Inhibitory dipeptidyl peptidázy 4

Perorální formy inhibitorů dipeptidyl peptidázy 4 vildagliptinu, sitagliptinu a saxagliptinu jsou v současné době v pozdních fázích klinického výzkumu jako nová potenciální léčiva pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Inhibitory DPP-IV jsou plánovány jako monoterapie i jako součást kombinované léčby s dalšími antidiabetiky. Tato skupina léčiv přitahuje velkou pozornost, o čemž svědčí také množství dalších látek ze stejné skupiny, které jsou v časných fázích klinického i preklinického vývoje. Článek uvádí přehled dostupných výsledků klinických studií.

Úvod

Inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-IV), gliptiny, představují potenciální novou skupinu antidiabetik, která je nyní ve fázi klinického vývoje s prozatím slibnými výsledky [1]. DPP-IV je enzym zodpovědný mimo jiné za degradaci dvou endogenních hormonů, glukagon-like peptidu 1 (GLP-1) a gastric inhibitory polypeptidu (GIP). Prostřednictvím inhibice DPP-IV napomáhají gliptiny k zesílení a prodloužení účinku obou endogenních peptidů. Při hyperglykémii mají GLP-1 i GIP stimulační účinek na sekreci inzulinu, který mizí při poklesu hladin glukózy (obr. 1). Preklinické studie naznačují nezastupitelnou úlohu každého z obou peptidů při regulaci euglykémie.

Hlavním mechanismem klinického účinku inhibitorů DPP-IV je nejspíše kombinace zesílení sekrece inzulinu b-buňkami a zvýšení citlivosti tkání k inzulinu [2–5]. Graf 1 ukazuje signifikantní zvýšení sekrece inzulinu po podávání vildagliptinu pacientům s diabetes melitus 2. typu (DM2). Při dlouhodobém podávání inhibitorů DPP-IV dochází u pacientů s DM2 k poklesu glykémie, snížení hladin glukagonu a ke zvýšení koncentrací endogenních GLP-1 a GIP. Hladiny inzulinu jsou u pacientů léčených inhibitory DPP-IV nižší nebo srovnatelné s koncentracemi u pacientů v kontrolních skupinách. Metabolické změny jsou patrné první den od zahájení léčby a dlouhodobě přetrvávají při chronickém podávání.

U laboratorních zvířat s neaktivními receptory pro GLP-1 a GIP není patrný významnější antihyperglykemický a inzulinotropní účinek inhibitorů DPP-IV. Proto se předpokládá, že GLP-1 a GIP jsou hlavními mediátory účinku inhibitorů DPP-IV, ale je možné, že i další endogenní peptidy degradované DPP-IV (např. vazoaktivní intestinální polypeptid) se mohou na stimulaci b-buněk podílet [6, 7]. Chronické podávání GLP-1 laboratorním zvířatům vede kromě poklesu hladiny glukózy u hyperglykemických zvířat také k některým dalším pozitivním metabolickým účinkům, jakými jsou zejména inhibice uvolňování glukagonu, suprese tvorby glukózy a zpomalení vyprazdňování žaludku. Vychytávání glukózy periferními tkáněmi se působením GLP-1 zvyšuje různými dosud ne zcela objasněnými mechanismy, jež jsou jak závislé, tak i nezávislé na inzulinu.

K charakteristickým metabolickým změnám spojeným s DM2 dochází již během časného vývoje onemocnění. Protože inhibitory DPP-IV účinkují zejména prostřednictvím zesílení endogenních účinků GLP-1, lze předpokládat, že nejvýznamnější oblastí použití by mohla být léčba pacientů s časnými formami DM2, nebo dokonce v období před klinickou manifestací onemocnění. Pokud se potvrdí také protektivní účinky inhibitorů DPP-IV na udržení sekretorické funkce b-buněk, budou léčiva z této skupiny představovat významný pokrok v terapii pacientů s DM2.

Selektivita inhibitorů DPP-IV je patrně základním předpokladem pro účinnost a bezpečnost těchto potenciálních léčiv. Prozatím byly popsány dvě dipeptidyl peptidázy (DPP-VIII a DPP-IX), které jsou strukturně velmi podobné DPP-IV a jsou schopny uvolňovat prolinové nebo alaninové dipeptidy z N-konce polypeptidů. Funkce těchto DPP sice prozatím nebyla plně objasněna, ale látky vykazující inhibiční aktivitu vůči DPP-VIII/DPP-IX jsou z preklických modelů známé svojí vysokou toxicitou [8]. V tab. 1 jsou uvedeny hodnoty inhibiční koncentrace IC₅₀ a disociační konstanty K_i inhibitorů DPP-IV. Nejvyšší selektivitou k DPP-IV se vyznačuje saxagliptin. Prozatím není jasné, zdali vede podávání terapeutických dávek také k inhibici DPP-VIII/DPP-IX, ale ve studiích in vivo nebyly pozorovány žádné účinky, které by bylo možné z farmakologického hlediska přisoudit tomuto mechanismu působení.

V současnosti jsou v pozdních fázích klinického vývoje tři látky ze skupiny inhibitorů DPP-IV: vildagliptin, sitagliptin a saxagliptin. Několik dalších látek je v časných fázích klinického zkoušení a u řady dalších prozatím probíhá preklinický vývoj. Inhibitory DPP-IV by v budoucnu mohly být používány jako monoterapie i jako součást kombinované léčby pacientů s diabetem 2. typu. Nejvíce klinických zkušeností je prozatím s vildagliptinem; do klinických studií s tímto přípravkem bylo zařazeno více než 5400 pacientů a více než 1500 pacientů bylo léčeno sitagliptinem. Inhibitory DPP-IV se dostatečně vstřebávají, a proto jsou určeny pro perorální podávání. Jednotlivé látky se budou od sebe navzájem významně lišit délkou účinku a s tím bude také souviset rozdílnost dávkovacího schématu inhibitorů DPP-IV.

Kontrola glykémie

Monoterapie

Účinnost monoterapie vildagliptinem u pacientů s DM2 potvrzuje celkem pět klinických studií s délkou léčby od 4 do 52 týdnů, do kterých bylo zařazeno téměř 1900 pacientů [1, 9, 10]. V nejkratší čtyřtýdenní studii s 37 pacienty došlo ke snížení glykémie u vildagliptinové skupiny ve srovnání s placebovou o 0,7 mmol/l, postprandiální (4 h) glykémie o 1,45 mmol/l a průměrné 24hodinové hladiny glukózy o 0,83 mmol/l. Delší studie ukazují také signifikantní snížení hladin HbA_1c při léčbě vildagliptinem. Tab. 2 ukazuje sumarizované výsledky analýzy dat 4 studií s ohledem na redukci HbA_1c v závislosti na výchozí hodnotě HbA_1c. V souladu s očekáváním bylo pozorováno, že čím vyšší byla výchozí hladina HbA_1c, tím výraznější pokles během léčby nastal. Noninferiorita vildagliptinu byla prokázána ve srovnání s rosiglitazonem, ale 52týdenní podávání metforminu vedlo k výraznějšímu poklesu HbA_1c ve srovnání s vildagliptinem (-1,4 % vs. -1,0 %).

Během vývoje sitagliptinu bylo uskutečněno a publikováno několik studií ověřujících monoterapii, jež přinášejí podobné výsledky jako studie s vildagliptinem [11, 12]. Ve všech studiích došlo u pacientů léčených sitagliptinem k poklesu HbA_1c ve srovnání s výchozí hodnotou. Největší snížení HbA_1c bylo pozorováno u pacientů užívajících dávku 50 mg sitagliptinu dvakrát denně. Změna HbA_1c se pohybovala od -0,4 do -0,9 % v závislosti na stoupající dávce, zatímco u skupiny pacientů léčených glipizidem byl zaznamenán pokles HbA_1c -1,0 %. Změna byla také přímo úměrná výchozímu množství HbA_1c. Podávání sitagliptinu vedlo podobně jako léčba vildagliptinem k signifikantnímu poklesu glykémie nalačno i postprandiálně.

Klinické studie se saxagliptinem v současnosti probíhají. Ve 2. fázi klinického vývoje bylo potvrzeno, že také podávání této látky vede ke snížení HbA_1c, ale prozatím nejsou k dispozici žádná publikovaná data o jeho účinnosti u pacientů s DM2 nedostatečně kompenzovaným monoterapií ostatními antidiabetiky.

Kombinovaná léčba

Kombinovaná léčba inhibitory DPP-IV s jinými antidiabetiky je potenciálně významná pro rozdílné a vzájemně aditivní mechanismy účinku. Účinnost vildagliptinu byla sledována v rámci kombinované léčby s metforminem, s pioglitazonem a s inzulinem [1, 13]. Cílové hladiny HbA_1c < 7 % bylo dosaženo u 41,7 % pacientů, kteří byli 52 týdnů léčeni kombinací vildagliptinu (50 mg/den) s metforminem (1500–3000 mg/den) ve srovnání s 10,7 % pacientů léčených kombinací placeba s metforminem. Ve dvou studiích došlo při porovnatelných výchozích hodnotách HbA_1c k významnému poklesu HbA_1c po 12–24 týdnech léčby ve vildagliptinové skupině pacientů a signifikantní rozdíl mezi skupinami byl -0,7 % ve prospěch léčby vildagliptinem. Zatímco ve vildagliptinové skupině nebyla do 52. týdne pozorována další změna HbA_1c, došlo k vzestupu hladiny HbA_1c u skupiny, jíž bylo podáváno placebo, takže meziskupinový rozdíl činil na konci terapie -1,1 % ve prospěch léčby kombinací metforminu s vildagliptinem.

Podobnou účinnost prokázala léčba vildagliptinem v kombinaci s pioglitazonem a inzulinem. Ve studii s pacienty léčenými inzulinem (v dávce ≤ 30 j./den) byl výraznější pokles zaznamenán při podávání kombinace obsahující vildagliptin ve srovnání s aplikací placeba s inzulinem. Významný pokles HbA_1c byl zaznamenán zejména ve skupině pacientů starších než 65 let.

K dispozici jsou rovněž výsledky studií prokazující účinnost sitagliptinu v kombinaci s metforminem, pioglitazonem a glipizidem [1, 14, 15].

Nežádoucí účinky

Celkově je snášenlivost léčby inhibitory DPP-IV velmi dobrá. Nejčastějšími nežádoucími účinky léčby vildagliptinem jsou flu-like syndrom, bolest hlavy, zimnice. V případě léčby sitagliptinem jsou nejčastějšími nežádoucími účinky pocit ucpaného nosu, bolest v krku a bolest hlavy, průjem a bolesti kloubů. Vyskytují se s frekvencí vyšší o 0,1–1,5 % v porovnání se skupinou, která dostávala placebo.

Podle dostupných dat dochází při užívání inhibitorů DPP-IV k minimálnímu výskytu hypoglykemických příhod a ani dlouhodobá léčba není spojena se vzestupem tělesné hmotnosti.

Hypoglykémie

Inzulinotropní účinky GLP-1 jsou závislé na plazmatické hladině glukózy. Pro zvýšení sekrece inzulinu prostřednictvím GLP-1 musí být hladina glukózy vyšší než 5 mmol/l [1]. S poklesem glykémie do této úrovně přestává také sekretorický impulz zprostředkovaný GLP-1. Z tohoto důvodu se všeobecně předpokládá, že výskyt hypoglykémií při léčbě inhibitory DPP-IV bude nízký. Kontrola účinku léčiva v závislosti na hladině glukózy představuje značný rozdíl ve srovnání s léčbou deriváty urey, jejichž hypoglykemizující účinek není takto regulován a zůstává vyjádřený i při nízkých hladinách glukózy v krvi. Ve studiích, kde byl inhibitor DPP-IV podáván jako monoterapie DM2, byl výskyt hypoglykémií srovnatelný s výskytem v kontrolní skupině, jíž bylo podáváno placebo. Přidání vidagliptinu k inzulinoterapii vedlo ke snížení výskytu i závažnosti hypoglykemických příhod.

Vzrůst tělesné hmotnosti

Na rozdíl od účinků GLP-1 a jeho analog nebyl v souvislosti s podáváním inhibitorů DPP-IV zaznamenán významný vzestup tělesné hmotnosti pacientů léčených buď samotným inhibitorem DPP-IV, nebo léčených kombinací DPP-IV s jinou antidiabetickou terapií. Jedinou prací popisující signifikantní změnu tělesné hmotnosti po léčbě inhibitory DPP-IV byla studie srovnávající účinnost sitagliptinu a glipizidu v léčbě pacientů nedostatečně kompenzovaných monoterapií metforminem [16]. Ve skupině pacientů léčených sitagliptinem (v dávce 100 mg/den) došlo k průměrnému poklesu tělesné hmotnosti o 1,5 kg, zatímco u skupiny léčené glipizidem došlo k vzestupu hmotnosti v průměru o 1,1 kg oproti bazální hodnotě.

Závěr

Prozatím chybějí některé klinické údaje pro vyvození definitivního závěru o vhodnosti používání této potenciální skupiny léčiv. Inhibitory DPP-IV jsou látkami, které by teoreticky mohly nahradit současná antidiabetika. Zpočátku budou zřejmě užívány výhradně jako součást kombinované léčby, jedním z důvodů je pravděpodobná vyšší cena ve srovnání s tradiční léčbou. Kombinace inhibitorů DPP-IV s existujícími přípravky, které mají vzájemně komplementární mechanismy účinku, by byla velmi prospěšná. Doposud nejsou k dispozici data prokazující stabilitu kontroly glykémie při skutečně dlouhodobém podávání inhibitorů DPP-IV v rámci chronické léčby, byť by k poklesu účinnosti této léčby teoreticky nemělo docházet.

Výsledky publikovaných studií ukazují, že hypoglykemický účinek DPP-IV nebude vyšší, než jakého je dosahováno při léčbě konvenčními antidiabetiky; zdá se však, že mají jiné výhodné vlastnosti, např. komfortní způsob podávání (i 1krát denně) nebo nízké riziko hypoglykémie.

Největší výhoda této nové skupiny léčiv je nicméně v současnosti spíše jen teoretickým předpokladem. Léčba inhibitory DPP-IV by totiž díky mechanismu účinku mohla vést ke snížení, nebo dokonce k zastavení poklesu sekretorické funkce b-buněk a k zachování citlivosti tkání k inzulinu. Tak by na rozdíl od nynější léčby pacientů s DM2 mohla být progrese onemocnění alespoň zpomalena nebo možná i zastavena. Nicméně tento potenciálně nejvýznamnější přínos skupiny inhibitorů DPP-IV pro léčbu pacientů s diabetem musí být teprve potvrzen dlouhodobými klinickými studiemi.