Biosimilární léčivé přípravky v onkologii

Úvod

Biosimilární léčivé přípravky (biosimilars) se během posledních několika let dostaly celosvětově do popředí zájmu jako efektivní alternativy k biologickým léčivům. Biosimilars jsou biologické léčivé přípravky velmi podobné původním, originálním přípravkům. Nejsou a logicky ani nemohou být zcela shodné s originálním léčivem, neboť tak jako všechny biologické přípravky, které jsou produktem živých organismů, jsou přirozeně proměnlivé [1]. Na rozdíl od generických léků s malou molekulou, které jsou vyráběny chemicky syntézou s poměrně snadnou reprodukovatelností, nelze vytvořit přesné kopie referenčních produktů, protože biotechnologická léčiva jsou obecně velmi složité molekuly s vysokou molekulovou hmotností produkované v živých buňkách. To platí pro biologická léčiva obecně. Pro registraci biosimilárních přípravků tak nelze aplikovat principy, které jsou uplatňovány pro registraci chemicky definovaných generických léčivých přípravků. Vývoj biosimilars musí zahrnovat poměrně rozsáhlé hodnocení včetně podrobného a komplexního doložení výrobního procesu. Musí být zajištěno a ověřeno, že ve srovnání s originálním léčivem nejsou klinicky významné rozdíly v čistotě, bezpečnosti nebo účinnosti [1−3]. Současná platná doporučení na evropské úrovni pro výrobu, vývoj a registraci biosimilárních přípravků prošla významným vývojem až k dnešním doporučením, která pro registraci biosimilars vyžadují přesvědčivá data, a po splnění všech kritérií jsou registrované bisimilární přípravky účinné a bezpečné.

Zkušenosti s biosimilars v rámci EU

Biosimilární léčivé přípravky jsou v Evropské unii již desetiletí součástí klinické praxe. V roce 2006 se stal injekční soma­tro­pin prvním biosimilárním přípravkem schváleným Evropskou lékovou agenturou (European Medicines Agency, EMA, dříve EMEA) [4], následován byl v roce 2007 epoetinem alfa [5] a filgrastimem v roce 2009 [6]. Epoetin i filgrastim jsou léčiva využívaná v podpůrné onkologické léčbě, i v rámci České republiky s nimi máme několikaleté zkušenosti jak v hematoonkologii, tak i v podpůrné léčbě solidních nádorů. Další výzvu současných dnů v rámci biosimilárních léčiv představují monoklonální protilátky, které mají ještě složitější a komplexnější strukturu ve srovnání s biologiky typu růstových hormonů nebo hematopoetických růstových faktorů. První monoklonální protilátkou registrovanou na úrovni EU byl v roce 2013 infliximab, a to v indikacích léčby Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy, revmatoidní artritidy a psoriázy. V současnosti existuje již více výrobců biosimilárního infliximabu, v červnu 2017 byla publikována i data z reálné klinické praxe týkající se zaměnitelnosti originálního a biosimilárního infliximabu v rámci randomizované non in­ferior­ní klinické studie fáze IV [7].

V únoru 2017 byla v rámci EU registrována první terapeutická monoklonální protilátka v onkologické indikaci, a to biosimilární rituximab (Truxima, Celltrion), během roku 2017 došlo k registraci dalšího biosimilárního rituximabu dvou výrobců (Riximyo a Rixathon, Sandoz; Rituzena, Ritemvia a Blitzima, Celltrion; www.ema.europa.eu). Další biosimilární onkologickou monoklonální protilátkou je trastuzumab, který byl pozitivně hodnocen Výborem pro humánní léčivé přípravky EMA v září 2017 a v listopadu 2017 vydala Evropská komise registrační rozhodnutí. Biosimilární trastuzumab je registrován pod názvem Ontruzant (Samsung). Příchod dalších biosimilars lze očekávat v roce 2018 a dále.

Asi zásadními faktory rychlého rozvoje biosimilárních léčiv je možnost větší dostupnosti inovativní léčby pro širší okruh pacientů a celkové snížení nákladů na zdravotní péči. Stěžejní diskusí mezi odborníky jsou úvahy o zaměnitelnosti originálních biologik za biosimilars a možnosti extrapolace dat u různých diagnóz, případně jejich imunogenicita. S tím vším souvisí také optimální uspořádání klinických studií, které jsou pro registraci biosimilars vyžadovány, včetně relevantního výběru hodnocených cílových parametrů (endpoints), kritického zhodnocení získaných dat a dalších regulačních požadavků na úrovni EU umožňujících kvalifikované rozhodnutí pro vstup těchto biosimilars do klinické praxe. V následujících odstavcích se soustředíme na klíčové postupy výroby biosimilars, na problematiku vývoje a registračních požadavků vyžadovaných regulačními autoritami. V závěru se zmíníme o otázkách, které jsou mezi odborníky stále živě diskutovány a týkají se zejména extrapolace dat, zaměnitelnosti originálních a biosimilárních přípravků, a zaměříme se na problematiku farmakovigilance a ekonomického dopadu jejich vstupu do klinické praxe.

Výroba biologických léčiv včetně biosimilars

Biologika jsou vyráběna v živých buňkách a v unikátních tkáňových liniích, mají velmi heterogenní strukturu složenou často z několika molekul, jako látky bílkovinné povahy vytvářejí složité terciární a kvarterní struktury a ze své povahy jsou tyto přípravky velmi nestabilní a kriticky závislé na okolním prostředí. Biologické přípravky (včetně biosimilars) jsou vyrobeny technologií rekombinantní DNA nebo kontrolovanou expresí genů kódujících biologicky aktivní proteiny u prokaryot a eukaryot, včetně transformovaných savčích buněk, nebo metodami hybridomu a monoklonálních protilátek. Veškeré kroky výroby ovlivňují výsledné léčivo. Do DNA bakterií, kvasinek nebo savčích buněk se vloží gen příslušného proteinu. Kolonie buněk pak na základě vloženého genu produkují velké množství proteinu, který je následně z buněk získáván a dále zpracováván. Výrobní proces dále zahrnuje čištění a přípravu roztoku s obsahem získaného proteinu. Posledním krokem výrobního procesu je správné skladování a nakládání s biologickým přípravkem. Oxidace, deaminace, denaturace a agregace mohou ovlivnit stabilitu a aktivitu proteinových přípravků. Proces výroby biologických přípravků je velmi komplexní a u různých výrobců mohou být použity různé výchozí produkty a různé postupy ve všech krocích výroby, nelze vyrobit zcela identický biologický přípravek. Biosimilars jsou tedy referenčnímu biologickému přípravku maximálně podobné, ale důležité je, že drobné rozdíly mezi biosimilárním a referenčním biologickým přípravkem nesmějí být klinicky významné.

Pokroky v technologii rekombinantní DNA zlepšily proces výroby díky vysoce produktivním buněčným liniím [8]. Zavedení méně nákladných jednorázových bioreaktorů přispělo ke snížení výrobních nákladů [9]. Vývoj matric s vysokou vazebnou účinností a jejich aplikace v chromatografii navíc eliminovaly překážky v downstreamových procesech a zvýšily roční produkci výrobních závodů [10]. Tento pokrok v biokomponentní výrobě spolu s vyšší úrovní exprese bílkovin zlepšily produkční výnosy, zkrátily výrobní časy a snížily náklady.

Biosimilars se zásadně liší od generických verzí chemických léků nejen proto, že nejsou dokonalou kopií referenčního přípravku, ale také z hlediska své velikosti, molekulové hmotnosti a trojrozměrné struktury. Ve skutečnosti replikace složité struktury biologických léčiv je tím, co ztěžuje jejich výrobu. Biosimilars se vyrábějí za použití živých buněk, čímž se zavádí vlastní variabilita do výrobního procesu.

Výroba vyžaduje několik fází buněčné kultury a čištění, tedy procesy známé pouze farmaceutické společnosti, která produkt vyvíjí. Vzhledem k tomu, že společnosti, které vyrábějí biosimilars, nemají přímý přístup k tomuto know how, jejich výrobní proces se liší od výrobních postupů a jejich strukturální variabilita se může zvýšit. Například různé buněčné linie by mohly ovlivnit glykosylační a pegylační vzory [11]; oxidace a agregace by také mohly změnit svou trojrozměrnou strukturu [12]. Tyto změny mohou vést ke klinicky významným variabilitám, jako jsou nežádoucí imunogenní reakce [13].

Zajištění kvality biologických produktů zahrnuje hodnocení surovin, jakož i kontroly výrobních procesů pro léčivou látku a léčivý přípravek. Identifikace rizik, která ovlivňují jakost, účinnost, bezpečnost a stabilní zásobování biosimilars, a stanovení kontrolních mechanismů jsou základními požadavky na vývoj výrobního procesu biologik. Nástroje, které mohou být použity pro posouzení rizik, zahrnují kvalitativní techniky, jako je riziková matice, a semikvantitativní techniky, jako jsou skóre rizika.

Jedním z problémů souvisejících s jakostí vyplývající z aplikace komponent pro jedno použití jsou rizika zbytkových nečistot včetně vyluhovatelných látek, nerozpustných částic a nerozpustných viditelných látek (dále jen „nečistoty spojené s jednorázovými složkami“). Tyto nečistoty by mohly být samy o sobě kritickými atributy kvality (critical quality attributes, CQA) léčivé látky/léčivého přípravku. Aby se zabránilo potenciálnímu ohrožení zdraví, měl by být sestaven seznam všech nečistot, které by mohly být zaneseny do výrobního procesu, a podroben hodnocení rizik, aby bylo možné identifikovat rizika, která by měla být kontrolována.

Dalším nezbytným krokem při výrobě je nutnost testovat vyluhovatelné látky, rozpustné i nerozpustné částicové látky, které mohou pocházet z pevných látek ve vzduchu v zařízeních pro výrobu jednorázových komponent nebo ze surovin nebo složek používaných při výrobě komponent pro jedno použití. V každém lékopise jsou uvedeny požadavky na takové nerozpustné viditelné látky a léčivé přípravky musejí splňovat tato kritéria přijatelnosti. Endotoxiny a mikroorganismy jsou dalšími nečistotami, které by mohly ovlivnit léčivou látku/léčivý přípravek, a vyžadují tak kontrolu zejména u injekčních přípravků, kde by kontaminace endotoxiny a mikroorganismy mohla negativně ovlivnit zdraví pacienta. Další událostí ovlivněnou použitím jednorázových komponent je stabilní zásobování biologickými látkami. Faktory, které by mohly ovlivnit stabilní zásobování biologickými látkami, jsou kvalita a řádné používání komponent pro jedno použití a jistota jejich dodavatelského řetězce [14].

Regulační požadavky pro registraci biosimilars v onkologii

První regulační doporučení EMA pro biosimilars se datují rokem 2006, během dalších let však byla opakovaně upřesňována a aktualizována. Biosimilarita je potvrzována v případě, pokud je vyvíjený biosimilární přípravek vysoce podobný referenčnímu přípravku (originálu), přičemž současně neexistují klinicky významné rozdíly mezi biosimilárním a referenčním produktem z hlediska bezpečnosti, čistoty a účinnosti léčiva [15]. Regulační požadavky na průkaz biosimilarity se nijak významně neliší a jsou obecně podobné jak na úrovni EU (EMA), tak Spojených států amerických (US Food and Drug Administration, FDA) a Světové zdravotnické organizace (WHO) [1−3]. Proces průkazu biosimilarity obsahuje rozsáhlé srovnání mezi vyvíjeným biosimilars a referenční originální látkou s cílem prokázat vzájemnou podobnost (obr. 1). Týká se procesu analytického a preklinického srovnání strukturálních a in vitro funkčních charakteristik, experimentální studie na zvířatech in vivo, a to včetně posouzení toxicity [16]. Finální schválení pak závisí na jedné nebo více srovnávacích klinických studiích s alespoň jednou studií zahrnující hodnocení imunogenicity a farmakokinetiky nebo farmakodynamiky, ověřující bezpečnost, čistotu a klinickou účinnost biosimilars.

Evropská doporučení pro schvalování biosimilars přistupují v současné době k přípravkům individuálně, v závislosti na typu molekuly, míře její purifikace a možnostech její charakterizace a také na základě získaných zkušeností s daným lékem. Aktualizovaný předpis pro schvalování podobných biologických přípravků byl schválen a je platný od dubna 2015 [17]. Zdůrazňuje především potřebu individuálního přístupu ke každému přípravku a doporučuje pro průkaz klinické podobnosti využít nejcitlivější indikaci/populaci na základě zkušeností s hodnocením originálního léku tak, aby bylo možné minimalizovat velikost populace a zjednodušit interpretaci. Hodnocení musejí být dostatečně citlivá k detekci relevantních rozdílů mezi biosimilárním a originálním přípravkem s ohledem na jejich uspořádání, velikost populace, cílové parametry a provedení. Požadavky jsou opět stanoveny individuálně v závislosti na předchozích datech a na dostupnosti relevantních a validovaných klinických cílových ukazatelů. Výrobce hodnoceného biosimilars musí demonstrovat srovnatelnou účinnost a bezpečnost přípravku v alespoň jednom randomizovaném, dvojitě zaslepeném klinickém hodnocení s paralelními skupinami, jehož hodnocené cílové parametry jsou klinicky relevantní pro účinnost a bezpečnost léčiva. Hodnocená populace musí mít dostatečnou statistickou sílu a klinické sledování musí trvat dostatečně dlouho k vyhodnocení relevantních klinických účinků. Data týkající se bezpečnosti a účinnosti lze extrapolovat na další schválené indikace léčivé látky pouze v případě, že žadatel prokáže, že mechanismus účinku je u těchto indikací identický [18].

Možné otázky při používání biosimilars v klinické praxi

Biosimilární přípravky registrované na evropské úrovni představují účinné a bezpečné alternativy k referenčním originálním přípravkům. I nadále však existuje stále živá diskuse mezi odborníky týkající se zejména otázek vzájemné zaměnitelnosti originálních přípravků a biosimilars. Složité je navrhování vhodných klinických studií s relevantními primárními a sekundárními cíli pro stanovování srovnatelnosti z hlediska účinnosti, problémem se také jeví zařazování pacientů a zájem lékařů o biosimilární studie. Mezi další výzvy patří omezené povědomí o účinnosti a bezpečnosti biosimilars mezi poskytovateli zdravotní péče.

Při navrhování klinických studií s biosimilars je za nejzásadnější považována volba relevantního primárního hod­no­ce­né­ho parametru účinnosti. Pro originální léčiva v onkologii je jako primární hodnocený parametr doporučeno stanovovat celkové přežití (overall survival, OS) nebo přežití bez progrese onemocnění (progression free survival, PFS). U biosimilárních přípravků by tyto parametry měly být relevantní ke zvolené indikaci dané klinické studie a měly by být dostatečně citlivé, aby zjistily klinicky významné rozdíly mezi biologicky podobným a referenčním léčivým přípravkem. Jako příklad lze uvést nedávno schválený biosimilární trastuzumab, kde bylo za primární cílový ukazatel studie zvoleno porovnání počtu dosažených patologických kompletních odpovědí (pathologic complete response, pCR) u 806 pacientek s Her2 pozitivním časným nebo lokálně pokročilým karcinomem prsu v rámci randomizované klinické studie SB 3 fáze III (ClinicalTrials.gov: NCT02149524 HER2 Positive Early or Locally Advanced Breast Cancer).

Bezpečnost a potenciální riziko imunogenicity se testuje v klinických studiích zaměřených na tyto parametry s minimální dobou sledování jeden rok. Také plán postregistračního sledování bezpečnosti je na toto riziko zaměřen. Evropská léková agentura má vedle obecných doporučení pro biosimilars také specifické guidelines pro jednotlivé typy biotechnologických léků. Doporučuje se ověřování účinnosti biosimilars nejen v klinických studiích, ale také v reálném prostředí. I výrobci si uvědomují vzrůstající význam reálných klinických dat, což vede k tomu, že další studie tohoto typu jsou prováděny k doplnění standardních „registračních“ klinických studií.

Extrapolace schválení k jiným indikacím

Na základě údajů předložených pro jednu indikaci regulační agentury obecně určují, zda by měla být povolena extrapolace ke všem schváleným indikacím referenčního léčiva. Pokyny EMA stanoví, že pokud byla biosimilarita prokázána v jedné indikaci, extrapolace k jiným indikacím referenčního přípravku v případě robustního vědeckého odůvodnění je možná [19]. V případě biosimilárních přípravků jsou pro účely vědeckého posouzení požadovány klinické studie pro ověření účinnosti a bezpečnosti u nejdůležitější indikace a potvrzení podobnosti/shody v mechanismu účinku. Prokáže li se shoda ve všech požadovaných kritériích, pak může EMA vydat pozitivní stanovisko pro vstup další indikace biosimilárního přípravku na trh. Objeví li se jakákoliv nesrovnalost nebo pochybnost, je nutné provést další klinické studie pro další indikace. Příkladem může být použití erytropoetinu v léčbě anémií u pacientů s renálním selháním a u těch s nádorovým onemocněním. Oproti tomu u indikací, kde se mechanismus účinku liší, může být po žadateli požadováno provedení samostatných klinických hodnocení – z tohoto důvodu může být teoreticky pro biosimilars žádáno o schválení jen jedné či některých z indikací originálního léku. Zatím však takováto situace nenastala a všechny dosud schválené podobné přípravky mají stejné spektrum indikací s daným originálním/referenčním přípravkem.

Zaměnitelnost, tzv. switching, automatická substituce

Zaměnitelnost originálního léčiva a biosimilars u nových pacientů, případně těch nemocných, kteří jsou již léčeni, je velkým tématem napříč odbornostmi, včetně onkologie. Je potřeba mít na paměti, že všechna biologická léčiva, tedy originální i biosimilární, mají potenciál vyvolat imunitní odpověď na protilátky, což může vést k nežádoucím účinkům stejně jako ke snížené aktivitě [20]. V současnosti se názory na problematiku zaměnitelnosti a substitutce liší na úrovni jednotlivých členských zemí EU, případně evropských odborných společností. Obecně je v EU zaměnitelnost léčiv a jejich eventuální substituce v kompetenci členských států. Neexistuje jednoznačný konsenzus mezi členskými státy ohledně této otázky, současně EMA nepodpořila žádné doporučení ohledně zaměnitelnosti. Například německý Paul Ehrlich Institut uvádí, že na základě současných známých informací jsou biosimilární přípravky plně zaměnitelné, a to jak u pacientů, u nichž byla léčba nově zahájena, tak i u těch, kteří byli léčeni originálním lékem. Stejný postoj zaujala finská léková agentura Fimea, která doporučuje zaměnitelnost biosimilars za jejich referenční biologické léky. Evropská onkologická společnost ESMO ve svém dokumentu konstatuje, že záměna musí být vždy prováděna kontrolovaně čili pod dohledem a z rozhodnutí lékaře a za informovanosti pacienta, a automatickou substituci monoklonálních protilátek u onkologických pacientů nepodporuje [20]. Toto stanovisko prezentuje i Česká onkologická společnost [21]. Problematika zaměnitelnosti originálního přípravku a biosimilárního léčiva především u pacientů, kteří jsou již léčeni, je předmětem odborných debat a s přibývajícími zkušenostmi a zejména daty z reálné klinické praxe onkologických pacientů se bude určitě dále vyvíjet.

Farmakovigilance

Oblast farmakovigilance je u biosimilárních přípravků detailně rozpracována, EMA vyžaduje při registraci biosimilars předložení řízení rizik v souladu s platnými právními předpisy EU a s farmakovigilancí. Může se jednat o činnosti týkající se minimalizace rizik v tzv. plánu řízení rizik biosimilárního léčiva. V souladu s výše uvedenými požadavky na bezpečnost by žadatelé měli v době registrace poskytnout komplexní koncepci, jak budou dále zkoumat bezpečnost v postautorizačním klinickém použití s ohledem na bezpečnost indikací, výskyt vzácných a obzvláště závažných nežádoucích účinků předpokládaných na základě mechanismu účinku, imunogenicitu i detekci nových bezpečnostních signálů. Tato data jsou následně hodnocena a v případě jakýchkoliv pochybností o bezpečnosti nebo účinnosti může dojít k přehodnocení registrace léčiva. Obecně je ale potřeba říci, že takto EMA postupuje nejen u biosimilárních přípravků, ale i v případě originálních biologických léčiv, a to právě z důvodu jejich farmakologické složitosti a komplexnosti.

Farmakoekonomický dopad biosimilars v onkologii a závěr

V posledních letech dochází k výraznému nárůstu počtu inovativních biologických léčiv, jejich dostupnost však omezuje jejich extrémně vysoká cena. Náklady na biologickou léčbu v ČR každoročně stoupají, současně jsme svědky oddalování vstupu nových biologik do klinické praxe z důvodu dlouhé doby pro stanovení jejich ceny a úhrady. Vstup biosimilárních přípravků je skutečně jednou z možností, jak zajistit ekonomicky udržitelný stav a poskytnout léčbu většímu počtu pacientů. V únoru 2017 vláda schválila novelizaci zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, která mimo jiné snižuje o 30 % cenu prvního biosimilárního přípravku ve srovnání s cenou původního biologického originálního léčiva. Vstup biosimilárního rituximabu, trastuzumabu a pegfilgrastimu do onkologické léčby v letošním roce tak může českému zdravotnictví nejenom ušetřit stovky milionů korun ročně, ale především bude díky nim biologická léčba poskytnuta onkologickým pacientům rychleji a ve větší míře. Biosimilars tak představují příležitost pro inovace v onkologii a posunují výzkum léčby nádorových onemocnění kupředu.