Tigecyklin

Farmakologická skupina

Tigecyklin je antibiotikum, které patří mezi glycylcykliny, semisyntetické deriváty tetracyklinů. ATC kód: J01AA12.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Tigecyklin je chemicky (4S,4aS,5aR, 12aS)-9-[2-(terc-butylamino)acetamido]-4,7-bis(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naftacenkarboxamid (obr. 1).

Sumární vzorec: C₂₉H₃₉N₅O₈

Molekulová hmotnost: 586,65

Tigecyklin je oranžový lyofilizovaný prášek, snadno rozpustný ve vodě, rozpustný ve fyziologickém roztoku a v 5% glukóze a je určen pouze k nitrožilnímu podání.

Farmakodynamika

Mechanismus účinku

Podobně jako minocyklin se tigecyklin váže na 30S podjednotku bakteriálního ribozomu (obr. 2).

Tato vazba brání přístupu tRNA k ribozomu, tím zamezuje inkorporaci aminokyselin do peptidových řetězců při syntéze proteinů a vede k inaktivaci růstu mikroba [1, 2]. V systému testů in vitro, který obsahoval bakteriální enzymy vyžadované pro transkripci a translaci bílkovin, bylo prokázáno, že tigecyklin inhibuje syntézu proteinů specifickým způsobem [3, 4]. Tigecyklin se váže na ribozom v oblasti překrývající se s vazebnými místy tetracyklinu, minocyklinu a doxycyklinu, avšak s odlišnou prostorovou orientací [3]. Ve srovnání s minocyklinem a tetracyklinem se tigecyklin váže na 30S a 70S ribozomy s pětinásobně, respektive více než stonásobně vyšší afinitou [4]. Inhibice syntézy proteinů tigecyklinem je 3krát účinnější než inhibice minocyklinem a 20krát účinnější než inhibice tetracyklinem [2, 4]. Není vyloučeno, že u mikrobů se získanou rezistencí k tetracyklinu se na ribozomech uplatňuje ještě další mechanismus účinku tigecyklinu [4].

Spektrum účinku in vitro

Většina bakterií citlivých k tigecyklinu má unimodální distribuci minimálních inhibičních koncentrací (MIC, nejnižší koncentrace antibiotika, která inhibuje viditelný růst mikroba). Pro tigecyklin je charakteristické široké spektrum účinku, které zahrnuje řadu grampozitivních a gramnegativních aerobních bakterií [5, 6], anaerobů [7] a atypických mikrobů, jako jsou mykoplazmata a chlamydie [8] a netuberkulózní mykobakterie [9]. Porovnání spektra účinnosti tigecyklinu a tetracyklinu in vitro proti některým patogenům je uvedeno v tab. 1 [10]. Srovnání účinnosti tigecyklinu s 12 širokospektrými antibiotiky na 3049 čerstvých izolátech od pacientů v 17 zemích ukázalo, že (s výjimkou kmenů Pseudomonas aeruginosa) koncentrace 1 mg/l tigecyklinu inhibovala 90 % těchto izolátů, včetně kmenů enterokoků rezistentních k vankomycinu, Staphylococcus aureus rezistentních k oxacilinu (MRSA) a producentů širokospektré b-laktamázy [11]. Tigecyklin v koncentraci 0,5 mg/l inhiboval 90 % izolátů nejčastějších bakteriálních původců infekcí dýchacích cest, včetně kmenů Streptococcus pneumoniae rezistentních k penicilinu, makrolidům, kombinaci quinupristinu s dalfopristinem, fluorochinolonům a k telithromycinu [12]; stejně inhiboval anaerobní nesporulující bakterie z rodu Bacteroides a Prevotella, rezistentní k metronidazolu, které byly izolovány u pacientů s nitrobřišní infekcí [13]. Koncentracemi tigecyklinu v rozmezí od 0,06 mg/l do 0,5 mg/l bylo inhibováno 90 % kmenů Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus (včetně MRSA), Escherichia coli, Enterococcus faecalis a Enterococcus faecium, které byly izolovány jako příčina infekce kůže nebo měkkých tkání od 160 hospitalizovaných pacientů [14]. Podobně bylo koncentrací tigecyklinu ≤ 0,5 mg/l inhibováno 89 z 91 kmenů MRSA produkujících leukocidin, které byly označeny jako příčina rychle se šířící infekce měkkých tkání u 91 pacientů v komunitě [15].

V České republice byly získány údaje o aktivitě tigecyklinu u 407 invazivních kmenů bakterií, rezistentních k antibiotikům volby [16]. Vyšetřený soubor zahrnoval 105 izolátů MRSA, 111 enterokoků rezistentních k vankomycinu a 191 producentů širokospektré b-laktamázy (100 kmenů Klebsiella pneumoniae a 91 kmenů Escherichia coli). Všechny vyšetřované kmeny byly k tigecyklinu dobře citlivé s výjimkou 7 kmenů Klebsiella pneumoniae, které byly inhibovány tigecyklinem v rozmezí 2–4 mg/l.

Rezistence

Výsledky surveillance antibiotické rezistence původců invazivních infekcí sledované v rámci EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System) prokázaly trvalé zvyšování počtu infekcí způsobených tzv. problémovými multirezistentními bakteriemi, jako jsou Staphylococcus aureus rezistentní k oxacilinu (MRSA), Enterococcus faecium rezistentní k vankomycinu (VRE) a producenti širokospektré b-laktamázy (ESBL) [17]. Tuto situaci ilustruje graf 1.

Dlouhodobé a časté používání tetracyklinu, antibiotika oblíbeného pro široké spektrum účinku, vedlo k selekci rezistentních kmenů původně citlivých druhů mikrobů. Rezistence bakterií k tetracyklinům je nejčastěji způsobena získáním genů šířících se mezi mikroby prostřednictvím plazmidů, integronů nebo konjugativních transpozonů [2]. Geny rezistence mohou řídit eflux tetracyklinů z buňky mikroba nebo snížit či zcela inaktivovat vazbu antibiotika na cílový receptor na ribozomu. Tigecyklin působí proti mikrobům, jejichž rezistenci k tetracyklinům řídí geny pro eflux nebo pro ochranu ribozomů. Předpokládá se, že tento účinek vychází z vyšší vazebné afinity tigecyklinu k ribozomu, kterou geny rezistence k tetracyklinu nejsou schopny překonat [2–4].

Eflux všech antibiotik ze skupiny tetracyklinů je převládajícím mechanismem rezistence u gramnegativních bakterií, u grampozitivních bakterií se uplatňuje jen eflux tetracyklinu, zatímco rezistence k doxycyklinu a minocyklinu je obvykle způsobena jiným mechanismem. Bylo zjištěno, že tigecyklin je indiferentní k aktivitám efluxových pump Tet(A–E), které způsobují rezistenci k tetracyklinům u bakterií z čeledi Enterobacteriaceae a u Acinetobacter spp., stejně jako vůči pumpám Tet(K), které způsobují eflux tetracyklinu u stafylokoků. Předpokládá se, že překážkou efluxu tigecyklinu z buňky mikroba je velký postranní řetězec na jeho molekule [18].

Některé kmeny gramnegativních střevních bakterií (např. druhy Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Enterobacter spp.), které získaly transportérové geny pro mnohočetný eflux více antibiotik (multidrug efflux transporters), mají sníženou citlivost také k tigecyklinu [19]. Podobně dochází ke snížení účinku tigecyklinu u kmenů Pseudomonas aeruginosa, které mají mnohočetnou efluxovou pumpu determinovanou chromozomálně [20].

Vznik rezistence k tigecyklinu u původně citlivých druhů mikrobů dosud nebyl in vivo pozorován [1, 2]. Podle výsledků s rezistentními mutanty získanými v experimentálních podmínkách se předpokládá, že vývoj rezistence u populace mikrobů původně citlivých k tigecyklinu bude ztížen a zpomalen, neboť k jejímu vzniku bude zapotřebí více než triviální mutace v současně známých genech rezistence [21]. Přes tyto optimistické předpoklady je však nezbytné rezistenci sledovat.

Vyšetření citlivosti v rutinní laboratoři

Aktivita tigecyklinu se oxidací snižuje [22]. Znamená to, že vyšetření citlivosti k tigecyklinu na dlouhodobě skladovaných půdách poskytuje falešně vysoké MIC, zejména u velmi citlivých bakterií. Půdy pro vyšetření citlivosti tudíž musí být čerstvé. Vyšetřuje-li se citlivost tigecyklinu v bujonu (např. diluční mikrometodou), pak půda, v níž se připravují koncentrace tigecyklinu, nesmí být starší než 12 hodin; po rozplnění do jamek však mohou být mikrotitrační destičky uchovány zmrazením [23]. Pro hodnocení výsledků vyšetření citlivosti je k dispozici doporučení EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing) [24], které uvádí hraniční koncentrace (break-pointy) pro citlivé kmeny téměř identické s hodnotami uváděnými americkým FDA (Food and Drug Administration). Obecně respektovaná americká instituce CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute), která každoročně vydává standardy k odečítání citlivosti, v roce 2006 ještě neuvádí hraniční koncentrace pro tigecyklin u jednotlivých bakterií a poskytuje pouze hodnoty MIC tigecyklinu u kontrolních kmenů [23].

Hodnoty hraničních koncentrací tigecyklinu stanovené EUCAST pro Enterobacteriaceae, stafylokoky, enterokoky a hemolytické streptokoky A, B, C a G uvádí tab. 2 [24]. V tab. 3 jsou zaznamenána přípustná rozmezí MIC tigecyklinu u kmenů pro kontrolu kvality vyšetření citlivosti k tigecyklinu, jak je uvádí CLSI [23].

Farmakokinetickévlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti tigecyklinu byly studovány u různých zvířecích druhů. Obecně je jeho farmakokinetika charakterizována nízkou celkovou clearance (Cl_tot), velkým distribučním objemem v ustáleném stavu (V_{d ss}) a dlouhým eliminačním poločasem (t_1/2). Ve všech studiích byl tigecyklin podáván nitrožilně, protože má nízkou biologickou dostupnost při perorálním podání. Studie tkáňové distribuce radioaktivně značeným (14C) tigecyklinem u krys prokázala vrchol koncentrace na konci 30minutové infuze. Radioaktivně značená látka byla distribuována do většiny tkání, nejvyšší radioaktivita byla pozorována v kostech, játrech, slezině a ledvinách, v ostatních tkáních byl poměr AUC (plocha pod koncentrační křivkou léčiva) v tkáni k AUC v plazmě > 8, hodnota AUC v kosti byla přibližně 250krát vyšší než v plazmě. Tkáňová expozice v plicích měřená pomocí hodnot AUC byla 4krát vyšší než expozice v plazmě. Ve všech tkáních byla ještě po týdnu měřitelná radioaktivita (dlouhodobá radioaktivita). Chelatace kalcia a adherence ke kostní tkáni je dobře dokumentována v celé skupině tetracyklinových antibiotik a předpokládá se také u glycylcyklinových antibiotik. Vazba tigecyklinu na bílkoviny plazmy byla hodnocena pomocí ultrafiltrace a ultracentrifugace. Zvýšená vazba na proteiny byla pozorována v závislosti na stoupající koncentraci tigecyklinu. Mechanismus na koncentraci závislé vazby na plazmatické proteiny je neznámý. Při koncentraci tigecyklinu od 0,1 do 1,0 mg/ml byla metodou ultrafiltrace zjištěna vazba na plazmatické proteiny 71 % a 87 % a metodou ultracentrifugace 73 % a 79 %. Metabolismus tigecyklinu byl sledován u krys a psů a bylo prokázáno, že biliární exkrece je primární eliminační cestou (cca 50 %). Asi 35 % podané látky se v nezměněné formě vylučuje močí [10, 25].

Vztahy mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou antimikrobiálních látek byly studovány na zvířecích modelech in vitro a in vivo. In vitro byl v závislosti na čase prokázán baktericidní účinek proti některým grampozitivním i gramnegativním mikroorganismům včetně S. pneumoniae, Haemophilus influenzae a Neisseria gonor-rhoeae. Pro antibiotika s postantibiotickým efektem, kam patří tetracykliny, je čas expozice mikrobů méně důležitý než poměr AUC k MIC. Porovnání těchto studií s lidskými klinickými studiemi umožnilo vypracovat optimální mikrobiologické a klinické závěry. Distribuční objem se u člověka pohybuje v rozmezí 7–9 l/kg, zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu (V_{d ss}) byl 500–700 l. AUC_0–12h v ustáleném stavu byla 2349 6 850 ng . h/ml. Renální clearance (Cl_R) u zdravých dobrovolníků byla 0,03 l/h/kg, což představuje 10–15 % systémové clearance tigecyklinu (0,2–0,3 l/h/kg). Eliminační poločas (t_1/2) je 36 hodin. Tigecyklin se z organismu eliminuje biliární exkrecí. Přibližně 14–17 % tigecyklinu se vylučuje v nezměněné formě močí a méně než 14 % stolicí (tab. 4). Studie ukázaly, že u osob s renálním postižením není nutné měnit dávkování tigecyklinu. Ovšem u nemocných se závažným jaterním postižením se následná dávka (první dávka je 100 mg) snižuje na 25 mg [10, 23]. Je jen málo studií o průniku tigecyklinu přes hematoencefalickou bariéru. U 17 zdravých dobrovolníků bylo dosaženo v nezánětlivém mozkomíšním moku po podání dávky 100 mg tigecyklinu od 5,5 % do 52,4 % sérové koncentrace [26].

Klinické zkušenosti

Zkušenosti s podáváním tigecyklinu jsou zatím omezené. V USA je tigecyklin klinicky používán od června 2005), v Evropě od dubna 2006. FDA a EMEA registrovaly tuto látku pro podání u osob starších 18 let s komplikovanými infekcemi kůže a podkoží a s komplikovanými intraabdominálními infekcemi.

Nejvíc klinických studií bylo provedeno u pacientů s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání a s komplikovanými nitrobřišními infekcemi. Málo zkušeností je při léčbě pacientů s bakteriémií [13, 27–30]. Klinické studie u komplikovaných infekcí kůže a podkoží byly většinou srovnávací. V klinických studiích u komplikovaných nitrobřišních infekcí byla léčba tigecyklinem nejčastěji použita u pacientů s komplikovanou apendicitidou, méně často u komplikované cholecystitidy, intrabdominálního abscesu či u nemocných s perforací střev, duodena a žaludku. Více než tři čtvrtiny z těchto nemocných mělo průběh komplikovaný difuzní peritonitidou. V klinických studiích byl počet pacientů se závažnými základními chorobami omezen [27, 28, 30].

Breedt a kol. referovali o bezpečnosti a využití tigecyklinu u komplikovaných kožních infekcí. Do randomizované dvojitě zaslepené studie bylo zařazeno 546 pacientů s komplikovanými infekcemi kůže a podkoží. Nejčastějším typem infekce byla celulitida (59 %) a velké abscesy kožní (27,5 %), dále bylo do studií zařazeno několik pacientů s diabetickou nohou. Jen ojediněle byly zařazeny osoby s komorbiditou (diabetes, onemocnění periferních cév, intravenózní narkomani, HIV pozitivní pacienti). Jedna skupina byla léčena tigecyklinem v dávce 100 mg/den (iniciální dávka tigecyklinu byla 100 mg, dále se pokračovalo podáváním 50 mg v 12hodinových intervalech nitrožilně), druhá skupina dostávala kombinaci vankomycinu 2 g/den (1 g po 12 hodinách nitrožilně) a aztreonamu 4 g/den (2 g po 12 hodinách nitrožilně). Léčba u obou skupin pacientů trvala 14 dní. Výsledky byly hodnoceny ihned po skončení podávání antibiotik a u dostupných účastníků studie také v následujících dnech po skončení léčby (od 12. do 92. dne po poslední dávce). Rovněž byla sledována mikrobiologická odpověď na léčbu. Podle těchto kritérií bylo hned po léčbě hodnoceno 520 pacientů: 261 pacientů léčených tigecyklinem a 259 pacientů léčených kombinací vankomycinu s aztreonamem. Celkem 463 osob bylo srovnáváno v následných dnech po léčbě. Klinická odpověď v obou skupinách byla podobná jak bezprostředně po léčbě (84,3 % vs. 86,9 %, p = 0,4755), tak ve skupině sledované po skončení léčby (89,7 % vs. 94,4 %, p = 0,1015). Počet pacientů, u nichž se vyskytly vedlejší účinky, se významně nelišil [31].

Další multicentrická srovnávací studie byla zaměřena na léčbu komplikovaných nitrobřišních infekcí [32]. V obou skupinách byli pacienti léčeni monoterapií. Jedna skupina dostávala tigecyklin v dávce 100 mg/den nitrožilně (iniciální dávka tigecyklinu byla 100 mg a pak se pokračovalo v dávkování 50 mg po 12hodinách), druhá skupina dostávala imipenem/cilastatin v dávce 500 mg každých 6 hodin nitrožilně. Léčba v obou skupinách trvala 5–14 dnů. Hodnocení léčby bylo prováděno způsobem uvedeným výše. Do studie bylo zařazeno 825 pacientů. Nejčastěji se jednalo o nemocné s komplikovanou apendicitidou (59 %), perforací střeva (8,8 %), perforací žaludku či duodena. Klinická úzdrava nastala ve skupině s tigecyklinem v 80,6 % vs. 82,4 % ve skupině dostávající imipenem/cilastatin. Nejčastějšími vedlejšími příznaky byly nauzea (tigecyklin 31 %, imipenem 24 %), zvracení (25,7 % vs. 19,4 %), průjem (21,3 % vs. 18,9 %).

Zařazení do současné palety léčiv

Nárůst počtu rezistentních bakteriálních kmenů v komunitě i v nemocnicích zvyšuje potřebu antibiotik, účinných v léčbě těchto problémových infekcí. Tigecyklin je širokospektré antibiotikum s účinností na problémové grampozitivní i gramne-gativní mikroby. V ČR významně přibývá kmenů MRSA a bude vhodné zařadit tigecyklin mezi novější účinná protistafylokoková antibiotika, jako je vankomycin, linezolid, daptomycin, quinupristin/dalfopristin. Důležitější je však jeho účinnost na gramnegativní nozokomiální kmeny produkující širokospektré b-laktamázy. Tigecyklin je antibiotikem rezervním, indikovaným pro vybrané patogeny, především pro smíšené infekce. Se stoupající expozicí bakterií tigecyklinu se riziko vývoje rezistence významně zvyšuje, a proto je důležitý pečlivý výběr pacientů a správná indikace.

Indikace

Tigecyklin je indikován k léčbě komplikované infekce kůže a měkkých tkání, zejména u nozokomiálních infekcí vyvolaných MRSA a komplikovaných intraabdominálních infekcí (se smíšenou grampozitivní i gramnegativní flórou). U pacientů se závažnou komplikovanou nitrobřišní infekcí (např. při perforaci střev) nebo u pacientů se sepsí je vhodné zvážit kombinovanou léčbu. Nedoporučuje se podávat dětem a mladistvým do 18 let věku. Pro tuto věkovou kategorii nejsou k dispozici dostatečná data o bezpečnosti a účinnosti [30, 33].

Kontraindikace

Kontraindikací pro podání tigecyklinu je hypersenzitivita k léčivé látce nebo k pomocným látkám přípravku. Pacienti, kteří jsou přecitlivělí na tetracyklinovou řadu antibiotik, mohou být také přecitlivělí k tigecyklinu. Nedoporučuje se podávání těhotným, ženám v laktaci a dětem [33, 34].

Nežádoucí účinky

Glycylcykliny jsou strukturálně podobné tetracyklinové skupině antibiotik, a tudíž mohou mít podobné nežádoucí účinky. Ty mohou zahrnovat fotosenzitivitu, pseudotumor cerebri, pankreatitidu a antianabolické působení, které má za následek zvýšení hladiny dusíku a močoviny v krvi, acidózu a hyperfosfatémii.

Celkový počet pacientů léčených tigecyklinem v klinických studiích ve fázi III byl 1415. Nežádoucí účinky byly hlášeny přibližně u 41 % pacientů, u 5 % pacientů byla léčba přerušena. Přehled nejčastějších nežádoucích účinků je uveden v tab. 5 [33–35].

Zkušenosti s podáváním tigecyklinu při léčbě infekcí u pacientů se závažnými základními chorobami jsou omezeny. Je potřeba sledovat i možný vznik pseudomembranózní kolitidy jako u všech širokospektrých antibiotik [27, 30, 33].

Lékové interakce

Tigecyklin může prodloužit jak protrombinový čas (PT), tak aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) při současném podávání warfarinu. Je-li tigecyklin podáván současně s antikogulancii, je nutné důkladně sledovat koagulační testy. Warfarin však neovlivnil farmakokinetický profil tigecyklinu. Tigecyklin není in vitro kompetitivním inhibitorem enzymů cytochromu P-450. Nicméně inhibice závislá na mechanismu účinku nebyla doposud stanovena a nemůže být zcela vyloučena. U lidských dobrovolníků tigecyklin neměl vliv na QTc interval [33, 34]. Při současném podávání tigecyklinu (nitrožilně 50 mg každých 12 hodin) a digoxinu (0,25 mg p.o. jednou denně) nebyla pozorována interakce [27].

Těhotenství a kojení

Výsledky studií u zvířat prokázaly, že tigecyklin prostupuje placentou a je nalézán ve fetálních tkáních. Bylo pozorováno snížení hmotnosti plodů u laboratorních potkanů a králíků (sdruženo s opožděním osifikace), vzestup výskytu malých kostních abnormalit a potratů [36]. Výsledky studií s podáváním 14C-značeného tigecyklinu ukazují, že je snadno vylučován mlékem laktujících samic laboratorního potkana. Shodně s omezenou biologickou dostupností tigecyklinu existuje malá nebo žádná systémová expozice tigecyklinu u kojených mláďat v důsledku expozice prostřednictvím mateřského mléka. V preklinických studiích u zvířat nebyla teratogenicita do dávky 4 mg/kg/den prokázána [34]. Celoživotní studie na zvířatech pro vyhodnocení kancerogenního potenciálu tigecyklinu nebyly provedeny, ale výsledky krátkodobých studií genotoxicity tigecyklinu byly negativní [33].

U těhotných žen nebyla s tigecyklinem provedena žádná kontrolovaná studie, není také známo, zda se tigecyklin vylučuje do mateřského mléka [34].

Dávkování

Podává se pouze nitrožilně v infuzi po dobu 30–60 minut, iniciální dávka je 100 mg, následuje dávka 50 mg každých 12 hodin po dobu 5–14 dnů. Lyofilizovaný prášek se rekonstituuje 5,3 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo injekčního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5 %), aby se dosáhlo koncentrace 10 mg/ml tigecyklinu. Injekční lahvičkou se jemně krouží, dokud se léčivý přípravek nerozpustí. Potom se z injekční lahvičky odebere 5 ml rekonstituovaného roztoku a přidá se do vaku nebo skleněné lahve pro intravenózní infuze o objemu 100 ml. Pro podání první dávky 100 mg se do infuze přidávají 2 lahvičky rekonstituovaného roztoku.

Trvání léčby by se mělo řídit závažností infekce, lokalizací infekce a klinickou odpovědí pacienta. U pacientů s mírným až středně závažným postižením jater není nutná úprava dávkování. U pacientů se závažnou jaterní lézí je třeba dávku léčivého přípravku snížit na 25 mg podávaných každých 12 hodin po iniciální dávce 100 mg. U pacientů se selháním ledvin nebo u pacientů hemodialyzovaných není nutná úprava dávkování.

Balení

Krabička s tvarovanou fólií obsahuje 10 injekčních lahviček z bezbarvého skla o objemu 5 ml (tab. 6). Jedna lahvička obsahuje 50 mg oranžového lyofilizátu ve formě koláče nebo prášku.

Léčivý přípravek je nutno uchovávat při teplotě do 25 °C. Doba použitelnosti je 18 měsíců. Po rekonstituci a naředění ve vaku nebo v infuzní láhvi je nutné tigecyklin okamžitě použít.

Dlouhodobé a časté používání tetracyklinu, antibiotika oblíbeného pro široké spektrum účinku, vedlo k selekci rezistentních kmenů původně citlivých druhů mikrobů. Rezistence bakterií k tetracyklinům je nejčastěji způsobena získáním genů šířících se mezi mikroby prostřednictvím plazmidů, integronů nebo konjugativních transpozonů [2]. Geny rezistence mohou řídit eflux tetracyklinů z buňky mikroba nebo snížit či zcela inaktivovat vazbu antibiotika na cílový receptor na ribozomu. Tigecyklin působí proti mikrobům, jejichž rezistenci k tetracyklinům řídí geny pro eflux nebo pro ochranu ribozomů. Předpokládá se, že tento účinek vychází z vyšší vazebné afinity tigecyklinu k ribozomu, kterou geny rezistence k tetracyklinu nejsou schopny překonat [2–4].

Eflux všech antibiotik ze skupiny tetracyklinů je převládajícím mechanismem rezistence u gramnegativních bakterií, u grampozitivních bakterií se uplatňuje jen eflux tetracyklinu, zatímco rezistence k doxycyklinu a minocyklinu je obvykle způsobena jiným mechanismem. Bylo zjištěno, že tigecyklin je indiferentní k aktivitám efluxových pump Tet(A–E), které způsobují rezistenci k tetracyklinům u bakterií z čeledi Enterobacteriaceae a u Acinetobacter spp., stejně jako vůči pumpám Tet(K), které způsobují eflux tetracyklinu u stafylokoků. Předpokládá se, že překážkou efluxu tigecyklinu z buňky mikroba je velký postranní řetězec na jeho molekule [18].

Některé kmeny gramnegativních střevních bakterií (např. druhy Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Enterobacter spp.), které získaly transportérové geny pro mnohočetný eflux více antibiotik (multidrug efflux transporters), mají sníženou citlivost také k tigecyklinu [19]. Podobně dochází ke snížení účinku tigecyklinu u kmenů Pseudomonas aeruginosa, které mají mnohočetnou efluxovou pumpu determinovanou chromozomálně [20].

Vznik rezistence k tigecyklinu u původně citlivých druhů mikrobů dosud nebyl in vivo pozorován [1, 2]. Podle výsledků s rezistentními mutanty získanými v experimentálních podmínkách se předpokládá, že vývoj rezistence u populace mikrobů původně citlivých k tigecyklinu bude ztížen a zpomalen, neboť k jejímu vzniku bude zapotřebí více než triviální mutace v současně známých genech rezistence [21]. Přes tyto optimistické předpoklady je však nezbytné rezistenci sledovat.

Vyšetření citlivosti v rutinní laboratoři

Aktivita tigecyklinu se oxidací snižuje [22]. Znamená to, že vyšetření citlivosti k tigecyklinu na dlouhodobě skladovaných půdách poskytuje falešně vysoké MIC, zejména u velmi citlivých bakterií. Půdy pro vyšetření citlivosti tudíž musí být čerstvé. Vyšetřuje-li se citlivost tigecyklinu v bujonu (např. diluční mikrometodou), pak půda, v níž se připravují koncentrace tigecyklinu, nesmí být starší než 12 hodin; po rozplnění do jamek však mohou být mikrotitrační destičky uchovány zmrazením [23]. Pro hodnocení výsledků vyšetření citlivosti je k dispozici doporučení EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing) [24], které uvádí hraniční koncentrace (break-pointy) pro citlivé kmeny téměř identické s hodnotami uváděnými americkým FDA (Food and Drug Administration). Obecně respektovaná americká instituce CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute), která každoročně vydává standardy k odečítání citlivosti, v roce 2006 ještě neuvádí hraniční koncentrace pro tigecyklin u jednotlivých bakterií a poskytuje pouze hodnoty MIC tigecyklinu u kontrolních kmenů [23].

Hodnoty hraničních koncentrací tigecyklinu stanovené EUCAST pro Enterobacteriaceae, stafylokoky, enterokoky a hemolytické streptokoky A, B, C a G uvádí tab. 2 [24]. V tab. 3 jsou zaznamenána přípustná rozmezí MIC tigecyklinu u kmenů pro kontrolu kvality vyšetření citlivosti k tigecyklinu, jak je uvádí CLSI [23].

Farmakokinetickévlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti tigecyklinu byly studovány u různých zvířecích druhů. Obecně je jeho farmakokinetika charakterizována nízkou celkovou clearance (Cl_tot), velkým distribučním objemem v ustáleném stavu (V_{d ss}) a dlouhým eliminačním poločasem (t_1/2). Ve všech studiích byl tigecyklin podáván nitrožilně, protože má nízkou biologickou dostupnost při perorálním podání. Studie tkáňové distribuce radioaktivně značeným (14C) tigecyklinem u krys prokázala vrchol koncentrace na konci 30minutové infuze. Radioaktivně značená látka byla distribuována do většiny tkání, nejvyšší radioaktivita byla pozorována v kostech, játrech, slezině a ledvinách, v ostatních tkáních byl poměr AUC (plocha pod koncentrační křivkou léčiva) v tkáni k AUC v plazmě > 8, hodnota AUC v kosti byla přibližně 250krát vyšší než v plazmě. Tkáňová expozice v plicích měřená pomocí hodnot AUC byla 4krát vyšší než expozice v plazmě. Ve všech tkáních byla ještě po týdnu měřitelná radioaktivita (dlouhodobá radioaktivita). Chelatace kalcia a adherence ke kostní tkáni je dobře dokumentována v celé skupině tetracyklinových antibiotik a předpokládá se také u glycylcyklinových antibiotik. Vazba tigecyklinu na bílkoviny plazmy byla hodnocena pomocí ultrafiltrace a ultracentrifugace. Zvýšená vazba na proteiny byla pozorována v závislosti na stoupající koncentraci tigecyklinu. Mechanismus na koncentraci závislé vazby na plazmatické proteiny je neznámý. Při koncentraci tigecyklinu od 0,1 do 1,0 mg/ml byla metodou ultrafiltrace zjištěna vazba na plazmatické proteiny 71 % a 87 % a metodou ultracentrifugace 73 % a 79 %. Metabolismus tigecyklinu byl sledován u krys a psů a bylo prokázáno, že biliární exkrece je primární eliminační cestou (cca 50 %). Asi 35 % podané látky se v nezměněné formě vylučuje močí [10, 25].

Vztahy mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou antimikrobiálních látek byly studovány na zvířecích modelech in vitro a in vivo. In vitro byl v závislosti na čase prokázán baktericidní účinek proti některým grampozitivním i gramnegativním mikroorganismům včetně S. pneumoniae, Haemophilus influenzae a Neisseria gonor-rhoeae. Pro antibiotika s postantibiotickým efektem, kam patří tetracykliny, je čas expozice mikrobů méně důležitý než poměr AUC k MIC. Porovnání těchto studií s lidskými klinickými studiemi umožnilo vypracovat optimální mikrobiologické a klinické závěry. Distribuční objem se u člověka pohybuje v rozmezí 7–9 l/kg, zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu (V_{d ss}) byl 500–700 l. AUC_0–12h v ustáleném stavu byla 2349 6 850 ng . h/ml. Renální clearance (Cl_R) u zdravých dobrovolníků byla 0,03 l/h/kg, což představuje 10–15 % systémové clearance tigecyklinu (0,2–0,3 l/h/kg). Eliminační poločas (t_1/2) je 36 hodin. Tigecyklin se z organismu eliminuje biliární exkrecí. Přibližně 14–17 % tigecyklinu se vylučuje v nezměněné formě močí a méně než 14 % stolicí (tab. 4). Studie ukázaly, že u osob s renálním postižením není nutné měnit dávkování tigecyklinu. Ovšem u nemocných se závažným jaterním postižením se následná dávka (první dávka je 100 mg) snižuje na 25 mg [10, 23]. Je jen málo studií o průniku tigecyklinu přes hematoencefalickou bariéru. U 17 zdravých dobrovolníků bylo dosaženo v nezánětlivém mozkomíšním moku po podání dávky 100 mg tigecyklinu od 5,5 % do 52,4 % sérové koncentrace [26].

Klinické zkušenosti

Zkušenosti s podáváním tigecyklinu jsou zatím omezené. V USA je tigecyklin klinicky používán od června 2005), v Evropě od dubna 2006. FDA a EMEA registrovaly tuto látku pro podání u osob starších 18 let s komplikovanými infekcemi kůže a podkoží a s komplikovanými intraabdominálními infekcemi.

Nejvíc klinických studií bylo provedeno u pacientů s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání a s komplikovanými nitrobřišními infekcemi. Málo zkušeností je při léčbě pacientů s bakteriémií [13, 27–30]. Klinické studie u komplikovaných infekcí kůže a podkoží byly většinou srovnávací. V klinických studiích u komplikovaných nitrobřišních infekcí byla léčba tigecyklinem nejčastěji použita u pacientů s komplikovanou apendicitidou, méně často u komplikované cholecystitidy, intrabdominálního abscesu či u nemocných s perforací střev, duodena a žaludku. Více než tři čtvrtiny z těchto nemocných mělo průběh komplikovaný difuzní peritonitidou. V klinických studiích byl počet pacientů se závažnými základními chorobami omezen [27, 28, 30].

Breedt a kol. referovali o bezpečnosti a využití tigecyklinu u komplikovaných kožních infekcí. Do randomizované dvojitě zaslepené studie bylo zařazeno 546 pacientů s komplikovanými infekcemi kůže a podkoží. Nejčastějším typem infekce byla celulitida (59 %) a velké abscesy kožní (27,5 %), dále bylo do studií zařazeno několik pacientů s diabetickou nohou. Jen ojediněle byly zařazeny osoby s komorbiditou (diabetes, onemocnění periferních cév, intravenózní narkomani, HIV pozitivní pacienti). Jedna skupina byla léčena tigecyklinem v dávce 100 mg/den (iniciální dávka tigecyklinu byla 100 mg, dále se pokračovalo podáváním 50 mg v 12hodinových intervalech nitrožilně), druhá skupina dostávala kombinaci vankomycinu 2 g/den (1 g po 12 hodinách nitrožilně) a aztreonamu 4 g/den (2 g po 12 hodinách nitrožilně). Léčba u obou skupin pacientů trvala 14 dní. Výsledky byly hodnoceny ihned po skončení podávání antibiotik a u dostupných účastníků studie také v následujících dnech po skončení léčby (od 12. do 92. dne po poslední dávce). Rovněž byla sledována mikrobiologická odpověď na léčbu. Podle těchto kritérií bylo hned po léčbě hodnoceno 520 pacientů: 261 pacientů léčených tigecyklinem a 259 pacientů léčených kombinací vankomycinu s aztreonamem. Celkem 463 osob bylo srovnáváno v následných dnech po léčbě. Klinická odpověď v obou skupinách byla podobná jak bezprostředně po léčbě (84,3 % vs. 86,9 %, p = 0,4755), tak ve skupině sledované po skončení léčby (89,7 % vs. 94,4 %, p = 0,1015). Počet pacientů, u nichž se vyskytly vedlejší účinky, se významně nelišil [31].

Další multicentrická srovnávací studie byla zaměřena na léčbu komplikovaných nitrobřišních infekcí [32]. V obou skupinách byli pacienti léčeni monoterapií. Jedna skupina dostávala tigecyklin v dávce 100 mg/den nitrožilně (iniciální dávka tigecyklinu byla 100 mg a pak se pokračovalo v dávkování 50 mg po 12hodinách), druhá skupina dostávala imipenem/cilastatin v dávce 500 mg každých 6 hodin nitrožilně. Léčba v obou skupinách trvala 5–14 dnů. Hodnocení léčby bylo prováděno způsobem uvedeným výše. Do studie bylo zařazeno 825 pacientů. Nejčastěji se jednalo o nemocné s komplikovanou apendicitidou (59 %), perforací střeva (8,8 %), perforací žaludku či duodena. Klinická úzdrava nastala ve skupině s tigecyklinem v 80,6 % vs. 82,4 % ve skupině dostávající imipenem/cilastatin. Nejčastějšími vedlejšími příznaky byly nauzea (tigecyklin 31 %, imipenem 24 %), zvracení (25,7 % vs. 19,4 %), průjem (21,3 % vs. 18,9 %).

Zařazení do současné palety léčiv

Nárůst počtu rezistentních bakteriálních kmenů v komunitě i v nemocnicích zvyšuje potřebu antibiotik, účinných v léčbě těchto problémových infekcí. Tigecyklin je širokospektré antibiotikum s účinností na problémové grampozitivní i gramne-gativní mikroby. V ČR významně přibývá kmenů MRSA a bude vhodné zařadit tigecyklin mezi novější účinná protistafylokoková antibiotika, jako je vankomycin, linezolid, daptomycin, quinupristin/dalfopristin. Důležitější je však jeho účinnost na gramnegativní nozokomiální kmeny produkující širokospektré b-laktamázy. Tigecyklin je antibiotikem rezervním, indikovaným pro vybrané patogeny, především pro smíšené infekce. Se stoupající expozicí bakterií tigecyklinu se riziko vývoje rezistence významně zvyšuje, a proto je důležitý pečlivý výběr pacientů a správná indikace.

Seznam použité literatury

[2] Zhanel GG, Homenuik K, Nichol K, et al. The glycylcyclines: a comparative review with the tetracyclines. Drugs 2004; 64: 63–88.
[3] Bauer G, Berens C, Projan SJ, Hillen W. Comparison of tetracycline and tigecycline binding to ribosomes mapped by dimethylsulphate and drug-directed Fe+ cleavage of 16S rRNA. J Antimicrob Chemother 2004; 53: 592–599.
[4] Olson MW, Ruzin A, Feyfant E, et al. Functional, biophysical, and structural bases for antibacterial activity of tigecycline. Antimicrobial Agents Chemother 2006; 50: 2156–2166.
[5] Biedenbach DJ, Beach ML, Jones RN. In vitro antimicrobial activity of GAR-936 tested against antibiotic-resistant Gram-positive blood stream infection isolates and strains producing extended-spectrum b-lactamases. Diagn Microbiol Infect Dis 2001; 40: 173–177.
[6] Petersen PJ, Jacobus NV, Weiss WJ, et al. In vitro and in vivo antibacterial activities of a novel glycylcycline, the 9-t-butylglycylamido derivate of minocycline (GAR-936). Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 738–744.
[7] Edlund C, Nord CE. In vitro susceptibility of an-aerobic bacteria to GAR-936, a new glycylcycline. Clin Microbiol Infect 2000; 6: 159–163.
[8] Robin PM, Hammerschlag MR. In vitro activity of GAR-936 against Chlamydia pneumoniae and Chlamydia trachomatis. Int J Antimicrob Agents 2000; 16: 61–63.
[9] Wallace RJ Jr, Brown-Elliot BA, Crist CJ, et al. Comparison of the in vitro activity of the glycylcycline tigecycline (formerly GAR-936) with those of tetracycline, minocycline and doxycycline agains isolates of nontuberculous mycobacteria. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 3164–3167.
[10] Felmingham D. Tigecycline – the first glycycycline to undergo clinical development: an overview of in vitro activity compared to tetracycline. J Chemother 2005; 17 (S1): 5–11.
[11] Bouchillon SK, Hoban DJ, Johnson BM, et al. In vitro evaluation of tigecycline and comparative agents in 3049 clinical isolates: 2001 to 2002. Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 51: 291–295.
[12] Lau YJ, Hsueh PR, Liu YC, et al. Comparison of in vitro activities of tigecycline with other antimicrobial agents against Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in Taiwan. Microb Drug Resist 2006; 12: 130–135.
[13] Katsandri A, Avlamis A, Pantazatou A, et al. In vitro activities of tigecycline against recently isolated Gram-negative anaerobic bacteria in Greece, including metronidazole-resistant strains. Diagn Microbiol Infect Dis 2006; 55: 231–266.
[14] Postier RG, Green SL, Klein SR, et al. Results of a multicenter, randomized, open-label efficacy and safety study of two doses of tigecycline for complicated skin and skin-structure infections in hospitalized patients. Clin Ther 2004; 26: 704–714.
[15] McAleese F, Murphy E, Babinchak T, et al. Use of ribotyping to retrospectively identify methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates from phase 3 clinical trials for tigecycline that are genotypically related to community-associated isolates. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 4521–4529.
[16] Zemlickova H, Urbaskova P. In vitro activity of tigecycline against methicillin-resistant Staphylococcus aureus, vancomycin-resistant enterococci, and extended spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae clinical isolates collected in the Czech Republic. Clin Microbiol Infect 2008; 14 (suppl 7): S141–S142.
[17] Urbášková P, Jakubů V, Žemličková H, Macková B a CZ-EARSS. Rezistence k antibiotikům u sedmi druhů invazivních bakterií, sledovaných v rámci EARSS v České republice v letech 2000-2006. Prakt Lék 2007; 87: 32–39.
[18] Fluit AC, Florijn A, Verhoef J, Milatovic D. Presence of tetracycline resistance determinants and susceptibility to tigecycline and minocycline. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 1636–1638.
[19] Ruzin A, Visalli MA, Keeney D, Bradford PA. Influence of transcriptional activator RamA on expression of multidrug efflux pump AcrAB and tigecycline susceptibility of Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 1017–1022.
[20] Dean CR, Visalli MA, Projan SJ, et al. Efflux-mediated resistance to tigecycline (GAR-936) in Pseudomonas aeruginosa PAO1. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 972–978.
[21] Projan SJ. Preclinical pharmacology of GAR-936, a novel glycylcycline antibacterial agent. Pharmacotherapy 2000; 20: 219S–228S.
[22] Hope R, Warner M, Ward ME. Effect of medium type, age and aeration on the MICs of tigecycline and other tetracyclines. Clin Microbiol Infect 2005; 11 (Suppl. 2): 246.
[23] Clinical Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing: Sixteenth informational supplement. CLSI Document M100-S-16, USA 2006.
[24] EUCAST. European Committe for Antimicrobial Suscepotibility Testing. http://www.srga.org/ eucastwt/MICTAB/index.html
[25] Meagher AK, Ambrose PG, Grasela TH, Elilis-Grosse EJ. The pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of tigecycline. Clin Infect Dis 2005; 41: S333–S340.
[26] Townsend ML, Pound MW, Drew RH. Tigecycline: a new glycylcycline antimicrobial. Int J Clin Pract 2006; 60: 1662–1672.
[27] Frampton JE, Curran MP. Tigecycline. Drugs 2005; 65: 2623–2635.
[28] Noskin GA. Tigecycline. A new glycylcycline for treatment of serious infections. Clin Infect Dis 2005; 41 (Suppl. 5): S303–S314.
[29] Pankey GA. Tigecycline. J Antimicrobial Chemother 2005; 56: 470–480.
[30] Wilcox MH. Efficacy of tigecycline in complicated structure infections and complicated intra-abdominal infections. J Chemother 2005; 17 (S1): 23–29.
[31] Breedt J, Teras J, Gradovskis J, et al. Safety and efficacy of tigecycline in treatment of skin and skin structure infections: Results of double-blind phase 3. Comparison study with vancomycin – aztreonam. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 4658–4666.
[32] Oliva ME, Rekha A, Yellin A, et al. A multicenter trial of the efficacy and safety of tigecycline versus imipenem/cilastatin in patients with complicated intra-abdominal infections. BMC Infectious Diseases 2005; 5: 28–40.
[33] Tygacil®, tigecycline IV. Souhrn údajů o přípravku. Wyeth®, 2006.
[34] Rello J. Pharmakokinetics, pharmakodynamics, safety and tolerability of tigecycline. J Chemother 2005; 17 (S1): 12–22.
[35] Greer ND. Tigecycline (Tygacil): The first in the glycylcycline class of antibiotics. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006; 19: 155–161.
[36] Kasbekar N. Tigecycline: a new glycylcycline antimicrobial agent. Am J Health-Syst Pharm 2006; 63: 1235–1243

Informace o článku

Publikováno podle publikační normy:
CSC M. V., URBÁŠKOVÁ P. - Tigecyklin. Remedia.
Související okruhy témat:
- Mikrobiologie a infekční choroby

Seznam použité literatury

Doporučené

Ponesimod

Asciminib

Bimekizumab

Sacituzumab govitekan

Obsah je určen odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Seznam použité literatury

Doporučené

Ponesimod

Asciminib

Bimekizumab

Sacituzumab govitekan

Přihlaste se k odběru novinek.

Obsah je určen odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.