Biologika v terapii psoriázy

Psoriáza nepatří k život ohrožujícím chorobám, avšak je velkým psychosociálním handicapem. Názory na etiopatogenezi psoriázy zaznamenaly vývoj, v poslední dekádě se psoriáza charakterizuje jako geneticky predeterminovaná, orgánově specifická autoimunitní choroba. V krátkém přehledu jsou uvedena stávající nová zevní léčiva s údaji o jejich dostupnosti v čR. Rozvedena je kapitola celkové léčby, se zaměřením na skutečné novinky – biotechnologická léčiva.

Úvod

Zatímco se medicína v minulém století orientovala především na výzkum infekčních a později nádorových chorob, nyní se dostává pozornosti i chorobám chronickým, především z oblasti psychiatrie a také i dermatologie.

Psoriáza s 2–3% prevalencí v středoevropské populaci představuje významnou a zajímavou chorobu nejen pro lékaře a medicínský výzkum (v současnosti patří k nejvíce zkoumaným auto-imunitním chorobám), ale i pro farmaceutický trh a také pro zdravotní a státní instituce, především pro aspekty farmakoekonomické.

Nepatří k život ohrožujícím chorobám, avšak pacienta psychosociálně handicapuje. Podle současných statistik jsou pacienti s psoriázou řazeni na 2. místo v žebříčku negativního ovlivnění kvality života, a to hned za ischemickou chorobu srdeční. Ze všech dermatóz má také nejvyšší podíl psychosomatické složky. [8]

Závažná je ale v každém případě pso-riatická artropatie, která se objevuje pruměrně do 10 let po kožních projevech, a to u 15–40 % pacientu. Kloubní deformity se vyvinou až ve 24 % případu. [1]

Donedávna se psoriáza pro typickou hyperproliferaci epidermis považovala za poruchu čistě keratinocytární a imunologické změny za sekundární. V poslední dekádě se však díky novým poznatkum psoriáza charakterizuje jako geneticky predeterminovaná, prostřednictvím T lymfocytu mediovaná, orgánově specifická, autoimunitní choroba. [9]

To se odráží i ve farmakologickém výzkumu, který se zaměřuje na vývoj léku cílených na T lymfocyty, adhezivní molekuly a cytokiny. V základním výzkumu se pozornost od klasických psoriatických cytokinu a Th1 lymfocytu ubírá směrem ke zkoumání role cytokinu TGF-b, z buněčných elementu na CD8 supresorické/regulační T lymfocyty v procesu hojení a na úlohu IL-18 a natural killer lymfocytu (NK lymfocytu) v patogenezi psoriázy. [2,4]

Genetická predispozice je polygenní. Hlavním asociovaným chromozomem je 6. chromozom, dále pak chromozomy 1, 3, 4, 16, 17, 19, 21. Jedná se o geny ovlivňující jak epidermální zánět a kožní imunitu, tak i diferenciaci keratinocytu. Kvuli polygennímu typu dědičnosti je psoriáza chorobou heterogenní – klinicky i genotypicky. Takže morfologicky stejná psoriáza muže být genotypicky zcela odlišná, a tudíž mít odlišnou reaktivitu na léčbu. [1,2,9]

K častým provokačním faktorum, zejména u mladších jedincu, patří streptokokové infekce horních cest dýchacích. Streptokokové M proteiny a cytoskeletální proteiny keratinocytu (keratin 6 a 17) mají totiž sekvenční homologie. Tato zkřížená imunitní reakce by dobře vysvětlovala zjištěnou monoklonální, antigen specifickou expanzi T lymfocytu v cirkulaci i v ložiskách chronické psoriázy, a zapadala tak do patogenetické koncepce autoimunitního onemocnění. Podle této hypotézy by psoriáza představovala jakousi obrannou antibakteriální reakci kuže, která se u geneticky disponovaných jedincu (psoriáza 1. typu) vyvine kvuli zkřížené reaktivitě T lymfocytu. Vlastní antibakteriální pusobení T lymfocytu je pak provázeno dalšími antimikrobiálními mechanismy k vyloučení patogenu z epidermis – hyperproliferací keratinocytu, infiltrací neutrofilu, mastocytu, produkcí b-defensinu z keratinocytu, což jsou pro psoriázu patognomonické rysy. [9]

Genetické, imunologické a molekulárněbiologické objevy patogeneze pso-riázy jsou potenciálními místy zásahu pro nová cílená léčiva, tzv. biologika (viz dále v textu).

Terapie

Smyslem léčby je dostat chorobu pod kontrolu, tedy dosáhnout zhojení, či alespoň stabilizace. Základními léčebnými principy psoriázy je léčba komplexní, diferencovaná, kombinovaná a individualizovaná. Standardně zmiňovaná, ale v praxi často opomíjená edukace pacienta má pro výsledek léčby a pruběh choroby zásadní význam. Totéž se týká i prevence či redukce provokačních vlivu. Pokud se tyto aspekty neberou v úvahu, pak i správně zvolená a prováděná terapie přináší jen malý nebo přechodný efekt.

K dispozici je léčba místní, světloléčba a léčba celková. Jako u všech chronických nevyléčitelných chorob je zásadním úkolem lékaře navodit správný přístup pacienta k chorobě a jeho compliance. Pozitivní roli muže sehrát i psychoterapie – v současnosti se již řada dermatologu orientuje na psychosomatiku nebo lze zkontaktovat přímo klinického psychologa.

Podrobný přehled aktuální léčby pso-riázy vyšel v časopise Remedia v roce 2001 [3], proto se v tomto sdělení zaměřím na skutečné novinky, které se v mezidobí objevily, a to v kontextu standardní farmakoterapie.

Místní léčba

Místní (zevní) léčba jako stále první a základní volba prodělala v posledních letech vítané změny. V léčbě ložiskové psoriázy se jako léky první volby doporučují nesteroidní externa – analoga vitaminu D3 a retinoidy. V čR jsou k dispozici calcipotriol, tacalcitol a nově je registrován též calcitriol; z retinoidu je to tazaroten v gelu. Lokální kortikosteroidy jsou externa dosud nenahraditelná, a to zejména v počátečních zánětlivých fázích. Ke standardu patří kortikosteroidy ze 3., popřípadě 4. skupiny podle síly účinku. V čR jsou k dispozici silné betamethason dipropionat, budesonid, fluticason propionat, fluocinolon acetonid, halcinonid, mometason furoat a velmi silný clobetazol propionat.

Kombinovaná, resp. sekvenční léčba steroidními a nesteroidními externy má rychlejší nástup účinku, méně nežádoucích účinku a větší účinnost. Obvykle se kombinuje nesteroidní externum – aplikace na den – s kortikosteroidem – aplikace na noc. Nově existují rovnou fixní kombinace kortikosteroidu s analogem vitaminu D3 v jednom přípravku (betamethason + calcipotriol). Tam, kde není možné lokální kortikosteroidy vysadit zcela, lze tyto aplikovat v režimu víkendové léčby v kombinaci s analogy vitaminu D3 či retinoidy ve všední dny.

Nově jsou v čR registrována další potenciální externa, tzv. lokální imunomodulátory – pimecrolimus a tacrolimus. O jejich použití u psoriázy jsou příznivé reference zejména v případě postižení obličeje. Zatím však v čR podléhají indikačnímu a preskripčnímu omezení, a to na atopickou dermatitidu.

Léčba celková

Obrovský rozvoj v terapii psoriázy však prodělává léčba celková. Určena je pro těžkou psoriázu (rozsahem, intenzitou či komplikacemi), nereagující dostatečně na lokální terapii nebo fototerapii, kde prospěch z léčby převýší její rizika (risk/benefit ratio).

Standardními léčivy jsou ciclosporin, imunosupresivum vhodné pro rychlé zvládnutí těžkých stavu, zejména ložiskové psoriázy a pro relativně krátkodobou léčbu (1 rok, maximálně 5 let – hypertenze, nefrotoxicita), dále metho-trexat, antimetabolit vhodný u všech forem, zejména při současné psoriatické artropatii; má však kumulativní hepatotoxicitu. A nakonec acitretin, retinoid vhodný zejména pro pustulózní formy; u ložiskové psoriázy jako monoterapie má účinnost nižší, proto se používá v kombinaci s fototerapií (rePUVA, reUVB, reSUP). Má však z této skupiny relativně nejlepší bezpečnostní profil pro dlouhodobou léčbu (zvladatelné nežádoucí účinky mukokutánní, dále na lipidy a jaterní funkce).

Z dalších imunosupresiv mají při léčbě psoriázy klinický účinek mycofenolat mofetil, leflunomid a z modifikátoru biologické odpovědi pak estery kyseliny fumarové (registrovány jen v SRN). O slibných výsledcích referují z hlediska účinnosti i bezpečnosti studie s makrolidovým imunomodulátorem pimecrolimem (60 mg/den p.o.) a novým retinoidem tazarotenem (4,2–6,3 mg/den p.o.). Imunomodulátory tacrolimus a sirolimus se pro malý účinek či rizika nežádoucích účinku neukazují jako vhodné pro monoterapii, nicméně pro kombinovanou imunoterapii psoriázy zustávají nadále potenciálními. [9] Ve stadiu základního výzkumu je používání PPAR agonistu – glitazonu pro celkovou léčbu psoriázy. [1]

Stávající standardní i další systémově podávaná léčiva jsou zatížena nežádoucími účinky, které jsou pro potřebnou dlouhodobou léčbu psoriázy skutečně nežádoucí. Proto se tedy hledají léčiva, která by při dostatečně dobré účinnosti měla lepší parametry bezpečnosti. [7]

Biologika

Zcela novou skupinu celkových léčiv tvoří tzv. biologika, léky biotechnologicky připravované. Jedná se o imunomodulačně pusobící monoklonální protilátky, fúzní proteiny s imunoglobuliny anebo rekombinantní proteiny (cytokiny). Byly vyvinuty a zasahují cíleně, selektivně do patogeneze psoriázy, a to na úrovni T lymfocytu, antigen prezentujících buněk, kostimulačních a adhezivních molekul anebo cytokinu. Podávají se i.v., i.m. nebo s.c.

Biologické léky v perorální anebo transdermální formě se dosud nepodařilo vyvinout. Kromě s.c. forem, které umožňují samoaplikaci pacientem, je jejich podání vázáno na hospitalizaci nebo infuzní centra a stacionáře. U většiny biologik nebývá nástup účinku tak rychlý jako u standardního ciclosporinu, ale jejich bezpečnostní profil je oproti imunosupresivum podstatně lepší. Testo-vána jsou především u nejčastější, ložiskové psoriázy. [1,2,9]

Trendem v budoucnosti bude patrně kombinovaná imunoterapie se stávajícími systémovými antipsoriatiky. Poten-ciální jsou např. kombinace infliximabu s methotrexatem nebo sekvenční imunoterapie s ciclosporinem jako úvodní „sprint therapy“ a přechodem na alefacept jako „marathon therapy“. [1,2] řada pravidel a zkušeností s podáváním a laboratorním monitoringem těchto nových léku pochází z revmatologie. U psoriázy se však podávají v nižších dávkách, a tak i případné nežádoucí účinky jsou teoreticky menší.

Indikacemi nedermatologickými jsou v zemích Evropské unie: Crohnova choroba, juvenilní revmatoidní artritida, některé formy Bechtěrevovy choroby a psoriatická artropatie; z dermatologických indikací těžká nebo středně těžká, často relabující psoriáza, kde jsou stávající celkové léky kontraindikovány, nejsou snášeny nebo mají malý úči-

nek. [2]

V současnosti jsou klinickými studiemi nejvíce prověřena a v některých zemích pro indikaci psoriázy či psoriatické artropatie už i registrována následující

4 léčiva: alefacept, infliximab, etanercept a efalizumab. V předchozím nebo současném výzkumu je jich však podstatně více (tab. 2).

Alefacept je humánní fúzní protein s molekulou LFA3. Blokuje kostimulační molekulu CD2 na psoriatických paměťových a efektorových T lymfocytech, tzv. CD45 RO+. Tyto u psoriázy aktivované T lymfocyty a jejich cytokiny Th1 typu (IFN-g, IL-2) jsou považovány za hlavní agens imunopatologického zánětu, který indukuje hyperproliferaci keratinocytu a endotelií a jejich sníženou apoptózu, což jsou základní rysy psoriázy. Výsledkem je zábrana vazby antigen prezentujících buněk (via adhezivní molekulu LFA3 = ligand pro CD2) na T lymfocyty a selektivní inhibice těchto T lymfocytu. Redukce jejich počtu (přes vazbu na natural killer a monocyty dochází k jejich zvýšené apoptóze) přímo koreluje s klinickou účinností, a to bez ovlivnění jiných subtypu, tedy zustává zachována protiinfekční imunita včetně možnosti vakcinace. Dávka je 7,5–14 mg i.v. nebo i.m. 1x týdně po dobu 12 týdnu. Nežádoucí účinky jsou zatím referovány jako minimální, remise pruměrně 7měsíční. Alefacept má ze stávajících biologik nejlepší bezpečnostní profil, lze jej po-užívat jako monoterapii (i.v. nebo i.m.), ale má pomalý nástup účinku a výraznější efekt (tj. PASI skóre 75) byl pozorován jen u 21 % pacientu. [1,2,5,

8,9,11]

Další dvě léčiva, infliximab a etanercept (již registrovány v čR), inhibují cytokin TNF-a. Vysoké hladiny TNF-a jsou v psoriatické kuži, vazivu i synovii. Produkují ho makrofágy a další antigen prezentující buňky, synoviocyty, keratinocyty a aktivované T lymfocyty. TNF-a představuje u psoriázy (kromě IFN-a, IL-2 a IL-12) klíčový patogenetický cytokin. TNF-a indukuje další prozánětlivé interleukiny (IL-1,6,8), zvyšuje hladiny CRP, via adhezivní molekuly vede k infiltraci buněčných elementu do psoriatického ložiska, via VEGF stimuluje angiogenezi a vede k zvýšené proliferaci keratinocytu (indukuje zvýšenou expresi cytokeratinu K 17). A tak léky interferující s TNF-a zasahují do zásadních patogenetických mechanismu pso-riázy, především zábranou zahájení cy-tokinové kaskády a následného zánětu.

Infliximab je monoklonální chimérická (humánní/myší) protilátka proti cytokinu TNF-a. Infliximab váže solubilní i transmembránový TNF-a, a inhibuje tak jeho biologické aktivity a funkce. Klinické a histologické studie prokázaly, že u psoriázy pusobí jak protizánětlivě, tak i normalizuje patologickou diferenciaci keratinocytu a apoptózu. Dávkování 5–10 mg/kg formou pomalé i.v. infuze

(2 hodiny), celkem pouze 3x v pruběhu 6 týdnu (0., 2. a 6. týden). Klinický účinek (tj. PASI skóre 75) byl pozorován u více než 80 % pacientu; v současnosti je považován za nejúčinnější biologikum v léčbě psoriázy. Z biologik má nejvyšší frekvenci nežádoucích účinku, jako jsou celkové reakce po podání (horečka, zimnice, bolest na hrudi, změny krevního tlaku či dyspnoe), infekce a reaktivace TBC, tvorba neutralizačních protilátek. V torpidních případech se kombinuje s methotrexatem (což inhibuje i potenciální tvorbu protilátek proti infliximabu). [1,2,7,9,10]

Etanercept je rekombinantní, solubilní humánní fúzní protein s TNF-a receptorem. Blokuje tedy vazbu TNF-a zejména na keratinocytech a lymfocytech. Dávka činí 25 mg 2x týdně s.c. po 3–6 měsícu u kožního postižení,

na psoriatickou artropatii po 6, resp.

12 měsícu. Preferuje se spíše indikace na psoriatickou artropatii. Účinek

(tj. PASI skóre 75) v závislosti na době podávání léčiva byl zaznamenán u 30–60 % pacientu (3–6 měsícu). Frekvence nežádoucích účinku je relativně nízká; tvoří je převážně místní reakce v místě injekce. řídce jsou referovány i demyelinizační choroby, jako sclerosis multiplex. [1,2,7,9,10]

Posledním ze čtveřice biologik je efalizumab. Jedná se o humanizovanou monoklonální protilátku proti molekule CD11a, což je subjednotka LFA-1 na povrchu T lymfocytu. LFA-1 je duležitý pro aktivaci T lymfocytu, jejich migraci do kuže a cytotoxické funkce. Efalizumab blokuje interakci molekul LFA-1 a ICAM-1. Má rychlý nástup účinku, výhodou je také samoaplikace pa-cientem (s.c.). Dávka se pohybuje od 0,3–1 mg/kg/týden. Rozsah účinku

(tj. PASI skóre 75) závisí na dávce a době podávání – za 3 a 6 měsícu podávání byl zaznamenán účinek u 30 %, resp. 60 % pacientu. Je spojen s mírnými nežádoucími účinky, jako jsou artralgie, cefalea, chřipkové příznaky (flu-like), nauzea a nespecifické infekce. [1,2,8,9,11]

Závěr

Nové biotechnologické léky jsou výrazným přínosem v léčbě středně těžké a těžké psoriázy. Jelikož je psoriáza heterogenní chorobou, klinický účinek těchto léku nastává jen u určitého procenta pacientu. Charakterizování fenotypických a genotypických odlišností jednotlivých pacientu, definování subtypu psoriázy s následnou možností predikce klinické odpovědi a volbou vhodného léku pro konkrétního pacienta je úkolem dalšího výzkumu.

Biologika nepochybně znamenají revoluční změnu, novou éru v léčbě psoriázy. Zasahují selektivně, cíleněji, a tedy i bezpečněji než stávající standardní celková léčiva. Lze hovořit i o jejich preventivním účinku ve smyslu zábrany vývoje psoriatické artropatie. Na místě je však opatrný optimismus, zejména z hlediska jejich potenciálních nežádoucích účinku, pro jejichž exaktnější identifikaci je třeba dalšího sledování – dlouhodobých studií s velkým počtem pacientu. Na druhé straně již existují klinické zkušenosti s těmito léky z transplantační medicíny a revmatologie. Nezanedbatelný je také jejich farmakoekonomický dopad na pacienty, zdravotní pojišťovny a stát (12–26 000 USD na pacienta ročně). [6] V tomto ohledu mají biologika ale i určitý úsporný efekt – mají podstatně delší dobu remise než stávající celkové léky. Vytipování kontinuálních či intermitentních režimu udržovací léčby těmito přípravky je úkolem pro nebližší výzkum. Zatím se spíše doporučuje jejich dlouhodobé podávání, obdobně jako inzulinu u diabetu, neboť se stejně tak jedná o chronickou, doposud nevyléčitelnou chorobu.

Posouzení výše uvedených aspektu, faktu pro i proti, je úkolem blízké budoucnosti, neboť klinický výzkum pokračuje velmi rychle.