbě a nově při intoleranci léčby metforminem i v kombinaci s inzulinem.

Kontraindikace

Kontraindikace pioglitazonu upravuje poslední směrnice EMEA ze 14. prosince 2006 (tab. 5).

Nově je doplněna čtvrtá kontraindikace – diabetická ketoacidóza. Dnes je známo, že se diabetická ketoacidóza vyskytuje i u diabetiků 2. typu a z kvantitativního hlediska je dokonce v populaci častější než u diabetiků 1. typu [23]. Klinicky nejvýznamnější je přítomnost srdečního selhání včetně výskytu jeho nejlehčích stadií v anamnéze. Absolutní a relativní kontraindikace nejsou rozlišovány.

Nežádoucí účinky

Pioglitazon a rosiglitazon jsou nyní celosvětově používány v klinické praxi u milionů pacientů. Naprostá většina z nich snáší tato léčiva velmi dobře a profituje ze snížení glykémií. V placebem kontrolovaných klinických studiích byly nejčastějším nežádoucím účinkem bolest hlavy, hyperglykémie, myalgie, faryngitis, sinusitis, zubní potíže a infekce horních cest dýchacích [17] (tab. 6).

Celkově byly hlášeny nežádoucí účinky při léčbě rosiglitazonem nebo pioglitazonem buď v monoterapii nebo v kombinací s metforminem, derivátem sulfonylurey a s inzulinem podobné jako při podávání placeba, s výjimkou hypoglykémie a otoků [24] (tab. 7).

Nejdůležitější je fakt, že incidence přerušení účasti v klinických studiích kvůli nežádoucím účinkům jiným, než je hyperglykémie, byla u pacientů dostávajících placebo i thiazolidindiony podobná.

Nežádoucí účinky léčby pioglitazonem jsou s jedinou výjimkou stejné jako při léčbě rosiglitazonem.

V monoterapii pioglitazonem, podobně jako u rosiglitazonu, dochází ke zvýšení hmotnosti. Studie využívající magnetickou rezonanci u pacientů léčených pioglitazonem ukazují redistribuci tuku z viscerální do subkutánní oblasti [17] (obr. 4). Přitom platí, že vzestup LDL cholesterolu je popsán u rosiglitazonu a historicky u troglitazonu a netýká se pioglitazonu.

Lékové interakce

Nebyly zjištěny interakce pioglitazonu s digoxinem, warfarinem či metforminem. Klinické použití kombinace pioglitazonu se simvastatinem [25] nebo s antileukotrieny (montelukast, zafirlukast) [26] se rovněž zdá být bezpečné. Rifampicin způsobuje významné snížení plazmatických koncentrací pioglitazonu pravděpodobně díky indukci CYP 2C8 [27]. Naopak gemfibrozil hladinu pioglitazonu zvyšuje, předpokládá se inhibice téhož izoenzymu [28].

Těhotenství a kojení

S užíváním pioglitazonu během těhotenství nejsou dostatečné zkušenosti, těhotenství a kojení bývalo uváděno mezi kontraindikacemi. Z důvodu ne zcela jasného nejsou uvedeny v přehledu kontraindikací, který byl uveřejněn v prosinci 2006. V preklinických studiích bylo zjištěno, že se pioglitazon vylučuje do mléka.

Dávkování

Pioglitazon je dostupný v tabletách obsahujících 15 mg a 30 mg léčivé látky, za běžnou dávku je považována dávka 30 mg denně. Jak bylo výše uvedeno, efekt thiazolidindionů se projeví nejdříve po měsíci léčby, maxima dosahuje po několika měsících a často až po roce. Studie PIPOD [29] poukázala i na možnost podávání pioglitazonu v dávce 30–45 mg denně nediabetickým pacientům v prevenci rozvoje diabetu. Ve studii Derosy a kol. byl efekt léčby 15 mg pioglitazonu denně dokonce vyšší než efekt léčby rosiglitazonem podávaným v dávce 4 mg denně [24].

Balení

Viz tab. 8.