Farmakologické možnosti léčby diabetické retinopatie

Diabetická retinopatie je jednou z nejčastějších příčin poklesu zrakové ostrosti obyvatel vyspělých zemí. Její zvládnutí je založeno především na prevenci, optimální kompenzaci diabetu, ale i dalších rizikových faktorů. Laserová léčba, jakkoliv je v souladu se zásadami „evidence based medicine“, je postupem ve své podstatě empirickým a destruktivním. Farmakoterapie diabetické retinopatie se naproti tomu snaží vycházet z podrobně známých fakt patofyziologie a histopatologie tohoto onemocnění a cíleně působit na tyto procesy. Článek se zabývá jednotlivými skupinami léčiv a jejich účinky na diabetickou retinopatii.

Úvod

Pro pochopení možných farmakoterapeutických přístupů k léčbě diabetické retinopatie (DR) je bezpodmínečně nutné se podrobněji seznámit s příčinami vzniku této mikroangiopatie. Ačkoliv je DR studována již mnoho desítek roků, zůstává biochemický a molekulární mechanismus jejího vzniku nejistý. Patogenetickým podkladem DR je totiž množství známých, ale velmi pravděpodobně i dosud zcela neznámých mechanismů. Etiopatogeneticky se diabetes mellitus (DM) 1. a 2. typu zřetelně liší. Přesto je zřejmé, že oba typy musí mít společný faktor, který je zodpovědný za vznik a rozvoj DR. Tím společným a zároveň nepochybným patologickým agens DR je kolísání hladiny cukru, především však hyperglykémie.

Patofyziologie diabetické retinopatie

Vliv hyperglykémie na cévní endotel

Zvýšení koncentrace hexózy v krvi diabetika podporuje biochemickou teorii o hyperglykémii jako základním článku vzniku DR. Biochemické hypotézy již dlouho hovoří o polyolové – sorbitolové cestě. Teorií sorbitolové akumulace, resp. přetížení (sorbitol overload) se vysvětluje hyperosmotický efekt na čočce diabetika. Příčinou tohoto stavu je hyperglykémie vedoucí k bobtnání a následnému hromadění sorbitolu a fruktózy v čočce. Škodlivý účinek hyperglykémie je charakteristický pro tkáně, v nichž není vstup glukózy závislý na inzulinu. Tyto tkáně nejsou schopny tzv. down-regulace, tedy transportu glukózy při zvýšené koncentraci krevního cukru extracelulárně. Teorie sorbitolové akumulace je založena na předpokladu, že glukóza se při hyperglykémii metabolizuje na sorbitol aldózo-reduktázovým (AR) enzy-matickým mechanismem. Některé práce dokládají přítomnost AR enzymů především v pericytech sítnicových kapilár a v buňkách retinálního pigmentového epitelu (RPE). Tato teorie vysvětluje časný a izolovaný zánik pericytů sítnicových kapilár. Buněčná membrána je pro sorbitol prakticky neprostupná, což vede k jeho tkáňové akumulaci. Vytvoření dostatečného osmotického gradientu, který by primárně poškodil endotelové buňky sítnicových kapilár, je ale jen málo pravděpodobné.

Nepochybný vliv na vznik chronických komplikací u diabetiků mají pokročilé produkty neenzymatické glykace. Excesivní hromadění pokročilých produktů glykace (AGE – advanced glycation endproducts) přispívá také k mikrovaskulárním změnám sítnicových cév, mění jejich rigiditu a poškozuje pojivovou tkáň. In vitro byla prokázána jejich toxicita na pericyty i mitogenní působení na endotelové buňky.

Oxidační stres, který provází hyperglykémii, má za následek nerovnováhu mezi volnými radikály a buněčným antioxidačním obranným mechanismem. Vznikající pseudohypoxie může porušit buněčnou membránu denaturací proteinů, poškozením DNA a přeměnou glukózy na toxický peroxid a oxoaldehyd [1].

Další zajímavá hypotéza se týká pericytů, které jsou, na rozdíl od buněk endotelu, zvláště citlivé na nedostatek glukózy. Takzvané paradoxní glukózové hladovění (starvation) velmi pravděpodobně vede k jejich apoptóze. Tento zdánlivě nelogický jev je právě způsoben dlouhodobou hyperglykémií vedoucí ke změně imunoreaktivity glukózového transportéru 1 (GLUT 1). Jeho porušená funkce v pericytech sekundárně způsobí snížený přestup glukózy do buňky. Apoptóza následkem dlouhodobé hyperglykémie je však také zjištěna u endotelových buněk.

Diacylglycerol (DG) spolu s Ca2+ a dalšími látkami tvoří komplex aktivující proteinkinázu C (PKC). Navíc je DG prekurzorem při syntéze prostaglandinů. Enzymová aktivita PKC a DG je zřetelně vyšší u diabetiků. Je zjištěno, že PKC významně ovlivňuje nejenom cévní permeabilitu, ale i kontraktilitu mezangiálních buněk (zřejmě opět specifickým působením na pericyty), krevní průtok i angiogenezi. Působí také na intracelulární adhezivní molekuly a cytokiny, jako je např. transforming growth factor-b (transformační růstový faktor b). Vascular endothelial growth factor (cévní endotelový růstový faktor – VEGF) je aktivován také PKC u pacientů s těžkou hypoxií, která je průvodním jevem pokročilejších forem DR.

Hemoreologické změny

Dlouhodobá hyperglykémie vede různými mechanismy k poruše mikrocirkulace. Ta je následována kapilární hyperpermeabilitou. Hyperglykémie zvyšuje krevní viskozitu a mění koncentraci plazmatických proteinů. Současně se zvyšuje trombocytární agregace. Změny rigidity a flexibility erytrocytů vedou k mikrotraumatizaci endotelových buněk kapilár, při které se zvyšuje množství uvolněného von Willebrandova faktoru, který má přímý agregační účinek. Mechanické poškození je zřejmě výraznější také díky zrychlenému průtoku krve kapilárami, který provází hyperglykémii. Současně ale výrazně klesá oxygenace. Negativní vliv na vznik DR má i snížení schopnosti přenosu kyslíku erytrocyty u diabetiků.

Rovněž leukocyty hrají důležitou roli v patogenezi DR. Velikost leukocytů téměř dosahuje průměru kapilár. Díky pozoruhodné schopnosti deformace, kterou leukocyty mají, však dokáží procházet kapilárami u zdravého jedince bez problémů. U diabetiků se však zvyšuje jejich adherence k endotelu, a mohou tak uvolňovat proteolytické enzymy. Zároveň s narůstající průtokovou rezistencí se uvolňují i kyslíkové radikály. Tyto změny také mohou mít za následek kapilární okluzi. Na zvýšenou adhezivitu má zřejmě také vliv Golgiho glykosylovaný enzym.

Hemodynamické změny

V počátcích nekontrolovaného diabetu dochází ke změnám průtoku krve kapilárami. Například experimentálně vyvolaná glykémie kolem 25 mmol/l jej signifikantně zvyšuje. Některé práce za použití LDV (laser Doppler velocimetry) označují jako kritickou již hladinu 17 mmol/l. Podobný, i když méně významný jev je však zaznamenán i při hypoglykémii. Změny průtoku bezprostředně snižují vaskulární reaktivitu. Na zvířatech bylo prokázáno, že i tyto změny poškozují endotel cév. Jistě se na tomto poškození podílejí mechanicky, změnou své rigidity, i krevní elementy. Jak již bylo řečeno, předpokládá se mikrotraumatizace endotelu kapilár. Paradoxně se tak při vyšším průtoku krve kapilárami mění obvyklé laminární proudění na turbulentní.

Ve chvíli, kdy se diabetická retinopatie vyvinula, snižuje se průtok krve ve střední periferii sítnice. Je to ochranný mechanismus, jímž se zachová normální průtok ve funkčně důležitější centrální oblasti. Teprve následkem dalšího poklesu průtoku krve sítnicí a vznikem rozsáhlejších ischemických oblastí je poškozena perifoveolární oblast, v níž dramaticky klesá průtok krve.

Retinální pigmentový epitel sítnice

V patogenezi vzniku DR hraje velmi významnou roli retinální pigmentový epitel (RPE). U diabetika dochází k nárůstu koncentrace sorbitolu v RPE, a tím k primárním změnám osmotického gradientu a aktivity Na+-K+-ATP. Tímto mechanismem se vysvětluje především porucha metabolismu buněk nervové tkáně, ganglionární i nukleární vrstvy sítnice. Larson s Paulsonem v roce 1962 publikovali práci, ve které prokázali, že hyperglykémie u diabetiků vede k poklesu nitrooční tenze. Podobný jev byl pozorován též u hypoglykémie. (Noční hypoglykémie zřejmě na podobném principu vedou u pacientů s proliferativní DR ke vzniku akutního hemoftalmu.) Tato relativní hypotenze může morfologicky i funkčně měnit strukturu RPE. Hovoří se o vchlípení plazmatické membrány (infolding) na bazální ploše RPE buněk přiléhajících k choriokapilaris. Funkční alterace RPE může být jednou z příčin zhroucení zevní, ale i vnitřní hematookulární bariéry. Abnormální transport přes porušený RPE umožňuje tak některým proliferačním faktorům snadno pronikat do sklivce a zvyšovat proliferační potenciál oka. Perfuzní tlak sítnicových cév definujeme rozdílem mezi intravaskulárním a intraokulárním tlakem. Snížení intraokulární tenze vede k relativnímu zvýšení perfuzního tlaku, k progresi venózní dilatace a později ke zhroucení autoregulačních systémů. Relativní nárůst perfuzního tlaku také vede k výraznější exsudaci a k zeslabení stěn kapilár a spolupůsobí při vzniku mikroaneuryzmat, časných známek DR. Tento mechanismus by také konečně vysvětloval i vyšší zánik fragilnějších pericytů v sítnici, než jaký je v ostatních orgánech s výjimkou srdce, kde jsou též rozdílné perfuzní tlaky.

Dynamika patogenetických změn

Dlouhodobá hyperglykémie tedy vede k dalším mikrocirkulačním změnám. Projevují se kapilární dilatací a kapilární hyperpermeabilitou, vaskulární okluzí a konečně formací novotvořených cév, tedy proliferací [2].

Kapilární dilatace a kapilární hyperpermeabilita

Kapilární dilatace je první klinicky významnou časnou manifestací DR. Je dobře patrna při fluorescenční angiografii, dokonce i v době, kdy ještě nejsou jasné histoanatomické změny na endotelových buňkách a bazální membráně.

Pokračující proces se projevuje na kapilárách vymizením pericytů. Rozvolňuje se kontakt mezi buňkami endotelu a pericyty, které přestanou ovlivňovat průtok krve v kapilárách, a tím dochází i k postupné involuci cévního řečiště.

Kapilární hyperpermeabilita je další změnou, k níž dochází patrně následkem změn předchozích. Jedná se o histoanatomické změny bazální membrány kapilár. Následná extravazace – prosakování séra – vede ke vzniku edému sítnice a k jejímu závažnému funkčnímu poškození.

Vaskulární okluze

Dalším projevem poškození sítnice u diabetika je vaskulární okluze. Ani příčina tohoto procesu není úplně vysvětlena. Předpokládá se, že podstatou jevu je aktivní hemostáza a zvýšená agregace trombocytů v krvi diabetických pacientů s retinopatií. Vliv leukocytů na kapilární okluzi byl již popsán. Tvorba mikrotrombů je usnadněna změnou fibrinolytické a antitrombotické aktivity poškozených buněk endotelu. Podílí se na tom i zrychlený průtok krve a zvýšená krevní viskozita a další hemoreologické změny (zvýšená koncentrace fibrinogenu, změny plazmatických proteinů apod.). Tyto abnormality byly prokázány jak in vivo, tak in vitro. Přímý vliv na kapilární okluzi mají zřejmě i lipoproteiny o nízké denzitě (LDL), inzulin, histamin a katecholaminy uvolněné v průběhu reaktivních hyperglykémií. Okluzivní procesy již přímo vedou ke vzniku ischemických oblastí v sítnici a k následné hypoxii až k úplné anoxii přilehlých tkání.

Formace novotvořených cév

Poslední z triády diabetických sítnicových abnormalit je formace novotvořených cév. 

Opět se nejedná o specifický projev DR. Formaci novotvořených cév najdeme na sítnici u pacientů s venózní okluzí, s vaskulitidou, ale i u pacientů trpících srpkovitou anémií. Ve všech případech představuje primární změnu, která předchází vzniku novotvořených cév, arteriolární a kapilární okluze.

Za jeden z hlavních patofyziologických podkladů tvorby neovaskularizací je považována hypoxie. Prvním krokem směřujícím k tvorbě novotvořených cév je rozpad extracelulární matrix. Příčinou tohoto rozpadu je sekrece proteoglykanů hypoxií poškozenými endotelovými buňkami. Po ní následuje buněčná migrace a proliferace. Konečnou fází je formace cévního lumina [3].

Endokrinní a růstové faktory mohou hrát významnou roli v patogenezi proliferativní formy diabetické retinopatie. K nejvýznamnějším patří růstový hormon (GH). Hladiny růstových hormonů jsou u diabetiků zvýšené. GH působí prostřednictvím insulin-like growth faktoru-1 (IGF-1). IGF-1 je produkován především endotelovými buňkami a jeho hladiny u inzulin dependentních pacientů jsou obecně nízké. Hladina tohoto hormonu se významně zvyšuje u nemocných s progresivními formami DR, ale také při náhlé kompenzaci dlouhodobě dekompenzovaného diabetu. Jeho zvýšenou koncentraci nacházíme ve sklivci u diabetiků s proliferativní DR [4, 5].

Podle experimentálních studií i podle toho, jaké jsou hladiny IGF-1 po laserové panretinální fotokoagulaci sítnice (PRFK), se předpokládá, že IGF-1 je vytvářen nejenom buňkami endotelu a pericyty, ale i retinálním pigmentovým epitelem (RPE) sítnice.

Někteří autoři tvrdí, že IGF nemá přímý vliv na DR. Jeho působení závisí totiž na IGF-BP (binding protein), který je produkován v játrech. Vylučování IGF-BP je přímo úměrné přísunu potravy. U pacientů s bulimií vídáme výraznou progresi DR [6].

Existence angiogenních faktorů, které umožňují růst novotvořených cév, je předpokládána již od roku 1948, potvrzena pak byla v roce 1956. Tyto faktory jsou za fyziologických podmínek v rovnováze s antagonisticky působícími inhibičními faktory.

Mezi dalšími proliferačními faktory je vascular endothelial growth factor – VEGF, velmi úzce spjatý vazoobliterující hypoxickou sítnici s PKC a AGE [7, 8].

Basic FGF (fibroblast growth factor) je produkován endotelovými buňkami a při jejich zániku se uvolňuje a ukládá do extracelulární matrix.

Poškozený RPE podporuje také specifickým způsobem proliferaci (RDGF, retina derivated growth factor). Do tohoto procesu současně vstupuje i mitogenní efekt růstového hormonu, který je opět zprostředkován IGF-l.

Dalšími růstovými faktory, které mohou výrazně ovlivnit proliferaci, jsou basic a acidic fibroblast growth factor (bFGF, aFGF), dále platelet derivated growth factor (PDGF) a transforming growth factor ß (TGF-ß).

Je známa existence faktorů inhibujících angiogenezi (somatostatin, oktreotid, polypeptid hypotalamu), které inhibují uvolňování GH. Hladina růstového faktoru zřejmě přímo ovlivňuje průběh DR u dětí a dospívajících.

Jak již bylo řečeno, u zdravého jedince se předpokládá rovnováha mezi faktory stimulujícími a inhibujícími angiogenezi. Tyto inhibující faktory jsou také obsaženy v endotelových buňkách, v pigmentovém epitelu sítnice a pravděpodobně i v pericytech.

Při poruše této rovnováhy, následkem poškození endotelu či RPE mohou cévy proliferovat. Formování novotvořených cév je zcela specifická, izolovaná vlastnost sítnice, která nemá obdobu v jiných orgánech.

Různé formy diabetické retinopatie zobrazuje obr. 1a-e.

Farmakoterapie DR

Léčebné zvládnutí DR je založeno především na prevenci tohoto onemocnění, která spočívá v optimální kompenzaci diabetu, ale i dalších rizikových faktorů. Možnosti léčby jsou zatím omezeny na pokročilejší stadia tohoto onemocnění. Pokročilou formu neproliferativní DR, počínající formy proliferativní DR a klinicky významný makulární edém lze stabilizovat laserovou léčbou. Pokročilá stadia proliferativní DR a hemoftalmus pak chirurgickou pars plana vitrektomií. Laserová léčba je v podstatě empirickou, destruktivní metodou a její léčebné principy, ale i účinky jsou stále ve sférách předpokladů i dohadů [9].

Farmakoterapie DR se naproti tomu snaží vycházet z výše uvedených a podrobně známých fakt patofyziologie a histopatologie tohoto onemocnění.

Venotonika, venofarmaka

Jednou z prvních používaných a dosud velmi oblíbených léčivých látek v léčbě DR je kalcium dobesilát. Kalcium dobesilát má předpokládaný vliv na protokolagen bazální membrány. Je prokázáno i jeho působení na viskozitu krve, rigiditu a agregabilitu erytrocytů a destiček. Je považován za inhibitor PAF (Platelet Activating Factor). Od roku 1971 se objevilo více než šedesát prací dokazujících jeho účinnost při léčbě DR, většinou šlo ale o malé, někdy i dvojitě slepé a randomizované studie s kratším trváním, které přesvědčivě nevypovídají o jeho klinickém významu.

V letech 1996 až 2005 se uskutečnila multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá studie kontrolovaná placebem s názvem CALDIRET, jejímž cílem bylo prokázat schopnost kalcium dobesilátu prodloužit interval mezi diagnózou počínající neproliferativní formy DR a středně pokročilé neproliferativní formy DR a zjištěním klinicky významného makulárního edému (CSME), tedy edému definovaného k laserové terapii. Zároveň tato studie zhodnotila poměr rizika k užitečnosti při dlouhodobém podávání tohoto preparátu. Studie měla přesně stanovená kritéria pro zařazení diabetika, včetně typu (DM 2. typu) a maximální hladiny glykovaného hemoglobinu. DR na sítnici byla hodnocena ze standardních stereofotografií sedmi polí, které byly slepě posuzovány v „Retinopathy Grading Center". Studie neprokázala účinnost tohoto léčiva v léčbě diabetické retinopatie s malou výjimkou, kdy jen mírně pozitivní efekt byl zaznamenán u hůře kompenzovaných starších diabetiček.

Poměrně oblíbenou látkou všestranně využívanou oftalmology k terapii edémů je escin, a dále pak rutosid s kombinovaným antiedematózním a mírným venoprotektivním účinkem. Neexistuje však žádná relevantní studie o jejich účinku v léčbě DR.

Antiagregancia, antikoagulancia

Používání malých dávek kyseliny acetylsalicylové, jejíž antiagregační vliv je dostatečně znám, se ukázalo v rozsáhlé studii ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) samostatně a v kombinaci s dipyridamolem ve studii DAMAD (Dipyridamol Aspirin Microangiopathy of Diabetes Study ) jako zcela neúčinné v prevenci vzniku a progrese diabetické retinopatie.

Další používanou antiagregační léčivou látkou je ticlopidin. Lék zkoušený v rozsáhlé studii TIMAD (Ticlopidin Microangiopathy of Diabetes Study) měl příznivé účinky na některé počínající formy DR ve skupině inzulinopenických diabetiků. Jeho zásadní nevýhodou je však nutnost velmi pečlivého monitorování krevního obrazu, vzhledem k riziku neutropenie. Proto bylo v praxi od jeho podávání v indikaci léčby neproliferativní DR upuštěno.

Hemoreologika, vazodilatancia

Prostacykliny byly v klinické studii použity jen jednou, ale bez efektu. Jejich použití známé v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou v experimentu na zvířatech přineslo zjištění, že může mít vliv na vazodilataci kapilár sítnice.

Oblíbený je u nás sulfatovaný glykosaminoglykan – sulodexid – s poměrně dobrým antikoagulačním účinkem, který snižuje viskozitu plazmy, zlepšuje reologické vlastnosti krve a má slabou lipolytickou aktivitu. Od zahájení plánované multicentrické, randomizované, dvojitě slepé studie s názvem DRESS však bylo upuštěno, takže důkazy o jeho příznivém vlivu na DR chybějí. Podobně v USA oblíbený a používaný cyklospasmol nepřinesl ve studiích žádné výsledky.

Klasická vazodilatancia jsou poměrně s oblibou používána jako adjuvantní léčba. Existují ojedinělé otevřené studie, ale i menší randomizované a dvojitě zaslepené studie s užíváním naftidrofurylu, praxilenu, DH-ergotoxinu, kofeinu, pentoxifylinu v léčbě DR, jejich výsledky jsou ale nepřesvědčivé.

Hemostatika, hemostyptika, resorbencia

Používání etamsylátu, kyseliny aminomethylbenzoové a dalších hemostatik při krvácení na sítnici a do sklivce nebo resorbencií ve formě trolaminů či jodidů při dlouhotrvajícím hemoftalmu je spíše známkou zoufalého pokusu dělat cokoli, než opravdovou kauzální terapií.

Antioxidanty, scavengery

Bez efektu na průběh DR byly v klinické praxi použity i vysoké dávky vitaminu E (tokoferolu), a to až 600 mg denně. Tak vysoké dávky se ukázaly jako neúčinné, a dokonce škodlivé. V současné době nabývá mezi lékaři velké obliby extrakt Ginkgo biloba. Lék obsahující flavonoidní glykosidy a terpenické laktony má i vazodilatační a mírné antiagregační účinky, především v důsledků působení na PAF. V experimentálních studiích na zvířatech je patrný protektivní účinek těchto látek na buňky endotelu, nicméně klinické studie s tímto preparátem se vztahem k DR neexistují.

Hormony

Poměrně dlouho je věnována pozornost vlivu růstových hormonů na DR. (V roce 1953 byla popsána regrese proliferativní diabetické retinopatie po postpartuální nekróze hypofýzy. V krátkém období byla pak hypofýzektomie a implantace yttriového zářiče léčebnou metodou u pacientů s proliferativní DR.) Použití IGF-1 (iPLEX) jako léčiva při poruchách růstu vede u diabetiků sice ke snížení hladiny glykosylovaného hemoglobinu, ale i k výrazné akceleraci DR.

Možnostem léčby DR pomocí inhibitorů těchto hormonů je v posledním desetiletí věnována značná pozornost.

Byla ukončena studie s oktreotidem, syntetickým analogem somatostatinu. V současné době končí její hodnocení. Už nyní je ale jasné, že očekávání nesplnila.

Optimismus vzbuzují studie, které se zabývají účinkem intravitreálního podávání ranibizumabu, pegaptanibu a bevacizumabu, monoklonálních protilátek proti vaskulárnímu endotelovému růstovému faktoru VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Většina těchto látek je ve stadiu klinických zkoušek a na odpovědi, jak často a především jak dlouho lze tyto látky bez dalších rizik intravitreálně aplikovat, si budeme muset ještě nějaký čas počkat.

Poměrně rozšířené je také použití intravitreálního kortikosteroidu triamcinolonu při léčbě DR. Aplikace intravitreálních kortikosteroidů však s sebou přináší i rizika komplikací, jako je glaukom, katarakta, ale i endoftalmitida. Žádnou z těchto terapií nelze bohužel považovat za kauzální [10].

Inhibitory aldozoreduktázy

Klinické i experimentální výzkumy poukazují již dlouhou dobu na možnost použití těchto látek v léčbě makulárního edému. Výsledky studie s léčbou epalrestatem však nejsou stále přesvědčivé. Ve studii Sorbinil Retinopathy Trial se pozitivní efekt sorbinilu na hematookulární bariéru diabetiků, s výjimkou velmi počínajících forem DR, nepotvrdil. Použití fidarestatu v publikované studii u streptozotocinem indukovaného DM krys prokázalo jeho příznivý vliv na DR. Projevilo se to především v oblasti histopatologických změn, tedy u pericytů a bazální membrány. Fidarestat zabránil tvorbě mikroaneuryzmat, která jsou považována za prvotní, klinicky prokazatelný příznak DR [11, 12].

Inhibitory proteinkinázy C, subtypu beta

Ruboxistaurin je bisindolylmaleimid, který je silným a specifickým inhibitorem b-izoformní proteinkinázy C. Ve dvojitě slepé randomizované studii PKC-Diabetic Retinopathy Study (P-DRS) s různými koncentracemi, kde byly sledovány efekt a bezpečnost perorálního podávání této látky, bylo zjištěno, že sice není schopna zabránit vzniku proliferativní formy DR, ale výrazným způsobem snižuje riziko poklesu zrakové ostrosti v důsledku vzniku diabetického makulárního edému. Jeho klinické použití zatím ale nebylo v USA povoleno a FDA požaduje další studie.

Antihypertenziva, hypolipidemika, antidiabetika

Na DR mají vliv konkomitující onemocnění, která velmi obvykle provázejí DM. Je to především hypertenze a dyslipidémie. Pro stabilizaci DR je nutná jejich dobrá kompenzace. Otázkou zůstává, zda jednotlivé skupiny léčiv používaných k jejich léčbě mohou mít i specifický vliv na průběh DR. V posledních letech probíhají studie se zaměřením na tento problém.

Kaptopril byl jako inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu použit v prospektivní randomizované studii již v roce 1990. Při úpravě TK byl prokázán i pozitivní efekt na hematookulární bariéru. Nyní probíhá studie DIRECT (DIabetic REtinopathy Candesartan Trial) s kandesartanem, která navazuje na studii EUCLID (EUrodiab Controlled trial of Lisinopril in Insulin dependent Diabetes) s lisinoprilem.

Studuje se účinek dalších léčiv na DR, například perorálních antidiabetik, derivátů sulfonylurey, jako je gliklazid, ale i látek modulujících metabolismus tuků, jako jsou inhibitory HMG-CoA reduktázy – statiny.

Přes příznivé výsledky studií zůstává otázkou, zda druh použitého léčiva ovlivňuje sám o sobě DR, či jen se jedná o příznivý vliv dobré kompenzace dalších rizikových faktorů tohoto onemocnění.

Závěr

Přes mnohé slibné výsledky studií nelze zatím žádný z výše uvedených farmakoterapeutických postupů považovat za primární. Z hlediska medicíny založené na důkazech tedy farmakoterapie nemůže a ani nesmí suplovat laserovou léčbu, jejíž včasné zahájení a správné provedení v souladu s ETDRS snižuje riziko poklesu zraku a přechodu do těžkých, proliferativních forem diabetické retinopatie. Při léčbě všech komplikací diabetu mellitu stále totiž platí latinské „Durante causa durat morbus".