Kortikosteroidy pro lokální léčbu kožních chorob

článek podává přehled v současnosti registrovaných lokálních kortikosteroidních přípravku v české republice spolu s jejich dělením podle intenzity účinku. Dále je uveden mechanismus účinku lokálních kortikosteroidu, farmakodynamické účinky, farmakokinetika, místní a systémové nežádoucí účinky, indikace a kontraindikace i obecné zásady léčby.

vod

Od prvního úspěšného použití prvního kortikosteroidu hydrocortisonu k zevní léčbě ekzému uplynulo padesát let [77]. Tento objev znamenal největší převrat v léčbě ruzných zánětlivých i proliferativních dermatóz, takže v dnešní době je nemožné si bez nich představit léčbu mnoha kožních chorob. Kortikosteroidní externa (KE) zpusobila zásadní změnu v terapii kožních chorob tím, že podstatně zkracují dobu léčby a současně se zvyšuje možnost léčit větší počet dermatologických pacientu ambulantně, což je významné nejen po stránce medicínské, ale také ekonomické. Na rozdíl od jiných protizánětlivých extern je nástup léčebného účinku rychlejší, přitom tato léčba je pacienty lépe akceptována – přípravky se snadno aplikují, jsou stabilní, bezbarvé, nezapáchají a nešpiní oděv.

S rychlým vývojem nových, terapeuticky účinnějších léčiv, ale také s rustem poznatku o mechanismech pusobení na buněčné úrovni, vysvětlujících nežádoucí účinky léčby, se postupně měnily i názory na indikace, zpusob aplikace i dávkování. Výběr vhodného přípravku pro určitého pacienta vyžaduje znalost klasifikace KE podle intenzity účinku, jejich farmakologických vlastností i rizik nežádoucích účinku léčby s ohledem na léčenou dermatózu, aktuální stav kuže, lokalizaci choroby i věk pacienta. Pro racionální léčbu je stejně duležitý výběr vhodného přípravku nejen podle účinné látky, ale také výběr vhodné lékové formy. Nežádoucí účinky KE jsou všeobecně známé, lze se jim vyhnout volbou vhodného přípravku pro konkrétního pacienta, dodržováním kontraindikací a řádným poučením pacienta o zpusobu aplikace, dávkování a době léčby [16,28,29,67,91].

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku KE není dosud zcela objasněn. Podkladem pro rozvinutí léčebného účinku je jejich difuze přes plazmatickou membránu a vazba na kortikosteroidní receptorový protein, který se nachází v cytoplazmě téměř všech buněk a je schopen vázat molekuly rozpustné v tucích. Vlastní receptor pro steroidy je tvořen základní jednotkou, která je stabilizována vazbou se dvěma molekulami proteinu teplotního šoku (heat shock protein 90 kDa – hsp 90) a jednou molekulou imunofylinu p59. Tento komplex je dále stabilizován modulátorem nebo kovem s nízkou molekulovou hmotností. Hsp 90 pusobí jako molekulový chaperon (pruvodce), který brání neobsazenému glukokortikosteroidnímu receptoru v přestupu do jádra. Po vazbě steroidu na glukokortikosteroidní receptor se hsp odlučuje, čímž se odhalí aktivní místo.

Výsledný aktivovaný komplex receptor-glukokortikosteroid potom proniká z cytoplazmy přes jadernou membránu do jádra a váže se na specifické frakce DNA, označované jako glukokortikosteroidové reakční částice (glucocorticoid responsive elements–GRE). Tím dochází k ovlivnění transkripce a v dusledku toho k syntéze proteinu citlivých na glukokortikosteroidy [38,87].

Nejstarším známým protizánětlivým proteinem, jehož syntézu indukují glukokortikosteroidy, je lipokortin, který hraje duležitou roli v regulaci aktivity fosfolipázy A2. Tlumí uvolňování metabolitu kyseliny arachidonové – prostaglandinu, leukotrienu, tromboxanu – a tvorbu faktoru aktivujícího trombocyty. Dalším protizánětlivým proteinem je vazokortin, jehož syntéza se po kortikosteroidní léčbě zvyšuje, což se muže uplatnit ve snížení permeability cév v zánětlivém ložisku [38,91].

Kortikosteroidní receptory mohou stimulovat nebo inhibovat genovou transkripci přímo nebo prostřednictvím regulace aktivity transkripčních faktoru

AP-l (aktivační protein 1) a NF-kB (nuclear factor-kB) aj. Tímto mechanismem je potlačena exprese řady genu, např. prozánětlivých cytokinu IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 a IL-8, TNF-a (tumor necrosis factor-a), GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor), cyklooxygenázy II. typu, kolagenázy [72,91].

Novější studie naznačují, že kortikosteroidy tlumí expresi cytokinu nepřímo změnou rovnováhy mezi poměrem pomocných lymfocytu Th1/Th2. Kortikosteroidy podporují tvorbu cytokinu produkovaných Th2 lymfocyty, které jsou označovány jako protizánětlivé (Th2 program). To muže vést k útlumu tvorby prozánětlivých cytokinu produkovaných Th1 lymfocyty (Th1 program) a ukazuje také na antiproliferativní účinek kortikosteroidu [2].

Intenzita účinku glukokortikosteroidu je ovlivňována vazebnou afinitou steroidní molekuly ke steroidnímu receptoru. Receptorová afinita se zvyšuje esterifikací v poloze 17a (vede ke zvýšení rozpustnosti steroidní molekuly v lipidech) a halogenací, zatímco esterifikace v poloze 21 receptorovou aktivitu snižuje. Studie struktury vazby kortikosteroidu na receptor ukazují, že čím je vazba pevnější, tím je vyšší terapeutický účinek. Podle těchto studií je relativní vazebná schopnost hydrocortison acetatu 0,5, prednisolonu 2, triamcinolonu 6, triamcinolon acetonidu 75, dexamethasonu 100 a fluocinolon acetonidu 281. Vysoká vazebná kapacita kortikosteroidní sloučeniny však na druhé straně vede ke kompletní nebo částečné blokádě těch reakcí, které vedou k jejich odbourávání. Pomalejší metabolizace kortikosteroidní sloučeniny zvyšuje výskyt nežádoucích účinku léčby [67].

Počet receptoru pro kortikosteroidy se na určitých kožních lokalitách značně liší. Například v obličeji připadá na jeden keratinocyt 3 200, na předkožce bylo prokázáno 5 133 receptoru, na břiše jen 294. V epidermis je udáván až desetkrát vyšší počet receptoru než v dermis [57]. Ruzný počet receptoru na určitých kožních lokalitách, současně s ruznou vazebnou kapacitou jednotlivých kortikosteroidních extern, se muže podílet nejen na výsledném léčebném účinku, ale také na výskytu nežádoucích účinku léčby. Ty se mnohem častěji vyskytují na lokalitách s vysokým počtem receptoru pro kortikosteroidy.

Farmakodynamické účinky

Léčebný účinek kortikosteroidních extern spočívá v jejich aktivitě protizánětlivé (antiexsudativní), včetně složky cévní (vazokonstrikční) a imunosupresivní, a aktivitě antimitotické.

Protizánětlivý účinek

Protizánětlivá aktivita kortikosteroidu je nespecifická – v místě aplikace tlumí akutní i chronické zánětlivé dermatózy bez ohledu na to, zda vyvolávající agens je mechanické, chemické, mikrobiální nebo imunologické [31,52,74]. Protizánětlivý účinek se projeví útlumem tvorby, uvolňování a aktivity endogenních mediátoru zánětu – histaminu, kininu, lyzosomálních enzymu, tvorby prozánětlivých cytokinu a rustových faktoru a snížením infiltrace eozinofily, mastocyty a T lymfocyty v poškozené tkáni.

Regulace funkce eozinofilu kortikosteroidy hraje duležitou roli u alergického zánětu. Kortikosteroidy mohou tlumit degranulaci eozinofilu a uvolňování mediátoru a snižovat hladinu IL-5. To vede k redukci poločasu života eozinofilu, a tím také ke snížení počtu eozinofilu v krvi a tkáních. Naproti tomu přežívání granulocytu zustává nezměněno. Vliv kortikosteroidu na makrofágy je kontroverzní, podle novějších poznatku nemají na počet makrofágu žádný vliv [72,91].

Kortikosteroidy inhibují epidermální fosfolipázu A2, a tím zasahují do metabolismu kyseliny arachidonové s následným útlumem uvolňování prostaglandinu, leukotrienu i tromboxanu [38]. Bylo zjištěno, že inhibice je přímo úměrná počáteční hladině enzymové aktivity a terapeutické účinnosti ruzných kortikosteroidních přípravku, např. clobetasol propionat 0,05% (Dermovate) měl výraznější inhibiční vliv než betamethason valerat (Betnovate) [55].

Primární protizánětlivý účinek spočívá zřejmě v potlačení adherence polymorfonukleárních leukocytu, monocytu a eozinofilu ke kapilární stěně a následné akumulace těchto buněk v postižené tkáni snížením tvorby adhezivních molekul i buněčných chemoatraktantu. K tomu přispívá i vazokonstrikční aktivivita kortikosteroidu a z toho plynoucí snížená permeabilita kožních cév v postižené oblasti [52,74].

Mechanismus imunosupresivního účinku kortikosteroidu spočívá v potlačení reakce časného typu, ve snížení tvorby imunokomplexu a potlačení jejich precipitace ve stěně kožních cév a také v potlačení na buňkách závislé pozdní imunitní odpovědi. Na Langerhansových buňkách epidermis dochází k selektivní redukci imunologicky duležitých receptoru pro antigeny, čímž je snížena aktivita T lymfocytu závislých na Langerhansových buňkách a potlačena imunitní odpověi u kontaktního alergického ekzému [53].

S imunosupresivním účinkem souvisí i snížení obranyschopnosti proti bakteriální, virové a mykotické infekci [31,53]. Duvodu, proč aplikace KE zhoršuje pruběh infekce, je několik. Imunosupresivní účinek kortikosteroidu vede k potlačení zánětlivé odpovědi na infekci a vazokonstrikce snižuje mobilizaci obranných mechanismu, což se klinicky projeví maskováním infekce, která je pak obtížně diagnostikovatelná. Zvýšená hydratace stratum corneum vlivem vehikula nebo okluzivním zpusobem ošetření a také snížená samočisticí schopnost kuže v dusledku antiproliferativního účinku kortikosteroidu jsou predisponujícím faktorem pro uplatnění virulence četných mikroorganismu, především kvasinek a vláknitých hub. Kortikosteroidy mohou také stimulovat metabolismus některých patogenních mikroorganismu, především pseudomonád [64].

Histologicky se protizánětlivý účinek KE projeví útlumem časné fáze zánětlivého procesu – vazokonstrikcí kožních cév, snížením exsudace v epidermis i v koriu (tzn. zmenšením edému), redukcí buněk zánětlivého infiltrátu, redukcí akantózy a klinicky snížením intenzity subjektivních příznaku, tj. svědění nebo bolesti [53,89].

Antimitotický (antiproliferativní) účinek

Spočívá v útlumu mitotické aktivity a syntézy DNA keratinocytu, fibroblastu i buněk tukové tkáně. Mitotická aktivita epidermis (epidermopoeza) je u nemocných s psoriázou urychlena 4- až 8krát, proto se k hodnocení antimitotické aktivity KE používá především histologické vyšetření kuže nemocných s psoriázou [23,32,88]. Antimitotický účinek KE byl prokázán nejen na ložiscích psoriázy, ale také na nepostižené kuži těchto pacientu a na normální nepostižené kuži předloktí zdravých dobrovolníku [32].

Po aplikaci fluocinolon acetonidu pod okluzí byly histologicky prokázány typické změny, ke kterým dochází po úspěšné zevní léčbě psoriázy, tzn. zmenšení tloušťky epidermis, normalizace keratinizace, vymizení parakeratózy, obnovení granulární vrstvy, zmenšení epidermálních čepu a papil koria a také zmenšení pruměru kapilár v papilární vrstvě dermis a redukce perivaskulárního infiltrátu [49].

V jiné studii [88] byly v souboru 14 dermatologických pacientu se zdravou kuží předloktí srovnávány účinky tří komerčních kortikosteroidních mastí – fluocinolon acetonidu 0,025%, clobetasol butyratu 0,05% a flurandrenolonu 0,0125%, které byly aplikovány bez použití okluze po dobu 3 týdnu 2x denně. Mikroskopický obraz ukázal nález typický pro kuži léčenou KE. Přes individuální variabilitu vzhledu neléčené kuže a variabilitu nálezu po léčbě bylo zjištěno, že tloušťka epidermis se pohybovala na neléčených lokalitách v rozmezí od 28 do 56 mm, zatímco na lokalitách léčených fluocinolonem 15–37 mm. U pěti pacientu z tohoto souboru byla srovnávána aplikace fluocinolon acetonidu na jedno předloktí, zatímco druhé zustalo bez ošetření. Mezi oběma lokalitami byl pruměrný rozdíl v tloušťce epidermis 8,4 mm Ī2,82 mm, přitom neošetřená lokalita měla signifikantně větší tloušťku na 5% hladině významnosti (t-test).

Výsledky další srovnávací studie lokálně aplikovaných kortikosteroidu v krémech bez okluze a celkově podaných kortikosteroidu prokázaly signifikantní útlum mitotické aktivity epidermis u 0,2% fluocinolon acetonidu, přitom stejný účinek měl perorálně podaný triamcinolon nebo lokálně aplikovaný 0,5% triamcinolon acetonid. Naproti tomu u zevně aplikovaného 0,025% fluocinolon acetonidu a hydrocortison acetatu byl zjištěn jen nesignifikantní účinek [23].

Klinická pozorování vlivu dlouhodobé léčby KE na tvorbu pigmentu byla potvrzena také experimentálně. Opakovaná histologická vyšetření vzorku kuže černých morčat po aplikaci vysokých dávek (6x denně po dobu 18 dnu) betamethason-17-valeratu a triamcinolon acetonidu prokázala vliv léčby na melanogenezi. Bylo zjištěno, že KE tlumí tvorbu pigmentu v kuži i ve chlupech v závislosti na chemické struktuře a koncentraci léčiva. Přitom blokáda tvorby pigmentu je neúplná (vždy zustávají některé melanocyty zachovány) a přechodná – po přerušení léčby dochází k obnovení pigmentace [4].

Zásah KE do tvorby kolagenu se muže uplatnit na několika úrovních. Vedle redukce počtu fibroblastu dochází současně ke snížení tvorby kolagenu alterací transkripčních děju v buněčném jádře fibroblastu. Zjištěn byl také pokles aktivity 4-hydroxylázy, klíčového enzymu posttranslačních přeměn AK řetězcu před vznikem tropokolagenu. Současně je vlivem katabolického účinku kortikosteroidu zvýšena keratolýza [45]. In vitro bylo prokázáno, že účinek KE na aktivitu fibroblastu závisí na chemické struktuře kortikosteroidního léčiva a také na době aplikace (celkové dávce). Fluorovaná KE vykazují obecně větší aktivitu na metabolismus fibroblastu. Slabě účinné nefluorované kortikosteroidní látky typu hydrocortisonu tento účinek nemají [52,53].

Studium elekronmikroskopického obrazu dvou pacientu po polostranné aplikaci přípravku Locoid (hydrocortison-17-butyrat) a Synalar (fluocinolon acetonid) na symetrická psoriatická ložiska po dobu 4, resp. 5 týdnu ukázalo, že kolagenní vlákna mají na léčených lokalitách ve srovnání s neléčenými signifikantně menší pruměr a sníženou aktivitu, přitom výraznější změny byly pozorovány po aplikaci Synalaru [34].

Farmakokinetika

Základní podmínkou léčebného účinku kortikosteroidních přípravku je jejich uvolnění z vehikula a penetrace přes rohovou vrstvu epidermis k živým keratinocytum, kde se mohou navázat na kortikosteroidní receptory a uplatnit své farmakologické vlastnosti. V další fázi potom kortikosteroidy penetrují do koria a přes kožní lymfatické cévy do krevního oběhu, kde jsou metabolizovány stejně jako kortikosteroidy po systémové aplikaci.

Penetrace kuží a absorpce

Perkutánní penetrace je ovlivněna velkým množstvím proměnlivých faktoru jak ze strany kortikosteroidního přípravku, tak současně dalšími faktory, které ovlivňují aktuální stav kuže určitého subjektu, který je léčen. Primárně je závislá na tloušťce a architektuře rohové vrstvy epidermis, která určuje propustnost kuže pro kortikosteroidní sloučeniny, protože absorpce přes mazové a potní žlázy je zanedbatelná. Penetrace přes rohovou vrstvu epidermis se uskutečňuje intercelulárními prostorami nebo transcelulárně. Intercelulární prostory mezi keratinocyty stratum corneum obsahují směs lipidu a hygroskopických látek, a tím zprostředkovávají možnost penetrace jak pro lipofilní, tak i pro hydrofilní substance. Transcelulární penetrace se řídí fyzikálními zákony difuze biologickými membránami, přitom difuzní konstanta je v rohové vrstvě 100krát nižší než ve stratum spinosum a basale. Proto dochází ke hromadění kortikosteroidu v rohové vrstvě epidermis (depotní funkce epidermis) [76].

Perkutánní penetrace je závislá na chemické struktuře a fyzikálních vlastnostech kortikosteroidní sloučeniny, na vehikulu a pomocných látkách, které určují galenickou formu kortikosteroidního přípravku, a také na zpusobu aplikace na kuži. Kortikosteroidy rozpustné ve vodě (např. hydrocortison) pronikají do rohové vrstvy rychle, protože zde však nemohou být metabolizovány, difundují do hlubších vrstev epidermis. Penetrace do keratinocytu hlubších vrstev epidermis je naopak rychlejší pro lipofilní fluorované kortikosteroidní sloučeniny (fluocinolon, triamcinolon), které mají vysokou vazebnou kapacitu pro kortikosteroidní receptory, a proto jsou také terapeuticky účinnější. Touto dichotomií mezi rychlou penetrací do stratum corneum s malou rozpustností v tucích, a tím malou intracelulární penetrací lze vysvětlit rozdílnou účinnost ruzných kortikosteroidních sloučenin [33].

Kinetika uvolňování kortikosteroidu z vehikula závisí na galenickém zpracování. Srovnávací studie fluocinolon acetonidu např. prokázala, že penetrace je signifikantně větší a léčebný účinek lepší, když je fluocinolon acetonid ve vehikulu rozpuštěný v propylenglykolu než ve formě mikrokrystalické suspenze [61]. Vehikulum a stabilita kortikosteroidu v lékovém základu výrazně ovlivňují penetraci a z toho plynoucí terapeutickou účinnost, ale také nežádoucí účinky léčby. Optimální vehikulum zajišťuje dobrou rozpustnost kortikosteroidu i jeho uvolňování, a tím schopnost penetrovat do hlubších vrstev epidermis. Penetraci zvyšují také přídatné povrchově aktivní látky (alkoholy, tenzidy, emulgátory) svým účinkem na lipoidní části buněčných membrán. Výrazné zvýšení penetrace vyvolává propylenglykol, dimethylsulfoxid, urea nebo kyselina salicylová a také okluze [47,59,60,76].

Zvýšená penetrace kortikosteroidního externa však nezaručuje jeho vyšší terapeutickou účinnost. Hydrocortison penetruje lépe než fluocinolon, který má výrazně vyšší klinický účinek. Léčebný účinek KE zřejmě určuje jeho vyšší afinita ke kortikosteroidním receptorum v kuži, tzn. vyšší terapeutický účinek nekoreluje s větším počtem molekul kortikosteroidu, ale s větším účinkem těch, které byly absorbovány [47].

Kromě vlastností kortikosteroidu ovlivňují absorpci i faktory ze strany pacienta. V první řadě je to aktuální stav kuže. Již první farmakokinetické studie s hydrocortisonem (měřením koncentrace značeného 14C hydrocortisonu v moči) prokázaly, že z nepoškozené kuže předloktí je resorbováno velmi malé množství, pruměrně jen 0,94 % ze 4 mg/cm2 aplikovaného hydrocortisonu. To znamená, že z každého aplikovaného jednoho gramu kortikosteroidu zustává přibližně 990 mg (99 %) v epidermis. Při zeslabené nebo porušené rohové vrstvě, při hyperémii a zvýšené kožní teplotě u zánětlivých kožních chorob a také při použití okluze dochází k vzestupu penetrace a resorpce pro kortikosteroidy. V podstatě platí, že čím je kožní bariéra více poškozená, tím je, vzhledem ke zlepšení možnosti penetrace, účinek kortikosteroidu vyšší. Po stripingu – odstranění rohové vrstvy epidermis lepicí páskou – stoupá penetrace 3krát. Jakmile se kortikosteroid dostane do koria, dochází k rychlé resorpci do krevního oběhu, biotransformaci a eliminaci z organismu [47].

Věk nemocných má pro penetraci kortikosteroidu nezanedbatelný význam. Změna tloušťky a vlastností rohové vrstvy epidermis v pruběhu života výrazně ovlivňuje propustnost kuže pro kortikosteroidy. Bariérová funkce epidermis kojencu do 6 měsícu není plně vyvinuta, proto by se v tomto věku měly používat jen přípravky s nízkou účinností. U malých dětí hraje duležitou roli zvýšená hydratace, relativně menší tloušťka epidermis a také velká plocha kuže ve vztahu ke hmotnosti těla [52]. Také u starých lidí se senilní atrofií kuže, s vyrovnanou hranicí mezi epidermis a koriem, je perkutánní penetrace a následná resorpce zvýšená [53]. Pro klinickou praxi z toho plyne, že u dětí a starých lidí by se měla používat silně účinná KE jen v omezeném rozsahu a po krátkou dobu do 2 týdnu. U dětí by nemělo být aplikováno více než 10 g silně účinného přípravku během jednoho týdne [26].

Vliv pohlaví je méně významný. Tloušťka epidermis u žen a mužu je rozdílná, u žen bývá tenčí, proto je u nich perkutánní penetrace vyšší než u mužu. U gravidních žen i žen plánujících těhotenství se nedoporučuje podávat silně účinná KE na plochy větší než 20 % povrchu těla (u velmi silně účinných nad 5 %), v množství větším než 2 g přípravku během 24 h, po dobu delší než 2 týdny, vzhledem k riziku resorpce a potenciálnímu ohrožení plodu [17]. K tomuto problému však neexistují žádné kontrolované klinické studie. Používání KE se doporučuje omezit do 12. týdne gravidity [94].

V penetraci a resorpci kortikosteroidu do krevního oběhu jsou velké interindividuální rozdíly a také rozdíly mezi ruznými anatomickými lokalitami. Regionální rozdíly v penetraci uvedené v tab. 1 jsou vztahovány ke zdravé kuži palmární plochy předloktí (1x), kde byla prokázána systémová resorpce pruměrně 1 % z celkového množství aplikovaného hydrocortisonu [22]. Při srovnání celkové resorpce měřené procentem aplikovaného kortikosteroidu bylo prokázáno, že fluocinolon acetonid a dexamethason penetrují zdravou kuží méně než hydrocortison acetat [47].

Mezi riziková místa s nejtenčí tloušťkou epidermis a vysokou penetrací patří oční víčka, krk, intertriginózní lokalizace (axily, třísla, u žen pod prsy, genitální oblast), obličej, loketní a podkolenní ohbí. V těchto lokalitách je také relativně vysoké riziko vzniku místních nežádoucích účinku po dlouhodobé aplikaci silně nebo velmi silně účinných KE. Z nepoškozené kuže dlaní a plosek je absorpce zanedbatelná, nízká je také v extenzorových oblastech loktu a kolen [53].

Biologická dostupnost

Biologická aktivita ruzných kortikosteroidu po jejich uvolnění z ruzných lékových forem a také jejich eliminace jsou značně variabilní. Podobně jako při systémové aplikaci léčiva lze k jejímu stanovení použít plochu pod křivkou (AUC), v případě externě aplikovaných kortikosteroidu je to plocha vytvořená výsledky opakovaných odečtení výbledového testu. Farmakokinetické studie týkající se lokálních kortikosteroidu nejsou četné.

Výsledky hodnocení některých farmakokinetických parametru komerčních mastí a krému registrovaných ve Velké Británii jsou uvedeny v tab. 2 [30]. Hodnocenými přípravky byly: Adcortyl 0,1% mast (triamcinolon acetonid), Betnovate 0,1% mast (betamethason valerat), Dermovate 0,05% mast  (clobetasol propionat), Synalar 0,025% mast (fluocinolon acetonid) a Synalar forte 0,2% krém (fluocinolon acetonid). Studie probíhala jako dvojitě slepá, randomizovaná, v souboru 10 zdravých osob, hodnocení výbledového testu po aplikaci stejného množství přípravku bylo provedeno opakovaně za 7–25 h po odstranění zbytku přípravku z kuže.

Z tabulky je zřejmé, že přípravek Synalar 0,025% mast je ve všech sledovaných parametrech srovnatelný s přípravkem Betnovate 0,1% mast, s výjimkou doby dosažení maximálního skóre. Nástup účinku přípravku Synalar mast byl ze všech sledovaných přípravku nejpomalejší. Srovnání přípravku Synalar mast a Synalar forte krém ukázalo signifikantně vyšší skóre odečtené za 7 h, maximální skóre a AUC u silnější koncentrace fluocinolon acetonidu. Při srovnání přípravku Synalar mast a Synalar forte krém s přípravkem Dermovate 0,05% mast se ukázalo, že tento nejsilněji účinný kortikosteroidní přípravek měl ve všech sledovaných parametrech signifikantně vyšší účinnost, s výjimkou doby k dosažení maximálního skóre, kdy byl statisticky neodlišitelný od přípravku Synalar forte krém.

Další dvojitě slepé studie bioekvivalence přípravku Betnovate krém a Synalar krém při hodnocení výbledovým testem s použitím okluze a při době odečtení 0–96 hodin prokázaly podobné výsledky. U přípravku Synalar krém byl nástup účinku poněkud pomalejší a doba přetrvávání výbledu prodloužena. Při stejném provedení hodnocení bez okluze se však tvar křivek výrazně lišil. Tvar křivky přípravku Betnovate krém byl strmý a prudce klesal, doba odeznění se pohybovala kolem 80 h, vrchol křivky přípravku Synalar krém byl plochý a klesal pozvolna, doba odeznění se pohybovala kolem 96 h [7]. Z toho plyne, že ze Synalaru se uvolňuje fluocinolon acetonid pomaleji, ale přetrvává v epidermis delší dobu. Tento rozdíl je maskován při použití okluze, kdy větší hydratace kuže usnadňuje penetraci.

Pro zevní léčbu kortikosteroidy je duležitá depotní funkce epidermis, poprvé popsaná v roce 1963 [80]. Po jednorázové aplikaci fluocinolon acetonidu nebo triamcinolon acetonidu pod okluzí po dobu 16 hodin přetrvával výbled 6–8 hodin. Po dobu dalších 7–14 dnu vedla krátkodobá okluze bez další aplikace kortikosteroidu k obnovení výbledu. Příčinou je akumulace kortikosteroidu v rohové vrstvě epidermis, protože ani intradermální injekce, ani aplikace kortikosteroidu na strženou rohovou vrstvu kuže stejnou reakci nevyvolá. Depotní funkce epidermis v podstatě umožňuje postupné uvolňování kortikosteroidu nahromaděných v rohové vrstvě epidermis po jejich předcházející aplikaci, a tím jejich biologickou dostupnost pro kortikosteroidní receptory v keratinocytech hlubších vrstev epidermis.

Srovnání farmakokinetických vlastností komerčních přípravku Synalar krém a gel aplikovaných pod okluzí ukázalo, že gel má vyšší depotní účinek. Při hodnocení výbledového testu se u gelu i krému pohybuje doba potřebná ke vzniku maximálního skóre mezi 16 až 18 hodinami. Potom křivka u krému rychle klesá, zatímco po aplikaci gelu je pokles výrazně zpomalen, ještě za 32 hodin dosahuje 70 % maximálního skóre [7].

S depotní funkcí epidermis však souvisejí i nežádoucí účinky tohoto jevu – rebound fenomén (fenomén návratu) a tachyfylaxe. Po náhlém přerušení léčby KE dochází zpravidla ke zhoršení dermatózy – rebound fenoménu, který je obdobou přerušení celkové kortikosteroidní léčby. Tachyfylaxe je akutní tolerance k vyvolání výbledového efektu po aplikaci kortikosteroidu na kuži. Výbled po první aplikaci přetrvává několik hodin, po opakované několikadenní aplikaci kortikosteroidu na stejnou lokalitu k výbledu nedochází, avšak po určité době (refrakterní fáze) je účinek kortikosteroidu na cévy opět prokazatelný [83,84]. Tento jev se vysvětluje obsazením příslušných buněčných receptoru kortikosteroidy. Klinicky se projeví zeslabením terapeutické účinnosti KE po jejich několikatýdenní aplikaci [26].

V experimentu na bezsrstých myších byl také prokázán vliv tachyfylaxe na epidermopoezu. Vysvětluje se tím, že v počátku aplikace (léčby) kortikosteroidním přípravkem dojde k útlumu syntézy DNA a mitotické aktivity epidermis. S pokračující léčbou se mitotická aktivita opět projeví a kuže se stává necitlivou k další aplikaci KE. Tyto nálezy jsou v souladu s častým klinickým pozorováním vzniku rezistence při dlouhodobé léčbě chronických psoriatických ložisek. Vliv tachyfylaxe na zánětlivou aktivitu kortikosteroidu je výraznější než na aktivitu mitotickou [82].

Tachyfylaxi lze využít ve strategii léčby pro určení optimálního dávkování kortikosteroidního přípravku. Farmakokinetické studie prokázaly, že aplikace určitého kortikosteroidu 3x denně muže být účinnější než aplikace 1x denně, avšak aplikace 6x denně není terapeuticky účinnější než 3x denně. Při větším počtu aplikací denně stoupá riziko tachyfylaxe [40]. U chronicky probíhajících dermatóz by měla být dostačující aplikace silně nebo velmi silně účinného KE jedenkrát denně, protože kortikosteroidy se uvolňují z rezervoáru ve stratum corneum pomalu [26]. Z farmakokinetických studií ruzných kortikosteroidních přípravku vzešly návrhy na ruzná schémata aplikace – léčbu intervalovou, sestupnou nebo kombinovanou (viz dále).

Poznatku, že zvýšená hydratace a teplota zvyšují penetraci kortikosteroidních extern, se využívá např. u torpidních ložiskových dermatóz (psoriáza, lichen ruber) ve formě okluzivní terapie – překrytí ložiska ošetřeného KE nepropustnou polyetylenovou fólií. Okluzivní obvaz podle použitého přípravku zvyšuje penetraci až desetkrát, přitom kortikosteroidy aplikované pod okluzí lze v kuži prokázat ještě 8–14 dní po aplikaci [6,21,80]. Podobný klinický účinek jako okluze má omezeně používaná metoda aplikace, kdy je kortikosteroidní přípravek přímo ve formě terapeutické náplasti [8], u nás tato léková forma není k dispozici.

Biotransformace a eliminace

Biotransformace zevně aplikovaného hydrocortisonu probíhá primárně v kuži, po resorpci do krevního oběhu v játrech, k vyloučení z organismu dochází převážně ledvinami, v malém množství žlučí. Po resorpci soutěží zevně aplikovaný kortikosteroid o vazebná místa s endogenním hydrokortisonem, který se až z 90 % reverzibilně váže na plazmatické bílkoviny. Kromě vazby na globuliny, které mají vysokou afinitu, ale nízkou kapacitu, se mohou zevně aplikované kortikosteroidy vázat také na albumin, který má sice velkou kapacitu, ale nízkou afinitu. Biologický poločas endogenního hydrokortisonu je 1,5 h [31,33]. Syntetické kortikosteroidy se váží na plazmatické bílkoviny méně než endogenní hydrokortison, proto větší množství volného kortikosteroidu, které zustává v oběhu, muže být příčinou jejich systémových nežádoucích účinku.

Fluorovaná KE a kortikosteroidy se substitucí na 17-hydroxylové skupině jsou rezistentní k tomu, aby byly metabolizovány v kuži. Proto opakovaná aplikace vede ke kumulaci v horních vrstvách epidermis, prolongovanému terapeutickému účinku, vzestupu místních nežádoucích účinku i větší možnosti systémových účinku. Mezi u nás registrovaná fluorovaná KE se substitucí na

17-hydroxylové skupině patří betamethason dipropionat, betamethason valerat, clobetasol propionat, fluocinolon acetonid, fluticason propionat, halcinonid a triamcinolon acetonid [17]. Protože se však rohová vrstva epidermis neustále olupuje, je kortikosteroid deponovaný v rohové vrstvě postupně eliminován z organismu také touto cestou. Olupování horních vrstev epidermis je však relativně pomalé, trvá asi 12 dní, než se obnoví stratum corneum.

Z hlediska dobré terapeutické účinnosti a sníženého rizika nežádoucích účinku jsou optimální kortikosteroidy, které jsou odbourávány hydrolytickými enzymy na neaktivní substance okamžitě po dosažení léčebného účinku. Tento požadavek splňují kortikosteroidní sloučeniny, které mají labilní esterovou vazbu a částečně se metabolizují již v kuži, proto je jejich biologický poločas kratší, např. prednicarbatu 10 minut a hydrocortison butyratu 90 minut [67].

Po resorpci do krevního oběhu podléhají kortikosteroidy stejné biotransformaci jako systémově podané kortikosteroidy. Váží se na bílkoviny plazmy a jsou metabolizovány v játrech. I když absolutní množství resorbovaných kortikosteroidu je velmi nízké, biologický poločas eliminace některých kortikosteroidních sloučenin je i za fyziologických okolností relativně dlouhý (např. triamcinolon acetonid 200 minut, dexamethason 240 minut) a ještě se prodlužuje při nedostatečné funkci jater a ledvin. Proto muže při dostatečném množství volného kortikosteroidu v plazmě dojít zpětnou vazbou k útlumu funkce osy hypofýza–nadledvinky s následným snížením hladiny endogenního kortisolu, event. s klinickými projevy útlumu funkce nadledvinek [52,67].

Farmakokinetické studie prokázaly, že jednorázová aplikace fluocinolon acetonidu 0,025% krému ve 24hodinové okluzi na paži (15 g komerčního přípravku) vyvolala signifikantní snížení hladiny plazmatického kortisolu, do dvou dnu se však hladina kortisolu normalizovala. Také velké množství – 45 g 0,025% fluocinolon acetonidu krému aplikovaného 2x denně na dermatitidu celého těla – bylo příčinou výrazného, ale přechodného útlumu funkcí nadledvinek. Malá množství 3,25, resp. 7,5 g stejného přípravku aplikovaného na jednu končetinu nebo břicho – neměla žádný systémový účinek, ani když byla aplikována v okluzi. Pokles endogenního kortisolu dobře koreloval s močovou exkrecí 17-OH-kortikosteroidu [65]. Předpokládá se, že k normalizaci hladin endogenního kortisolu muže za jistých okolností dojít již v pruběhu úspěšné léčby, kdy se s obnovováním kožní bariéry snižuje perkutánní penetrace.

Ke sledování poměru účinnosti k systémové bezpečnosti kortikosteroidních přípravku slouží tzv. terapeutický index, který se vypočítává poměrem počtu pacientu se 75–100% zlepšením dermatózy během 21 dnu léčby k počtu pacientu s útlumem osy hypofýza-nadledvinky krát 100 [35]. U pacientu se zvýšeným rizikem vzniku systémových účinku (viz výše) se doporučuje vyšetřit hladinu endogenního kortisolu v séru, volný kortisol v moči, event. provést ACTH stimulační testy. V případě pozitivních nálezu je nutné léčbu ihned přerušit, redukovat počet aplikací nebo přejít na slabě účinné látky [17].

Studie zabývající se poměrem užitku k riziku aplikace silně účinných kortikosteroidních přípravku prokazují, že při respektování preskripce je systémový účinek této léčby u většiny ambulantních pacientu malý. Ze závěru těchto studií vyplývají doporučení pro bezpečné používání lokálně aplikovaných kortikosteroidu z hlediska rizika systémové absorpce. Při léčbě bez okluze muže dojít k systémovým nežádoucím účinkum ze zvýšené absorpce jen při aplikaci velkého množství přípravku na rozsáhlé plochy kuže.

Exogenně aplikovaná KE přecházejí do mateřského mléka v nesignifikantním množství, obvykle méně než 1 % „mateřské dávky“. I když jde o velmi malé množství, dlouhodobé podávání silně účinných kortikosteroidních přípravku na velké plochy kuže matky muže být riskantní. Znalosti tohoto problému jsou omezené, protože neexistují studie sledující riziko poškození dítěte [17].

Vliv vehikula na penetraci

Použité vehikulum a stabilita kortikosteroidu v lékovém základu výrazně ovlivňují penetraci a z toho plynoucí terapeutickou účinnost i nežádoucí vedlejší účinky léčby. Stejný kortikosteroid v masťovém základu je biologicky účinnější než v krému, ještě slabší účinnost vykazují lotiony a roztoky [16,26,52, 71,92]. přehled vehikul pro externí kortikosteroidní přípravky uvádí tab. 3.

Oleomasti po nanesení na kuži vytvářejí okluzivní vrstvu, která omezuje odpařování vody a odnímání tepla z povrchu kuže, proto dochází ke zvýšení teploty kožního povrchu a maceraci kuže. Nejsou smývatelné vodou. Kortikosteroidy se z mastí vstřebávají pomalu, ale penetrují do hlubších vrstev kuže. Doporučují se proto aplikovat na chronické hyperkeratotickoskvamózní dermatózy, např. na chronické ekzémy a dermatitidy a chronické formy psoriázy. Masti nejsou vhodné pro aplikaci na velké plochy kuže a v teplých ročních obdobích ani na dermatózy s akutnější zánětlivou složkou a zvýšenou produkcí mazu.

Mastné krémy se chovají v podstatě jako masti, kuži promašťují, jsou vhodné pro chronické a subakutní zánětlivé dermatózy.

Nemastné krémy obsahují velké množství vody, po nanesení na kuži nemastí a nemají okluzivní účinek. Odpařováním vody z krému pusobí chladivě a protizánětlivě. Proto jsou vhodné pro akutní zánětlivé i lehce mokvající dermatózy (včetně seboroické dermatitidy), lze je aplikovat i do intertriginózních lokalizací.

Lotiony jsou tekuté emulze typu o/v, obsahující málo tukových látek. Pusobí chladivě, jsou dobře smývatelné, nebrání odpařování vody, nemají žádný okluzivní účinek. Vhodné jsou pro léčbu akutních zánětlivých dermatóz, i mokvajících, pro aplikaci na přechody kuže a sliznic, do intertriginózních lokalizací a do kštice.

Gely obsahují látky, které pusobením vody bobtnají a vytvářejí dobře roztíratelná vehikula pro kortikosteroidy. Při kontaktu s povrchem kuže se gely rychle rozkládají a účinná látka se vstřebává podobně jako z vodných roztoku. Odpařování vody vede k ochlazování povrchu kuže. Kortikosteroidy v gelech jsou vhodné pro akutnější zánětlivé dermatózy a pro aplikaci do kštice. Po opakované aplikaci mohou zpusobit odmaštění a přesušení kuže.

Alkohol-vodné roztoky jsou určeny k aplikaci do kštice a na lokality, kde není žádoucí aplikace mastných vehikul. Mají nadměrně vysoušecí a odmašťující účinek. Alkohol muže primárně kuži dráždit, a proto se nehodí k aplikaci na akutnější mokvající i nemokvající dermatózy. Roztoky s kortikosteroidy se aplikují zásadně jen na menší plochy, při jejich aplikaci do intertriginózních lokalizací je nutné zajistit odpaření alkoholové části roztoku.

Pěny jsou nemastné emulze typu o/v, kortikosteroidy se z nich dobře vstřebávají, jsou vhodné pro aplikaci na ochlupená místa kožního povrchu a do intertriginózních lokalizací. Spreje jsou roztoky aplikované pomocí tlakové pumpičky, jejich účinek je povrchový, ale kortikosteroidy se z nich dobře vstřebávají. Jsou vhodné pro aplikaci na větší plochy kuže. V současné době není u nás registrován žádný kortikosteroid v aerodisperzní lékové formě pro aplikaci na kuži.

Nežádoucí účinky lokálních kortikosteroidu

Výskyt nežádoucích účinku je závislý nejen na farmakologické aktivitě určitého kortikosteroidu, jeho koncentraci a farmakokinetických vlastnostech, ale také na zpusobu aplikace, počtu ošetření denně, celkové době léčby, léčené lokalitě a věku pacienta. I když se nežádoucí účinky vyskytují častěji po aplikaci silně účinných fluorovaných kortikosteroidu, mohou vzniknout i při léčbě přípravky se slabou nebo střední účinností. Lze je rozdělit na místní, vznikající na léčené lokalitě, a celkové (systémové), ke kterým dochází po resorpci kortikosteroidu do krevního oběhu. Místní nežádoucí účinky se vyskytují mnohem častěji než účinky systémové.

Místní nežádoucí účinky po krátkodobé aplikaci

I když výskyt nežádoucích účinku s rostoucím používáním silně účinných KE stoupá, při krátkodobé aplikaci 2–3 týdny jsou vzácné, lehké, obvykle přechodné a často ustupují již během léčby. V rozsáhlé postmarketingové studii zahrnující údaje o aplikaci osmi ruzných kortikosteroidu (po dobu 2–3 týdnu, 2–3krát denně bez okluze) u pacientu se šesti ruznými diagnózami (psoriáza, atopický a kontaktní ekzém, seboroická dermatitida, jiné dermatitidy a lichen ruber planus) bylo zaznamenáno celkem u 2 849 pacientu na 6 698 lokalitách 249, tj. 4,39 %, nežádoucích účinku. Výskyt nežádoucích účinku je uveden v tab. 4, nebyl zaznamenán žádný těžký, život ohrožující nežádoucí účinek [1].

Z celé této studie jen 5 pacientu (0,2 %) pro nežádoucí účinky léčbu předčasně ukončilo. Při rozlišení KE podle vehikula byly nežádoucí účinky nejčastěji pozorovány při léčbě gely (9,4 %), a to především svědění a suchost, méně často krémy (2,8 %) a nejméně po aplikaci mastí (1,5 %). Při aplikaci KE se muže objevit podráždění kuže, svědění nebo pálení na ošetřených lokalitách. Především u nemocných s atopickým ekzémem mohl výskyt nežádoucích účinku částečně souviset s léčeným kožním onemocněním (např. sekundární infekce nebo miliaria). Pro celý soubor byl vypočítán poměr užitečnosti kortikosteroidních přípravku k riziku mírných nežádoucích reakcí 17 : 1, pro psoriázu 10 : 1 a pro atopický ekzém 28 : 1.

Nežádoucí účinky po dlouhodobé aplikaci

Závažnější lokální nežádoucí účinky jsou popisovány především po dlouhodobé – několik měsícu až let trvající nebo opakované aplikaci KE. K častějšímu výskytu vede také aplikace těchto přípravku do míst s větším počtem receptoru a větší penetrací, a také jejich používání u malých dětí a starých lidí. Patří mezi ně atrofogenní účinky, jiné farmakologickým účinkem podmíněné nežádoucí reakce, sekundární infekce a oční nežádoucí reakce [9,16,17, 26,52].

časový interval od začátku léčby KE k prvnímu výskytu těchto nežádoucích účinku je velmi variabilní. Vzácně se mohou objevit již po 1–2 týdnech léčby, častěji až po mnohaměsíční nebo mnohaleté aplikaci. Je však popisován případ starého muže–černocha, u něhož ani 16letá aplikace fluocinolon acetonidu na obličej nevedla k očekávaným nežádoucím účinkum. Zdá se, že náchylnější k rozvoji atrofie kuže obličeje po KE jsou především ženy–bělošky a pacienti se seboroickou dermatitidou. Pěti- až desetidenní aplikace silně účinných fluorovaných KE na obličej se považuje z hlediska vzniku nežádoucích reakcí za bezpečnou [69].

Atrofogenní účinky

Kortikosteroidy vyvolaná kožní atrofie vzniká jako dusledek jejich antiproliferativního účinku, především po léčbě vysoce účinnými fluorovanými kortikosteroidy III. a IV. skupiny, přitom atrofogenní účinky nejsou v přímé korelaci s terapeutickým účinkem.

Atrofie kuže se vyskytuje především na lokalitách se slabší rohovou vrstvou epidermis, tj. na obličeji, krku, v oblasti genitálu, v intertriginózních lokalitách, pod koleny a v loketních ohbích. Kuže je tenčí, svraštělá, s prosvítajícími teleangiektaziemi, sekundárně po drobných traumatech muže dojít ke krvácení do kuže. Penetrace KE atrofickou kuží je zvýšená, proto také muže dojít ke zvýšení absorpce a systémovým účinkum [73].

Purpury a ektymózy vznikají predilekčně v místech exponovaných slunečnímu záření, jsou však reverzibilní [50]. Vzácně muže vzniknout steroidní ulcus, větší riziko hrozí u nemocných s chronickou venózní insuficiencí a anamnézou bércových vředu při aplikaci KE v této lokalitě a také po aplikaci velmi silně účinných KE [48].

Strie po kortikosteroidní zevní léčbě vznikají především v době dospívání, pravděpodobně v souvislosti s vyšší aktivitou rustového hormonu, a tedy větším sklonem k tvorbě strií v tomto věku, léčba kortikosteroidními přípravky pusobí jako adiční faktor. Aplikace KE v okluzi zvyšuje atrofogenní účinek všech kortikosteroidních přípravku. Predilekční lokalizací pro vznik strií po léčbě KE jsou axily, třísla a dolní část břicha, mohou se však vytvořit i na jiných lokalitách [45,73].

Nepříjemným následkem dlouhodobé aplikace KE na obličej (především u žen) je atrofie kuže s erytémem, vyvolaným vazodilatací kožních cév po počátečním výbledu jako rebound fenomén, který později přetrvává, a také teleangiektazie – tzv. rubeosis faciei [78]. Muže být provázena lanuginózní hypertrichózou, případně steroidní rozaceou s intermitentními výsevy papulopustul [33].

Atrofie kuže a vznik teleangiektazií byly prokázány také experimentálně v souboru 20 dobrovolníku po třítýdenní aplikaci kortikosteroidu na předloktí metodou modifikované okluze pod Duhringovou komurkou. Hydrofilní krémy obsahující triamcinolon acetonid, betamethason dipropionat a fluocinolon acetonid vykazovaly středně silný atrofogenní účinek. Ukázalo se také, že výsledný účinek závisí na době aplikace a koncentraci. Zatímco triamcinolon acetonid 0,5% měl signifikantně větší atrofogenní účinek než triamcinolon acetonid 0,1%, menší rozdíl byl prokázán mezi osminásobným vzestupem koncentrace fluocinolon acetonidu z 0,025 % na 0,2 % [25].

Jiné farmakologicky podmíněné nežádoucí účinky

Z farmakokinetických studií vyplývají dva nežádoucí účinky KE – rebound fenomén a tachyfylaxe.

Po náhlém přerušení déletrvající léčby KE dochází zpravidla k novému zhoršení dermatózy – rebound fenoménu. Vyskytuje se především při léčbě dermatóz v obličeji, ekzému rukou a kožních chorob v oblasti genitálu a také u psoriázy. U psoriázy je uváděn po dlouhodobé a opakované léčbě KE také tzv. pustulózní rebound fenomén, tj. přechod psoriasis vulgaris v psoriasis pustulosa. Tyto kožní reakce, vznikající po náhlém vysazení KE, po odpovídající léčbě s vynecháním kortikosteroidu po 1–2 týdnech odeznívají, někdy však vyžadují delší léčbu [53].

Tachyfylaxe znamená zeslabení terapeutické účinnosti při dlouhodobé aplikaci KE. Vyskytuje se především při léčbě chronické psoriázy, pokud je KE aplikováno více než 2x denně po dobu delší než 3 týdny, a také při okluzivním zpusobu ošetření [90]. Vysvětluje se depotní funkcí epidermis, klinicky se projeví jako rezistence léčených ložisek dermatózy na pokračující aplikaci kortikosteroidního přípravku, po přerušení léčby na několik dní se tato ložiska stávají na kortikosteroidy opět citlivá. Tachyfylaxe se projevuje především zeslabením protizánětlivého, méně antiproliferativního účinku [53,82]. Využívá se jí ve strategii léčby KE – snížení počtu aplikací, intervalová léčba (viz dále).

Periorální (rozaceiformní) dermatitida je relativně častým následkem neuvážené aplikace silně účinných KE na banální zánětlivé projevy v obličeji, především seboroickou dermatitidu. Klinicky se projeví výsevem drobných folikulárních papul i pustul na erytémovém podkladě v okolí úst a v nazolabiálních rýhách, projevy však mohou postihovat i tváře a okolí očí – periorbikulární dermatitida. Onemocnění předchází obvykle delší aplikace fluorovaných kortikosteroidních přípravku, po přerušení této léčby dochází téměř pravidelně k rebound fenoménu, ale do 2 týdnu se klinický stav zlepšuje a obvykle do dvou měsícu dochází k odeznění všech projevu. Zdá se, že ke vzniku periorální (rozaceiformní) dermatitidy jsou náchylné především ženy, které později onemocní rozaceou [79,86].

Akneiformní vyrážky jsou běžné po systémové aplikaci glukokortikosteroidu, avšak při dlouhodobé aplikaci muže mít stejný vliv i zevní léčba kortikosteroidními přípravky. Na jejich vzniku se mohou podílet vehikula obsahující vazelínu, která má komedoniformní účinek [58]. Také přesuny pigmentu – hyperpigmentace a depigmentace – mohou vzniknout jako následek lokální léčby kortikosteroidy, což bylo prokázáno i experimentálně [4].

Sekundární infekce

Protože KE mají symptomatický protizánětlivý účinek, muže dojít v pruběhu léčby na ošetřených lokalitách ke vzniku sekundární infekce. Sekundární infekce se muže vyskytnout při otevřené aplikaci, častěji po aplikaci KE v hydrofobních masťových základech, především však bývá pozorována po okluzivním zpusobu ošetření. Nejčastěji jsou to pyodermie, především stafylokokové, mykotické a virové infekce [9].

U virových infekcí (herpes simplex, molluscum contagiosum) mohou zpusobit KE protrahovaný pruběh onemocnění. Nebezpečí hrozí především u nemocných s atopickým ekzémem, kde muže léčba vyprovokovat i diseminovanou infekci – eczema herpeticatum [33].

Aplikace KE na nepoznaná mykotická onemocnění kuže změní klinický obraz natolik, že jsou obtížně diagnostikovatelná – „tinea incognita“. Kortikosteroid potlačí zánětlivé projevy, ale nevyléčí infekci, pokud se nepoužijí k léčbě také antimykotika. Stejný vliv KE je popisován také u kvasinkových infekcí. Příkladem muže být granuloma gluteale infantum, perzistující, tmavě červené, granulomatózní, papulonodulární erupce na hýždích, stehnech nebo genitálu kojencu léčených kortikosteroidy pro plenkovou dermatitidu [16,33].

Oční nežádoucí účinky

Riziko poškození očí – zvýšený nitrooční tlak, glaukom s atrofií očního nervu nebo katarakta – je po aplikaci KE na kuži víček velmi vzácné. Zkušenosti očních lékařu prokazují zvýšení nitroočního tlaku na více než 19 mm Hg u 30–40 % léčených očními kapkami nebo mastmi obsahujícími kortikosteroidy již po 6 týdnech léčby, přitom u 6 % takto léčených pacientu stoupá nitrooční tlak na více než 31 mm Hg. Obvykle je zvýšení nitroočního tlaku reverzibilní, po přerušení léčby se normalizuje [37].

Při léčbě kožních chorob se mohou kortikosteroidy dostat do spojivkového vaku v dostatečném množství, aby vyvolaly zvýšení nitroočního tlaku, jen při dlouhodobé aplikaci na oční víčka nebo do periorbitální oblasti, trvající několik let při aplikaci několikrát denně. Nejčastějšími příčinami je dlouhodobá léčba seboroické dermatitidy nebo atopického ekzému [12,15,41,54,81,95].

Kontaktní přecitlivělost

Poprvé byl popsán kontaktní ekzém po hydrocortisonu v roce 1959. S rozsáhlým používáním KE incidence přecitlivělosti na ruzné kortikosteroidní sloučeniny stoupá, v literatuře jsou popisovány případy z ruzných zemí světa. Přesto je výskyt kontaktního alergického ekzému na zevně aplikované kortikosteroidy relativně vzácný, liší se v závislosti na charakteru a množství používaných přípravku v určité zemi, na preskripčních návycích lékařu a jejich znalostech možností senzibilizace na kortikosteroidy a na možnostech a zpusobech testování kortikosteroidních sloučenin [44,66].

Klinický obraz kontaktní alergie (IV. pozdní typ přecitlivělosti) na KE je variabilní, většinou se jeví jako chronická dermatitida rezistentní na léčbu kortikosteroidy. Jsou popisovány také případy s projevy bulózními, připomínajícími rozaceu, prurigo nebo chronický ekzém rukou. Analýza jednotlivých případu ukazuje, že typický pacient se zvýšeným rizikem vzniku kontaktní přecitlivělosti na KE trpívá chronickou ekzém-dermatitidou nebo varikózní dermatitidou s bércovými vředy při chronické venózní insuficienci. U těchto pacientu bývá také často prokazatelná přecitlivělost na ruzné kontaktní alergeny ze zevního prostředí, na externí léčiva (neomycin, bacitracin, peruánský balzám aj.) nebo na vehikula a přídatné látky externích přípravku – parabeny, lanolin, parfémy aj. Proto je duležité při podezření na kontaktní přecitlivělost na kortikosteroidní externa testovat nejen komerční přípravek, ale také kortikosteroidní sloučeninu a všechny složky vehikula. Nelze vyloučit, že v některých publikovaných kazuistikách, kdy byly testovány jen komerční přípravky, se mohla za falešně pozitivní reakcí na kortikosteroid skrývat přecitlivělost na vehikulum nebo přídatné látky [3,11,14,24, 63,66].

K prukazu kontaktní přecitlivělosti na kortikosteroidy se používají epikutánní testy s kortikosteroidními sloučeninami v 96% ethanolu nebo žluté vazelíně, testy se aplikují na 48 hodin a reakce je hodnocena za 48, 72 a 96 hodin a za 1 týden po aplikaci [66].

Příčinou pozitivních reakcí na několik ruzných kortikosteroidních přípravku muže být postupná senzibilizace na používané kortikosteroidy nebo zkřížená přecitlivělost. Jednoznačným prukazem zkřížené přecitlivělosti je pouze reakce na přípravek, který pacient nikdy nepoužíval. Podle strukturální variace steroidní sloučeniny a možnosti zkřížené přecitlivělosti se kortikosteroidy dělí do čtyř skupin, uvedených v tab. 5. přitom se udává, že přecitlivělost uvnitř jedné skupiny je 6–7krát vyšší než mezi skupinami [3,46]. Pro přehlednost jsou uvedeny jen kortikosteroidní sloučeniny, které jsou obsaženy v přípravcích registrovaných v čR.

Příslušnost k určité skupině však sama o sobě ještě neurčuje senzibilizační potenciál dané molekuly. To potvrzuje relativně častá přecitlivělost na budesonid a vzácná na fluocinolon acetonid, přitom oba kortikosteroidy jsou řazeny do stejné skupiny. O potenciálu jednotlivých lokálních kortikosteroidu vyvolat senzibilizaci rozhoduje nejen konfigurace molekuly, ale také další faktory, např. přítomnost určitých substituentu, rozpustnost v použitém vehikulu, penetrace a metabolismus a v posledním desetiletí také zvyšující se počet pacientu léčených inhalačními kortikosteroidy [66].

Ve studii analyzující literární údaje z let 1972 až 1994 a zahrnující více než 19 000 pacientu testovaných epikutánně ruznými KE se výskyt v jednotlivých studiích pohyboval od 0,2 % do 4,9 % [3].