Přeskočit na obsah

Farmakoterapie obezity

Obezita je významné onemocnění ze skupiny metabolického syndromu, které zvyšuje mortalitu i morbiditu populací i jedinců. Výskyt obezity přitom stoupá v celém světě. Mezi terapeutická opatření patří dieta, psychoterapie, úprava fyzické aktivity, farmakoterapie a chirurgická léčba. Pro farmakoterapii obezity je k dispozici pouze malý počet léčiv. Účinné látky lze rozdělit do dvou skupin: léčiva používaná výhradně v léčbě obezity (phentermin, sibutramin, orlistat) a léčiva určená k léčbě i jiných onemocnění s pozitivním vlivem na hmotnost (perorální antidiabetika, psychofarmaka).

Význam obezity

Názor na význam obezity se historicky vyvíjel – dnes je pokládána za velmi významné onemocnění, které zvyšuje mortalitu i morbiditu populací i jedinců. Výskyt obezity přitom povážlivě stoupá  v celém světě. Znepokojivá je situace například ve Spojených státech amerických, ale i Česká republika se dostala na přibližně třetí místo v Evropě: obézních je více než 20 % dospělé populace, v pásmu nadváhy a obezity, tedy s vyšší hmotností než je normální, se nachází kolem 70 % dospělé populace [11,19,20].

S obezitou souvisí výskyt celé řady onemocnění. Historicky byla tato onemocnění pokládána za komplikace obezity. Dnes se ví, že jde spíše o skupinu onemocnění, která mají s obezitou společnou patogenezi, a je obtížné pokládat něco za příčinu a něco za následek. Většina těchto onemocnění dnes spadá pod pojem tzv. Reavenova metabolického syndromu [15,20]. Zdravotní následky obezity populační i individuální a přímé i nepřímé náklady, které obezita přináší, činí z tohoto onemocnění obrovský zdravotně společenský problém.

Postavení farmakoterapie v léčbě obezity

Léčba obezity může využívat celkem pět postupů:

– dietu,

– psychoterapii,

– úpravu fyzické aktivity,

– farmakoterapii,

– chirurgickou léčbu.

Donedávna byla léčba obezity velmi málo účinná. Běžně se stávalo, že při kontrole za několik měsíců či let po intervenci měli nemocní vyšší hmotnost než na počátku léčby. V současné době platí, že léčebná opatření musí být trvalá, zejména úprava diety a životního stylu.  Podobně je tomu i v oblasti farmakoterapie. Prakticky všechny složky metabolického syndromu, jak hypertenze, tak hyperlipoproteinémie, tak například prokoagulační stav, se dnes běžně léčí, pokud je to nutné, trvalou farmakoterapií. Bylo naivní se domnívat, že by  farmakoterapie obezity mohla být krátkodobá. Prakticky všechna léčiva používaná pro léčbu obezity však měla určité nežádoucí účinky a nebylo je možné podávat déle než několik měsíců. Až u moderních farmak – orlistatu a sibutraminu – existují zkušenosti s několikaletým trvalým podáváním [11,16,22].

Změnila se i strategie léčby obezity. Dříve byla snaha o normalizaci hmotnosti či o co největší hmotnostní úbytek. Dnes se používá strategie tzv. mírného váhového úbytku [např. 19,20].  Bylo totiž prokázáno, že pouhý 5–10% pokles hmotnosti vede až k 50% snížení výskytu diabetu, ke snížení výskytu nádorového onemocnění, dále asi k 20% poklesu mortality a výskytu kardiovaskulárních onemocnění.

Přehled farmakoterapie obezity

Je bohužel realitou, že pro léčbu tak závažného onemocnění je k dispozici pouze malý počet léčiv.

Účinné látky lze rozdělit do dvou skupin:

– léčiva používaná výhradně v léčbě obezity,

– léčiva určená i k léčbě jiných onemocnění s pozitivním vlivem na hmotnost. 

V závěru článku budou krátce zmíněny i možnosti vývoje nových  antiobezitik.

Léčiva používaná výhradně v léčbě obezity

Léčiva používaná výhradně v léčbě obezity rozdělujeme na látky tlumící chuť k jídlu, neboli anorexika či anorektika, a látky ovlivňující vstřebávání živin  z trávicího traktu. Anorektika se dělí do dvou skupin – katecholaminergní a serotoninergní.

Katecholaminergní anorektika

V ČR již není k dispozici  mazindol (Degonan, Slovakofarma), jehož registrace byla ukončena. Mazindol měl dobrý účinek u 80 až 90 % pacientů, nesnášelo jej kolem 10 % pacientů (nežádoucími účinky byly např. insomnie, zvracení).

Anorektikem z této skupiny, které je stále v ČR dostupné, je phentermin (Adipex retard, Gerot). Phentermin je strukturou velmi podobný noradrenalinu, má mírné psychostimulační účinky, asi u  10 % pacientů se vyskytují nežádoucí účinky jako sucho v ústech, nauzea, závratě či insomnie. Velmi účinně snižuje hmotnost asi u 80 % pacientů, s postupným mírným poklesem účinku, po 1 až 3 měsících podávání je nutné udělat přestávku. Kontraindikací podání phenterminu je glaukom, současné podávání fenfluraminu a dexfenfluraminu, léčba inhibitory MAO, dále těžší hypertenze a těžší formy ICHS – proto jej u značné části nemocných s komplikacemi obezity nelze použít. Podávání rovněž není vhodné u pacientů starších 65 let.

Anorektika ovlivňující dostupnost serotoninu – serotoninergní

V devadesátých letech byl používán dexfenfluramin (Isolipan, Servier), který byl účinný u většiny pacientů včetně diabetiků. Neměl katecholaminergní nežádoucí účinky, podávání však nebylo vhodné u pacientů s depresivním laděním, mohl depresi závažně komplikovat. Dexfenfluramin byl transformován na d-norfenfluramin, který výrazně uvolňoval serotonin z nervových zakončení a zároveň blokoval i jeho zpětné vychytávání. V roce 1997 byl celosvětově stažen z trhu pro suspektní vztah ke změnám srdečních chlopní a plicní hypertenzi. Uvedené komplikace mohla vyvolávat i kombinace s jinými léčivy používaná zejména v USA.

Sibutramin

Stále relativně novým a v celém světě v rozsáhlých studiích prověřeným lékem je sibutramin (Meridia, Abbott).

Sibutramin byl testován v celém světě ve více než 100 studiích, čítajících více než 12 000 pacientů, včetně pacientů s komplikacemi provázejícími obezitu, tj. s diabetem, hypertenzí a hyperlipoproteinémiemi. Mechanismus účinku spočívá v inhibici zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu na nervových zakončeních v CNS [5,11]. Na rozdíl od dexfenfluraminu je změna tonu mediátorů dlouhodobá a vyrovnaná bez bolusových vzestupů. Přirozeným posílením funkce obou neurotransmiterů způsobuje sibutramin pokles příjmu potravy zvýšením pocitu nasycení. Kontraindikací je podávání inhibitorů MAO a dále těžší ischemická choroba srdeční a nekontrolovaná hypertenze. Nežádoucí účinky jsou mírné a přechodné, jde zejména o sucho v ústech, nespavost, zácpu a individuálně nevelké zvýšení krevního tlaku a srdeční frekvence.

Pokles hmotnosti pacientů je závislý na dávce sibutraminu a byl prokázán v řadě studií, dochází zejména ke snížení obvodu pasu. Pokles je závislý na dávce sibutraminu. Dochází rovněž k poklesu hladin triglyceridů a vzestupu HDL cholesterolu, u tzv. respondérů (s poklesem hmotnosti o 5 %) i k poklesu celkového cholesterolu. S ohledem na sympatomimetický účinek byl sledován vliv na hodnoty krevního tlaku, bylo však zachyceno jen zanedbatelné zvýšení diastolického tlaku o 2 %.

Účinek sibutraminu v dávce 10 nebo 15 mg byl sledován u diabetiků 2. typu léčených dietou či perorálními antidiabetiky. Zejména u pacientů, u kterých došlo za 6 měsíců k 5% redukci hmotnosti, dochází také k signifikantnímu poklesu glykémie, inzulinémie a triglyceridů. Sibutramin je velmi vhodný k léčbě pacientů s metabolickým syndromem. V německé studii s pacienty s poruchou glukózové tolerance a alespoň jedním dalším kritériem metabolického syndromu (hypertriglyceridémie, nízký HDL cholesterol a hypertenze) klesl po 12 týdnech výskyt pacientů s alespoň jedním kritériem metabolického syndromu na 40 %.  Novější studie s podáváním sibutraminu dekompenzovaným diabetikům 2. typu  ukázala, že velmi účinně upravuje kompenzaci diabetu [8]. Podávány však byly dávky 20 mg/den, což je více, než je u nás obvyklé. Sibutramin (přípravek Meridia) je, podobně jako orlistat,  od 1. 7. 2001 částečně hrazen u diabetiků 2. typu s BMI >35 kg/m2 a přítomností dalších komplikací.

Na jaře 2002 byl sibutramin dočasně stažen z trhu italským ministerstvem zdravotnictví pro suspektní vztah k některým úmrtím pacientů. Další analýzy provedené v evropských zemích i v USA neprokázaly tyto vztahy a naopak prokázaly, že nepochybně výrazně převažují pozitiva. Evropský výbor pro originální léčiva uzavřel kauzu definitivně 27. 6. 2002, kdy oznámil, že sibutramin je bezpečným a účinným léčivem. Sibutramin je celosvětově úspěšně podávaným lékem na obezitu.

Blokátory vstřebávání živin z trávicího traktu

Hlavním představitelem této relativně nové skupiny léčiv je tetrahydrolipstatin neboli orlistat (Xenical, Roche). Originální látka lipstatin byla zachycena v půdě na Mallorce jako produkt plísně Streptomyces toxytricini a po několika letech příprav byl vyprodukován účinný derivát. Orlistat se aktivně váže na střevní lipázu, čímž brání vstřebávání tuku, které snižuje asi o 30 %. Léčba je kombinována s redukční dietou s nižším obsahem tuků. Orlistat byl zodpovědně zkoušen v řadě několikaměsíčních i několikaletých studií u tisíců pacientů s velmi dobrým účinkem [3,7]. Orlistat se nevstřebává, a nemá tedy prakticky kontraindikace, kromě těžších forem onemocnění trávicího traktu s malabsorpcí. Mírnými vedlejšími nežádoucími účinky jsou průjmy, imperativní stolice a bolesti břicha, které většinou odeznívají po několika týdnech. Na pacienty mají spíše edukační vliv – toto tvrzení bylo dokumentováno na letošním obezitologickém setkání v Seville (červen 2002). U pacientů, kteří dodržovali přísnější dietu, již při léčbě orlistatem nedocházelo k poklesu kalorického příjmu, u pacientů s méně přísnou dietou docházelo ke spontánnímu poklesu  kalorického příjmu.

Doporučené dávkování orlistatu je 120 mg 3x denně k větším jídlům po dobu nejméně 2 až 3 měsíců, kdy se provede zhodnocení léčby. Dlouhodobá léčba by měla následovat po dobu měsíců i let u pacientů, kteří reagovali na počáteční dávku. Ve studiích byla prokázána nejen schopnost orlistatu snižovat hmotnost, ale i pozitivní vliv na spektrum lipidů – snížení poměru LDL/HDL cholesterolu, zlepšení kompenzace diabetu a poklesu inzulinémie, snížení dávek antidiabetik a zlepšení parametrů hypertenze. Orlistat je dále schopen po uvolnění diety bránit relapsu hmotnosti.

Řada studií s orlistatem ukazuje výrazný vliv obezitologické léčby na celé spektrum rizikových faktorů u metabolického syndromu X a diabetu. I malý pokles hmotnosti může vést k prudkému zlepšení inzulinové senzitivity [17]. V posledních desetiletích navíc extrémně stoupá spotřeba tuku, tuk má vysokou sytící schopnost, a proto zásah do jeho absorpce usnadňuje významným způsobem léčbu obézních jedinců. Pro pacienty je vydávána komplexní edukační brožurka o obezitě a její léčbě. V posledních letech byly v USA i v západní Evropě provedeny rozsáhlé studie právě u diabetiků 2. typu [9,12,22] léčených jak dietou, tak deriváty sulfonylurey, metforminem či inzulinem. Ve všech případech došlo k významnému zlepšení kompenzace diabetu a poklesu dávek antidiabetik či inzulinu.

V České republice je od 1. 7. 2001 orlistat částečně hrazen u diabetiků 2. typu s BMI nad 35 a dalšími komplikacemi. Na pracovištích III. interní kliniky jsme opakovaně prokázali pokles HbA1c po léčbě za 3 měsíce kolem 1 %, u některých pacientů dokonce až o 3 %.

Léčiva určená k léčbě jiných onemocnění a působící na hmotnost

Multimorbidní obézní nemocný je často léčen i jinými skupinami léčiv. Častou komplikací je vzestup hmotnosti např. po některých psychofarmakách [1,4, 6,21].

U obézních diabetiků byly na III. interní klinice podávány inhibitory střevní glukosidázy. Opakovaně a s úspěchem byla používána acarbosa (Glucobay, Bayer). Vyvolávání mírných dyspeptických obtíží bylo výhodné svým nepřímým anorektickým účinkem. S miglitolem (Diastabol, Bayer) nejsou zatím dostatečné zkušenosti, ze sledování jednotlivých pacientů se však zdá, že účinek by mohl být podobně výhodný.

Lékem volby obézních diabetiků je metformin, který má na zvyšování hmotnosti pouze malý vliv. Deriváty sulfonylurey nejsou primárně u obézních diabetiků indikovány. Obnovují sice časnou fázi sekrece inzulinu, celkově však vedou k hyperinzulinémii. Redukce hmotnosti se při této léčbě nedaří. Pokud jsou indikovány, jsou na místě spíše nižší dávky, např. glibenclamid 2,5–3,5 mg 2x denně. Pokud se ovšem nepodaří přiblížit glykémii normě dietními a režimovými opatřeními či anorektiky, je na místě plná léčba diabetu. Ve smyslu studie UKPDS je indikováno podání antidiabetik, event. také inzulinu, i když je třeba počítat s hmotnostním vzestupem, který by měl být jen mírný. Tato opatření se zlepšením hodnot glykémie a glykosylovaného hemoglobinu prodlouží život nemocného a odstraní komplikace. V této, obvykle již poslední fázi léčby diabetika není již někdy možné dosáhnout redukce hmotnosti.

V posledních letech se objevily překvapivé zprávy týkající se glimepiridu (Amaryl, Hoechst Marion Roussel). Glimepirid má výhodnější farmakokinetické vlastnosti, jen krátce interaguje s receptorem B-buněk a má flexibilní dávkování s možností podávání 1x denně. Zlepšení glykémie se dosahuje za nižší hladiny inzulinu. Dále má výraznější periferní účinek na non-inzulinotropní vychytávání glukózy. V některých studiích, které jistě budou vyžadovat další potvrzení, byla prokázána redukce hmotnosti za 12 měsíců (3,1 kg při zlepšení HbA1c o 1 %).

V léčbě obézních hypertoniků se používají všechny obvyklé skupiny léčiv. Je vhodné vzít v úvahu, že b-sympatolytika mohou bránit lipolýze a zhoršovat účinek léčby obezity. Dále je třeba mít na zřeteli, že řada hypotenziv interferuje s inzulinovou rezistencí, resp. senzitivitou.

Ovlivnění hmotnosti psychofarmaky je dávným nepříjemným nežádoucím účinkem zejména klasických neuroleptik a tricyklických antidepresiv. Tyto účinky dobře znají ze své praxe

a anamnéz  nemocných diabetologové a obezitologové [21]. Vzestup hmotnosti je ale také významný i pro psychiatry. Psychiatričtí pacienti si totiž často sami vysazují léky pro nežádoucí účinky. Podle Perkinse je  vzestup hmotnosti třetí nejčastější příčinou vysazení medikace, za útlumem a neurastenickými příznaky [14].  Obezita tak limituje užívání léků. Klesá tzv. medication adherence – tj. schopnost věřit léku a užívat ho. Více než 50 % z pacientů, kteří vysadili medikaci, obvykle uvádí u psychiatrické medikace jako důvod vysazení i vzestup hmotnosti.

V psychiatrické literatuře jsou uváděny různé žebříčky psychofarmak podle vlivu na vzestup hmotnosti [6,14]. Od největšího vzestupu  hmotnosti k nule se uvádí např. pořadí: clozapin, olanzapin, thioridazin, sertindol, chlorpromazin, haloperidol, risperidon, fluphenazin, ziprasidon.

Antiepileptikum topiramat  je v poslední době velmi zkoumaným potenciálním antiobezitikem, ale výhodný účinek z hlediska obezity mají i některá další léčiva, např. tianeptin, ritanserin či ziprasidon. Podrobnější údaje o vztazích antipsychotik  k obezitě a diabetu jsou uvedeny v [21]. Přírůstek hmotnosti je pravděpodobně vázán spíše na  ovlivnění histaminových H1-receptorů a serotoninových receptorů 5HT2c. Ke zvýšení hmotnosti dochází tedy spíše u tzv. multireceptorových agonistů (MARTA) – clozapinu, quetiapinu, olanzapinu, mnohem méně pak po haloperidolu, risperidonu a benzamidech. Závažné je vyvolávání diabetu včetně těžkých ketoacidóz, které se vzácně vyskytuje po prakticky všech tzv. atypických neuroleptikách [21,23,24].

Pravděpodobně nejčastěji používanou skupinou u obézních pacientů s depresí jsou selektivní blokátory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Optimální látkou je pravděpodobně fluoxetin, po kterém depresivní pacienti často hubnou. Po několika  měsících se tento výhodný účinek obvykle zastaví.

Novější přehled vedlejších účinků na chuť k jídlu (semikvantitativně – čím vyšší číslo, tím v průměru vyšší chuť k jídlu) uvádí Fava [6]: antidepresiva  ze skupiny SSRI vedou k hmotnostnímu úbytku v krátkém intervalu a hmotnostnímu vzestupu v intervalu dlouhém. I zkušenosti III. interní kliniky ukazují, že hmotnostní pokles po fluoxetinu a fluvoxaminu, který je zde běžně používán u depresivních obézních pacientů, je velmi výhodný v horizontu asi 6 měsíců a pak mizí a často dochází k vzestupu hmotnosti.

Ze skupiny antidepresiv je zajímavým léčivem bupropion [2]. Psychiatři jsou upozorňováni, že nemá být podáván, jestliže byl úbytek hmotnosti  známkou deprese. Při léčbě bupropionem byl totiž pozorován úbytek hmotnosti – u 19 % pacientů více než 2,2 kg, naopak přírůstek hmotnosti více než 2 kg  pouze u 2 % pacientů. Zejména po zavedení SR (slow release) lékové formy se stal bupropion dobře snášeným a velmi účinným léčivem, bez dříve častého nežádoucího účinku – vyvolávání epileptických záchvatů.  Oproti starším  antidepresivům má bupropion méně nežádoucích účinků na sexuální funkce. Z antidepresiv je popsán spíše pokles hmotnosti i po rostlinném antidepresivu Jarsin 300 (extrakt z třezalky). Z dalších antidepresiv se uvádí po nefazodonu spíše pokles hmotnosti, po paroxetinu v dlouhém sledování spíše vzestup. Problematiku antidepresiv a změn hmotnosti  lze shrnout takto:

je-li nežádoucí hmotnostní vzestup, pak je vhodný bupropion, extrakt z třezalky, reboxetin nebo nefazodon, naopak je-li žádoucí, aby pacienti dále neztráceli na hmotnosti, pak je vhodný mirtazapin a paroxetin.

Možný vývoj nových léků proti obezitě

Opakovaně byla v léčbě obezity testována tzv. termogenní farmaka. Žádný zástupce z této skupiny není zatím přesvědčivě účinný. Občas se ještě indikují u tzv. nemocných v přísných dietních režimech k potenciaci účinku diety a tělesné zátěže, zejména k ovlivnění tzv. adaptace na nižší příjem. Předepisuje se obvykle magistraliter ephedrin 20 mg s přídavkem kofeinu 50 až 200 mg.

Rovněž veškeré pokusy s tzv. b3-mimetiky nevedly k vývoji žádného konkrétního antiobezitika.

Zajímavé je zkoušení bupropionu u nedepresivních pacientů s cílem redukovat hmotnost. Toto sdělení bylo publikováno na Americkém obezitologickém sjezdu  v roce 2000. Při dietě 1 600 kalorií u 67 % pacientů vedlo podávání bupropionu k redukci hmotnosti  o 5 % oproti jen 15 % pacientů s placebem. Za 24 týdnů činil pokles hmotnosti u respondérů na  bupropion 13 %.

Celý svět hledá centrální anorektikum, které by nemělo vedlejší sympatikotonní účinky. Snad nejdále jsou experimenty s deriváty melanocyty stimulujícího hormonu, prezentované na Americkém obezitologickém sjezdu v roce 2001.

Závěr – význam farmakoterapie obezity

Obezita patří do skupiny metabolického syndromu a stejně jako u hyperlipoproteinémií a hypertenze se předpokládá celoživotní léčba. Dnes je prakticky jisté,  že obezitu je třeba rovněž léčit trvalou farmakoterapií. Nová antiobezitika tuto trvalou léčbu umožňují, komplikací je pouze jejich vysoká cena. Lze předpokládat, že v nejbližších letech dojde k vývoji dalších antiobezitik, která rozšíří léčebné možnosti u tohoto donedávna obtížně léčitelného onemocnění.

Seznam použité literatury

  • [1] Allison DB, et al. Weight gain associated with conventional and newer antipsychotics. A meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol 1998;8:S216–7.
  • [2] Ascher JA, et al. Bupropion - a review of its antidepressant activity. J Clin Psych 1995;56: 395–401.
  • [3] Ballinger A, Peikin SR. Orlistat: its current status as an anti-obesity drug. Eur J Pharmacol 2002;440:109–17.
  • [4] Baptista T. Body weight gain induced by antipsychotic drugs: mechanism and management. Acta Psychiatr Scand 1999;100:3–l6.
  • [5] Bray G. Sibutramin produces dose related
  • [6] Fava M. Weight rain and antidepressants. J Clin Psych 2000;61(Suppl 11):37–41.
  • [7] Glazer G. Dlouhodobá farmakologická léčba obezity v roce 2000. JAMA 2002;10:41–56.
  • [8] Gokcel A, et al. Effects of sibutramine in obese female subjects with type 2 diabetes and poor blood glucose control. Diabetes Care 2001;24:1957–60.
  • [9] Kelley DE, Bray GA, Pi-Sunyer FX, Klein S, Hill J, Miles J, Hollander P. Clinical efficacy of orlistat therapy in overweight and obese patients with insulin-treated type 2 diabetes: a 1-year randomized controlled trial. Diabetes Care 2002;25:1033–41.
  • [10] Koppelman PG, Stock, M (Eds). Clinical Obesity. Blackwell Science, 1988.
  • [11] Mc Neely W, et al. Sibutramin: a review of its contribution to the management of obesity. Drugs 1998;56:1093–124.
  • [12] Miles JM, et al. Effect of orlistat in overweight and obese patients with type 2 diabetes treated with metformin. Diabetes Care 2002; 25:1123–8.
  • [13] Nedělníková K, Svačina Š, Haas T, Matoulek M, Fried M. Influence of metabolic state and diabetes on the outcome at the end of first
  • [14] Perkins DO. Adherence to antipsychotic medications. J Clin Psychaitry 1999;60(Suppl 21): 25–30.
  • [15] Reaven G, Laws J. Insulin resistance - metabolic syndrom X. New York: Humana Press, 1999.
  • [16] Rigalleau V, et al. Diabetes as a result of atypical antipsychotic drugs. A report of 3 cases. Diabetic Medicine 2000;17:484–6.
  • [17] Rosenfalck AM, Hendel H, Rasmussen MH, Almdal T, Anderson T, Hilsted J, Madsbad S. Minor long-term changes in weight have beneficial effects on insulin sensitivity and beta-cell function in obese subjects. Diabetes Obes Metab 2002;4:19–28.
  • [18] Rosolová H. Sympatický nervový systém
  • [19] Svačina Š. Diabetes a obezita. Praha: Maxdorf, 2000.
  • [20] Svačina Š. Metabolický syndrom. Praha: Triton, 2001.
  • [21] Svačina Š. Obezita a psychofarmaka. Praha: Triton, 2002.
  • [22] Snider LJ, Malone M. Orlistat use in type 2 diabetes. Ann Pharmacother 2002;36:1210–8.
  • [23] Šmahelová A. Akutní hyperglykemické komplikace u diabetu 1. a 2. typu. Trendy v diabetologii 5. Praha: Galen, 2001.
  • [24] Taylor D, McAskill R. Atypical antipsychotics and weight gain: a systematic review. Acta Psychiatr Scand 2000;101:416–32.

Sdílejte článek

Doporučené