Koronární stenty uvolňující farmaka (DES – Drug Eluting Stents) – revoluce v léčbě ischemické choroby srdeční

Restenóza je komplikace doprovázející všechny druhy PTCA. Nové metody k prevenci a léčbě restenózy dnes zahrnují i lokální aplikaci léčiv. V současné době se uplatňují dva hlavní zpusoby lokálního podání farmak: jednak prostřednictvím stentu přímo potažených aktivní látkou, jednak potažení stentu polymerovou matrix, na které je lék navázán. Z farmak se používá imunosupresivum sirolimus a cytostatikum paclitaxel. Účinnost těchto stentu byla ověřena v randomizovaných klinických studiích.

Úvod

Perkutánní transluminální koronární angioplastika (PTCA) je jedním z nejčastěji používaných lékařských výkonu. Celosvětový odhad počtu PTCA za rok 2003 činí asi 2 000 000 těchto intervencí. V české republice jich bylo provedeno 19 381 [1]. PTCA pomáhá mnoha nemocným zmírnit pruběh ischemické choroby srdeční, mnoha nemocným s akutními koronárními syndromy zachraňuje životy, a zlepšuje tak prognózu.

Za 27 let své existence prodělala tato metoda mohutný vývoj. Zdokonalující se instrumentárium, doprovodná medikace a větší zkušenosti intervenčních kardiologu umožňují ošetřit stále složitější a komplikovanější léze s větší úspěšností, nižším rizikem komplikací a menší zátěží pro pacienta. Výrazně se rozšířilo spektrum nemocných, které je možné tímto zpusobem léčit.

Restenóza

Problémem, který PTCA provází po celou dobu její existence, je restenóza, tedy znovuzúžení ošetřeného úseku koronární tepny. Po prosté balonkové koronární angioplastice se vyskytuje u 30–50 % nemocných. Tam, kde byl implantován koronární stent, je výskyt restenózy nižší, ale u běžných stentu stále dosahuje 15–30 %. Výskyt restenózy vrcholí mezi 1.–3. měsícem po intervenci a přichází do asi 6 měsícu. Po 1 roce po intervenci je výskyt restenózy vzácný. Rozlišujeme restenózu angiografickou (znovuzúžení >50 % zjištěné kontrolním angiografickým vyšetřením) a restenózu klinickou (hodnocenou podle klinického pruběhu – výskytu nežádoucích kardiovaskulárních příhod, zejména nutnosti opakované revaskularizace). Výskyt klinické restenózy bývá zpravidla poloviční ve srovnání s restenózou angiografickou, tj. asi polovina angiografických restenóz se neprojeví klinicky. Hlavními rizikovými faktory pro vznik restenózy jsou délka stenózy, malý pruměr intervenované tepny, chronický uzávěr, přítomnost diabetu, opakovaná restenóza a žilní bypassy.

Vezmeme-li v úvahu počet provedených PTCA v české republice v roce 2003 (téměř v 90 % byl implantován koronární stent), mužeme ročně v čR očekávat restenózu (symptomatickou či klinicky němou) přibližně u 4 000 nemocných. Restenóza tedy představuje závažný problém medicínský i ekonomický.

Patogeneze vzniku restenózy se účastní tři hlavní mechanismy. První mechanismus představuje časné elastické zúžení, tzv. recoil. Tento fenomén se objevuje již během několika minut a hodin po intervenci a podle některých autoru se na vzniku restenózy podílí téměř 50 % [2]. Druhým mechanismem je tvorba neointimy. Ta je z hlediska výsledného zúžení lumen tepny nejduležitější. Během tohoto procesu dochází k replikaci buněk hladkého svalstva v tunica media (první dva dny po dilataci) a k migraci těchto buněk z medie do intimy (2.–14. den po intervenci). Migrující svalové buňky se mění z buněk kontraktilních na buňky syntetizující extracelulární matrix. Na této fázi se podílí také tvorba nástěnného trombu v místech poškozeného endotelu, tedy tam, kde došlo při dilataci k obnažení subendoteliálních struktur (především kolagenu) a k aktivaci prokoagulačních mechanismu [3]. Uplatňuje se řada rustových faktoru a cytokinu, které kromě aktivace destiček a koagulačního systému aktivují i buňky hladkého svalstva medie ovlivněné již primárním mechanickým stimulem – jejich roztažením. Třetím mechanismem je pozdní remodelace tepny, která vede k dalšímu zúžení lumen tepny a vzniku restenózy.

Je zřejmé, že po implantaci stentu jsou elastický recoil a pozdní remodelace tepny výrazně omezeny. Na vzniku restenózy se v tomto případě podílí především rust nové tkáně – tzv. neointimální proliferace, s výraznou účastí nadprodukce extracelulární matrix (obr. 1). Existují dukazy o tom, že stejně jako v patofyziologii aterosklerózy a akutních koronárních syndromu má i při vzniku restenózy významnou roli také složka zánětlivá. Svědčí pro to prukaz přítomnosti leukocytu a cytokinu stimulujících zánětlivé změny (například interleukin-1b) ve vzorcích tkáně z restenóz [4].

Prevence a léčba restenózy

Nové metody k prevenci a léčbě restenózy jsou hledány v oblasti farmakoterapie, molekulární biologie, genové léčby a technik intervenční kardiologie, které dnes zahrnují i lokální aplikaci léčiv.

Ve farmakoterapii byla vyzkoušena prakticky všechna léčiva, která by mohla teoreticky ovlivnit některý z procesu vedoucích ke vzniku restenózy. Na fázi elastického recoilu byla zaměřena léčba látkami s vazodilatačním pusobením (nitráty, prostaglandiny, dipyridamol), na fázi hyperproliferace cytostatika (tranilast), látky antikoagulační (heparin, enoxaparin, hirudin), antiagregační (kyselina acetylsalicylová, ticlopidin, inhibitory tromboxanu, abciximab) a protizánětlivé (kortikosteroidy), byla zkoušena léčba angiopeptinem, rybím tukem, estrogeny, inhibitory rustových faktoru (trapidil) i léčba hypolipidemiky včetně statinu. Výsledky byly vždy zklamáním, neboť i tam, kde byl v experimentu nalezen pokles výskytu restenózy, v klinických studiích tento účinek potvrzován nebyl [5].

Z metod molekulární biologie a genové léčby jsou v prevenci restenózy zkoušeny rekombinantní DNA techniky, strategie využívající antisense oligonukleotidu a metody cílené genové léčby. Možnost přímého přenosu genu adenoviry, retroviry nebo DNA liposomových komplexu je používána především k experimentálnímu prukazu potlačení proliferace buněk hladkého svalstva medie, jejich transformace na syntetický typ a produkce extracelulární matrix.

Metodou intervenční kardiologie, která má jednoznačně příznivý vliv na výskyt restenózy, je koronární stent, který mechanicky brání elastickému recoilu a remodelaci cévní stěny. Dnes již historické studie BENESTENT a STRESS prokázaly, že implantace koronárních stentu vede k absolutnímu poklesu restenózy na polovinu. S rozšířením používání stentu v situacích s vysokým rizikem restenózy se však procento jejího výskytu opět zvýšilo.

Velmi nadějným zpusobem, jak snížit restenózu, se jevila lokální iradiace intervenované oblasti g- nebo b-zářením (brachyterapie). Toto záření muže být aplikováno bui přímo z implantovaného stentu, nebo z přechodně zavedeného zářiče do místa intervence [6]. Brachyterapií se sice podařilo významně snížit restenózu do 6 měsícu po intervenci, ale dlouhodobá sledování ukázala, že proces hojení a vzniku restenózy byl pouze posunut do pozdější doby.

Další metody koronárních intervencí – především rotablace, aterektomie a laserové techniky – neprokázaly v randomizovaných studiích příznivý účinek na výskyt restenózy [7], který byl předpokládán na základě zkušeností jednotlivých specializovaných center.

Vývoj DES

Koncept lokální aplikace léčiv do místa intervence vznikl na počátku 90. let. Cílem bylo dodat selektivně k poraněnému místu cévní stěny vyšší dávku farmaka dostatečnou k potlačení restenózy bez závažných toxických účinku spojených se systémovým podáním. Byla testována řada systému, například speciální jehlové intrakoronární injektory, kterými byla farmaka vstřikována po intervenci do cévní stěny.

Myšlenka kombinovat výhody mechanického pusobení stentu s lokální aplikací farmak vznikla již na samém počátku stentové éry. Vývoj začal hledáním látek, kterými by bylo možné pokrýt povrch stentu, a snížit tak negativní vliv cizího materiálu – kovu v tepně (obr. 2). V experimentu se prokázalo, že pokrytí stentu inertním polymerem, heparinem, silikonem nebo fosforylcholinem zlepšuje jejich biokompatibilitu a snižuje výskyt akutní trombózy stentu. Protože v té době byl již výskyt trombózy moderních nepokrytých stentu při spolupusobení účinné antiagregační léčby velmi nízký, v klinické praxi se tyto systémy neuplatnily, navíc se neprokázal žádný vliv na restenózu. Pozornost se proto obrátila na krytí stentu jako nosiče lokálně pusobících farmak. Cílem bylo vyvinout stabilní potah stentu schopný uvolňovat účinná farmaka. Uvolňování farmaka musí být predikovatelné, v kontrolovatelné koncentraci a rychlosti, rovnoměrné po celé ploše ošetřeného úseku tepny. Nosič musí přestát sterilizaci, musí být schopen měnit tvar během expanze stentu a musí být odolný vuči poškození během implantace stentu (obr. 3). Povrch stentu musí být biokompatibilní, tj. nesmí vyvolávat nežádoucí reakce cévní stěny, např. zánět.

Farmaka k lokální léčbě by měla inhibovat co nejvíce složek procesu restenózy. Nejlogičtější se zdají být látky s antiproliferativním pusobením. Potenciálními kandidáty jsou cytostatika (paclitaxel, dactinomycin (actinomycin D), vincristin, methotrexat, angiopeptin, mitomycin, BCP 678, antisense C-muy), antitrombiny (hirudin, iloprost, heparin, abciximab), imunosupresiva (sirolimus, tacrolimus, tranilast, dexamethason, methylprednisolon, interferon-g1b, leflunomid, ciclosporin), inhibitory migrace (halofuginon), inhibitory C-proteinázy a metaloproteinázy (batimastat) a modulátory endoteliální funkce (VEGF, 17b-estradiol, statiny, BCP 671).

V současné době se uplatňují dva hlavní zpusoby lokálního podání farmak: jednak prostřednictvím stentu přímo potažených aktivní látkou, jednak potažení stentu polymerovou matrix, na které je lék navázán. Lokální uvolňování a distribuci farmaka ovlivňuje plocha povrchu stentu, druh potahového materiálu, zpusob navázání farmaka a rychlost uvolňování, stejně jako vlastnosti farmaka a jeho afinita k léčené tkáni.

V současnosti je k dispozici několik technologií k potažení stentu:

– holý stent je smočen přímo v účinné látce,

– aktivní lék je umístěn mezi dvěma vrstvami dvojitého pláště stentu,

– aktivní lék je navázán na polymer nebo vícevrstevnou matrix (obr. 4),

– aktivní lék je obsažen v porózním keramickém materiálu,

– aktivní lék je vázán elektrochemicky.

Moderní polymerové technologie umožňují naprogramovat kontrolované uvolňování farmaka v prostoru a v čase tak, aby jeho účinek byl optimální.

Klinické hodnocení DES

Po slibných výsledcích experimentálních prací s DES (obr. 5, 6) jsou dnes k dispozici data z randomizovaných klinických studií s použitím řady látek uvolňovaných z ruzných platforem a ruzných stentu. Z nepřeberné skupiny farmak teoreticky ovlivňujících jednotlivé fáze restenózy jich zatím byla použita jen malá část [8].

Revolučním mezníkem ve vývoji DES byl rok 2002, kdy byly zveřejněny výsledky klinické randomizované studie RAVEL a kdy bylo světu oznámeno, že stent pokrytý sirolimem prakticky eliminuje rozvoj neointimální hyperplazie a má nulovou restenózu [9]. Tyto závěry vyplývaly i ze sledování kohorty prvních 30 pacientu, kterým byl sirolimový stent implantován (studie First In Man) (obr. 7).

Sirolimus je makrolidové antibiotikum, produkované aktinomycetou Streptomyces hygroscopicus. Byl objeven na jednom z Velikonočních ostrovu – Rapa Nui, proto se nazývá též rapamycin. Puvodně se začal v medicíně používat jako imunosupresivum po transplantacích. Jeho antimitotické pusobení blokací buněčného cyklu ve fázi G1 jej činí výhodným pro potlačení proliferace hladkých svalových buněk, která je hlavním mechanismem instent restenózy [10].

Při dalším hodnocení sirolimového stentu se brzy ukázalo, že restenóza nebude tímto stentem zcela eliminována. Do studie RAVEL totiž byli zařazeni pouze nemocní s nízkým rizikem restenózy. V další, mnohem větší studii SIRIUS (1 058 pacientu) byli randomizováni i rizikovější nemocní, kteří se svým spektrem více blížili populaci běžně léčených pacientu. Výskyt angiografické restenózy do 6 měsícu při použití sirolimového stentu nebyl sice nulový, nicméně ve srovnání s konvenčním stentem opět zázračně nízký (3,2 % vs 35,4 %, p <0,001). Pokud byla do analýzy zavzata i oblast do 5 mm v okolí stentu, byla restenóza u sirolimového stentu vyšší (8,9 % vs 36,3 %, p <0,001), i tak pouze čtvrtinová ve srovnání s konvenčním stentem. Příznivý účinek na výskyt restenózy se promítl i do nutnosti opakované revaskularizace, která byla při 12měsíčním sledování 4,9 % vs 20 % (p <0,001). U vysoce rizikových pacientu (přítomnost diabetu, dlouhých lézí v malých tepnách) bylo snížení klinické restenózy do 12 měsícu 70–80%. Výskyt akutních komplikací, subakutní a pozdní trombózy v implantovaném stentu byl srovnatelný v obou léčených skupinách. Analogické výsledky byly pozorovány v evropské a kanadské verzi studie SIRIUS (E-SIRIUS, C-SIRIUS). Analýzou angiografických nálezu a vyšetření intravaskulárním ultrazvukem v rámci studie SIRIUS byly zjištěny některé zajímavé charakteristiky. U sirolimového stentu byla restenóza nejčastěji fokální na proximálním konci stentu, zatímco u konvenčního stentu byla restenóza nejčastěji difuzní. Nález fokální restenózy na konci stentu svědčí pro analogii s účinkem brachyterapie s hyperproliferací buněk hladkého svalstva v místě poklesu koncentrace farmaka.

Schopnost potažených stentu snížit instent restenózu na čtvrtinu potvrdily i studie, ve kterých byl testován stent uvolňující cytostatikum – paclitaxel [11]. Paclitaxel se používá u řady nádorových onemocnění, např. vaječníku a prsu. Farmakologicky pusobí na organizaci mikrotubulu v buňkách s následnou zástavou proliferace a migrace. Je velmi lipofilní, rychle vychytávaný buňkami. Účinek paclitaxelu je selektivní, tj. inhibuje proliferaci hladkých svalových buněk bez ovlivnění buněk endoteliálních.

Randomizované studie řady TAXUS, v nichž byl použit paclitaxel vázaný na polymer, vykázaly prakticky stejné výsledky jako studie RAVEL a SIRIUS [12]. Ve studii TAXUS I byla u nízkorizikových stenóz pozorována opět nulová angiografická restenóza. Velká studie TAXUS II (536 nemocných) porovnávající DES s pomalým uvolňováním a DES s rychlejším uvolňováním paclitaxelu versus konvenční stenty prokázala při použití DES snížení angiografické restenózy po 6 měsících (2,3 % vs 17,9 %, p <0,001, resp. 4,7 % vs 20,2 %, p <0,0002) a snížení kardiovaskulárních příhod ve 12 měsících (10 % vs 22 %) [13]. Při hodnocení pomocí intravaskulárního ultrazvuku nebyla u stentu použitého ve studii TAXUS zjištěna tendence ke vzniku restenózy na okrajích stentu [14]. Podobně bychom mohli vyčíslit výsledky ročního sledování nemocných ve studii TAXUS IV, do které bylo randomizováno 1 326 nemocných s vysokým rizikem restenózy. Příznivý vliv paclitaxelu na restenózu byl dokumentován i ve studiích ELUTES, ASPECT a DELIVER.

Další látkou, která prokázala pozitivní účinek na vznik restenózy při lokální aplikaci, je dexamethason. Ve studii STRIDE byla při použití DES s dexamethasonem snížena restenóza na polovinu. U pacientu s nestabilními koronárními syndromy byl výskyt restenózy snížen ještě mnohem výrazněji (2,8 % vs 38,4 %) ve srovnání s konvenčním stentem. Toto pozorování svědčí pro úlohu zánětu v těchto akutních stavech [15].

Ne všechny DES však mají výše uvedené pozitivní účinky. Například studie ACTION se stentem potaženým dactinomycinem (actinomycinem D) a studie BRILIANT se stentem potaženým batimastatem musely být zastaveny pro nadměrný výskyt restenózy.

Nové otázky v souvislosti s DES

Jsou DES bezpečné?

Bude jejich účinek dlouhodobý?

V současnosti máme k dispozici data z dvouletého sledování nemocných ve studiích RAVEL a SIRIUS, tříletého sledování ve studii First in Man a 18měsíčního sledování nemocných zařazených do studie TAXUS I. Ve všech případech počáteční příznivý vliv DES na výskyt restenózy přetrvává. Rozdíl ve výskytu kardiovaskulárních příhod mezi nemocnými léčenými DES a kontrolami se dokonce s časem zvětšuje. Riziko trombózy stentu je shodné jako u konvenčních stentu, asi 0,6 %. Výskyt pozdních trombóz je vzácný, stejný u DES jako u konvenčních stentu. Celkem 93,6 % pacientu, kterým byl implantován sirolimový stent v rámci studie SIRIUS, je po 2 letech bez jakýchkoli kardiovaskulárních příhod [16].

Zatím tedy mužeme říci, že DES jsou bezpečné a jejich příznivý účinek na restenózu trvá nejméně po dobu 2–3 let. Zatím se zdá, že nevedou pouze k oddálení vzniku restenózy, tak jak to bylo pozorováno u intrakoronární brachyterapie, ale že restenóze skutečně předcházejí. Počáteční obavy, že DES mohou u části nemocných vést k nedostatečné apozici stentu k cévní stěně a k tvorbě aneurysmat, byly vyvráceny zjištěním, že tento jev je stejně častý u běžných stentu a neovlivňuje prognózu pacientu. DES se tedy zatím zdají být bezpečnými.

Je nutné změnit techniku

implantace DES?

Odpovědi na tuto otázku je stále třeba hledat. Na základě zjištění, že po implantaci DES jsou pro vývoj restenózy nejrizikovější oblasti na koncích stentu, tj. v místech, kde koncentrace farmak již není dostatečná, se doporučuje implantovat raději delší stenty tak, aby začínaly a končily ve zdravém úseku tepny (s klasickými stenty je naopak snaha implantovat stent co nejkratší). V žádném případě by neměla být traumatizována cévní stěna v okolí stentu, tj. v místech, která nebudou pod vlivem DES. Po implantaci DES musí následovat nejlépe 6měsíční, nejméně však 3měsíční kombinovaná antiagregační léčba (kyselina acetylsalicylová + clopidogrel) vzhledem k opožděné endotelizaci DES.

Jaký bude společensko-ekonomický dopad DES? Jsou DES výhodné?

Odpověi na tyto otázky záleží na zdravotním systému, na tom, jak si ceníme lidského zdraví a z jakého pohledu se k otázce postavíme. Dnes mužeme říci, že z pohledu pacienta jsou DES výhodné prakticky vždy. Snižují totiž restenózu asi na čtvrtinu ve všech skupinách nemocných, tedy u každého nemocného. Z pohledu zdravotního systému muže být použití DES ekonomicky výhodné. Cena DES je 2,5násobná oproti běžným stentum (asi 80 000 Kč). PTCA spojená s implantací DES je tedy výrazně dražší. Na druhé straně se ušetří za reintervence pro restenózu, které DES zabrání. Úspora bude tím větší, čím větší je hodnota lékařské práce. V systémech, kde cena materiálu je položkou méně podstatnou ve srovnání s cenou lékařské práce, je již dnes implantace DES ekonomicky výhodná. V chudších systémech je nutné použití DES indikovat jen u nemocných, kde je riziko restenózy vysoké. Pro každý systém lze najít hranici rizika restenózy, od které se DES vyplatí [17]. Z pohledu nemocnic je v současné době léčba pomocí DES spíše nevýhodná. Nejprve utratí více prostředku za materiál při prvotní proceduře, poté přijdou o možnost provádět reintervence pro restenózy, a inkasovat tak další finanční prostředky. (V čR byly do dubna 2004 pojišťovnami DES hrazeny nad paušál, jen pokud jejich množství nepřesáhlo 5 % z celkového počtu pracovištěm implantovaných stentu. Nyní bylo toto omezení zčásti zrušeno.)

Jaký budou mít DES vliv

na léčbu nemocných s ischemickou chorobou srdeční?

S použitím DES bude možné úspěšně ošetřovat tepny s difuzním postižením, s dlouhými stenózami a malým pruměrem. Lze proto očekávat, že část nemocných, kteří jsou v současné době indikováni k chirurgické léčbě, bude léčena perkutánně [18]. Střízlivé odhady hovoří o přesunu 20–25 % nemocných do rukou intervenčních kardiologu [19]. Na některých pracovištích v západní Evropě již nyní v této souvislosti přestavují kardiochirurgické sály na sály katetrizační.

Závěr

DES významně snižují restenózu ve všech skupinách nemocných, čím vyšší je riziko restenózy, tím vyšší je absolutní zisk. Podle nejnovějších zpráv je příznivý účinek DES dlouhodobý v horizontu 2–3 let. DES se celosvětově stávají standardem při intrakoronárních intervencích. Frekvence použití DES se vzhledem k vyšší ceně liší podle ekonomických možností daného zdravotního systému. V USA se v současnosti DES používají v přibližně 60 % z celkového počtu implantovaných stentu. V roce 2003 bylo celosvětově léčeno pomocí sirolimového stentu značky CYPHER téměř 500 000 nemocných. Celosvětové roční náklady na DES se v současné době odhadují na 4 miliardy dolaru. Lze předpokládat, že se vznikem konkurence bude cena DES klesat a DES doznají širšího uplatnění i v chudších zemích. Pravděpodobně budou vyvinuty ještě dokonalejší DES s účinnějšími farmaky a dokonalejší farmakokinetikou. Stále dokonalejší materiály k pokrývání stentu a uvolňování farmak pravděpodobně v budoucnu umožní přesně cílenou prostorově i časově orientovanou léčbu několika farmaky zároveň zaměřenou na ruzné fáze a ruzné mechanismy vzniku restenózy.