Léčba diabetu 2. typu a fixní kombinace perorálních antidiabetik

Diabetes mellitus 2. typu je chronické progresivní onemocnění, jehož výskyt rychle narůstá. Cílem léčby diabetu je včasná diagnóza, která zabrání rozvoji těžkého deficitu inzulinu, inzulinové rezistence a dalším metabolickým poruchám. Těsná kompenzace diabetu může předejít nebo oddálit cévní komplikace diabetu a snížit vysokou morbiditu a mortalitu diabetických pacientů. Článek se zabývá hlavními typy perorálních antidiabetik a výhodami kombinační léčby. Nastiňuje nová doporučení pro zahájení léčby pacientů s nově vzniklým onemocněním diabetem 2. typu.

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu (DM2) je chronické polygenní onemocnění s postupnou progresí, jehož patofyziologickou příčinou je jednak porucha inzulinové sekrece, jednak inzulinová rezistence. V průběhu onemocnění dochází k postupnému selhávání funkce b-buněk a ke zhoršování kompenzace u velkého počtu pacientů [1–6]. Onemocnění DM2 může také probíhat mnoho let nepoznáno a dlouhodobá hyperglykémie spolu s toxickým efektem glukózy na b-buňky pankreatu vedou k tomu, že b-buňky pak nejsou schopny svou produkcí inzulinu kompenzovat inzulinovou rezistenci v periferních tkáních [3].

Dramatický nárůst počtu diabetiků, k němuž dochází zvláště v posledních desetiletích, je zčásti způsoben stárnutím populace, zvláště ve vyspělých státech, ale hlavním důvodem se zdá být rostoucí incidence obezity. Burcující je také přibývání počtu DM2 mezi dětmi. Diabetes významně zkracuje délku života, zhoršuje jeho kvalitu, zvyšuje mortalitu a také ekonomické náklady na léčbu nejen onemocnění samotného, ale i jeho četných vaskulárních komplikací. Základním terapeutickým cílem všech léčebných režimů a strategií je proto snaha o dosažení glykémií, které se co nejvíce blíží normálním hodnotám, protože jedině tak se dá předcházet, nebo alespoň oddálit vznik makroangiopatických a mikroangiopatických komplikací. Bylo prokázáno, že glykovaný hemoglobin, ukazatel dlouhodobé kompenzace diabetu, je prediktivním faktorem pro mortalitu, jehož významnost se zvyšuje dokonce již od hladin nižších, než jsou charakteristické pro diabetes [7]. Přes veškerý vědecký pokrok, poznání mnoha zákonitostí týkajících se patofyziologie diabetu a široký výběr perorálních antidiabetik (PAD) však dosahuje uspokojivé kompenzace diabetu pouze velmi nízké procento pacientů.

Dříve než se začneme zabývat jednotlivými perorálními antidiabetiky a jejich kombinacemi, je nutno zdůraznit, že pro účinnou léčbu DM2 je prioritní i dostatečná edukace pacienta o nutnosti změny režimu a životního stylu. Nicméně opět se ocitáme před problémem, že z mnoha důvodů, které nejsou předmětem tohoto sdělení, tato opatření velmi často selhávají.

V počátcích léčby perorálními antidiabetiky (PAD) se zaměřovala pozornost zejména na ovlivnění lačné glykémie. U pacientů s diabetem 1. typu (DM1) byla souvislost mezi dobrou hladinou lačné glykémie a poklesem mikrovaskulárních komplikací jasně doložena ve studii DCCT [8]. Po několika letech byla stejná závislost potvrzena i pro DM2 v mnoha dobře kontrolovaných studiích, zejména ve známé studii UKPDS [6]. Ke změnám glykovaného hemoglobinu však přispívá významnou měrou i postprandiální glykémie. Výzkumy poslední doby zásadně mění náš pohled na nutnost terapeutického ovlivnění nejen lačné, ale i postprandiální hyperglykémie, neboť v postprandiálním stavu se člověk nachází velkou část dne [9]. Přetrvávání postprandiální hyperglykémie dále zhoršuje časnou fázi sekrece inzulinu i sekreční kapacitu b-buněk a vystupňuje inzulinovou rezistenci. Postprandiální glykémie je dokonce považována za lepší nezávislý ukazatel kardiovaskulární mortality než lačná glykémie [9–12] a tvoří indikátor rizika pro vznik mikro- i makroangiopatických komplikací nejen u pacientů s DM2, ale i u jedinců s porušenou tolerancí glukózy [13].

Perorální antidiabetika

V současné době existuje široká paleta PAD, která různou měrou zasahují sekreci inzulinu a/nebo citlivost tkání k inzulinu. Některá PAD ovlivňují více lačnou, jiná postprandiální glykémii, což vytváří dostatečnou základnu pro kombinační terapii.

PAD můžeme rozdělit dle mechanismu účinku do několika hlavních tříd. Jsou to jednak PAD zvyšující sekreci inzulinu (deriváty sulfonylurey, glinidy, inhibitory dipeptidyl peptidázy 4). Další skupinou jsou inzulinové senzitizéry, farmaka snižující inzulinovou rezistenci, resp. zvyšující citlivost tkání k inzulinu (metformin, thiazolidindiony). Poslední skupinou jsou léčiva redukující vstřebávání sacharidů ze střeva (inhibitory a-glukosidáz). Vzhledem k tomu, že je u pacientů s DM2 přítomna většinou jak porucha sekrece, tak porucha citlivosti k inzulinu, představuje racionální přístup k léčbě využití více druhů léčiv, aby byly léčbou ovlivněny obě tyto základní poruchy.

Nejstaršími hypoglykemizujícími léčivy jsou sulfonylureové preparáty (SU). Jsou to léčiva stimulující sekreci inzulinu v b-buňkách pankreatu. Jednotliví zástupci této skupiny léčiv jsou si víceméně podobní, liší se délkou trvání účinku, metabolickou clearance a četností hypoglykémií. Starší typy SU jsou z pohledu progrese diabetu, která je spojena se snižováním sekreční kapacity pro inzulin, v pozdějších fázích onemocnění méně efektivní. Výhodnější pro léčbu se zdají být SU druhé generace, které vedle zvýšení sekrece inzulinu velmi účinně omezují lačnou i postprandiální glykémii [14, 15]. Dávky se musí zvláště u starších pacientů dobře titrovat, aby se omezil výskyt hypoglykémií.

Novou skupinou inzulinových sekretagog jsou glinidy. Jejich hlavními zástupci jsou nateglinid a repaglinid. Mají obdobný účinek jako SU. Působí přímo na b-buňky pankreatu, ale sekreci inzulinu zvyšují prostřednictvím jiných receptorů než SU. Mají velmi rychlý nástup a krátké trvání účinku. Zdá se, že nateglinid vykazuje slabší hypoglykemizující potenciál oproti repaglinidu [16]. Glinidy velmi účinně snižují postprandiální hyperglykémie. Výhodou jejich podávání je nižší výskyt hypoglykémií oproti léčbě SU a skutečnost, že se nemusí podávat v případě vynechání jídla. Jejich cena je však ve srovnání se SU vyšší.

Inzulinový senzitizér biguanid metformin (MET) působí hlavně prostřednictvím snížení produkce glukózy v játrech (snížením glukoneogeneze), snížením lačné glykémie a zvýšením inzulinové citlivosti v periferních tkáních [17, 18]. Při jeho užívání dochází k poklesu hladin triglyceridů a LDL cholesterolu. Tím se podílí na poklesu incidence mikro- a makrovaskulárních komplikací u diabetiků [19]. Léčba MET nevede k nárůstu hmotnosti. Na tomto pozitivním efektu se mohou spolupodílet zpomalené vyprazdňování žaludku, déle přetrvávající pocit plnosti a také často vyjádřené gastrointestinální obtíže. Nicméně je s výhodou doporučován jako lék první volby pro obézní pacienty s DM2. Další výhodou ve srovnání s léčbou SU je, že nepůsobí hypoglykémie. V počátcích léčby však trpí více než 30 % pacientů nauzeou, bolestmi břicha, průjmem a nadýmáním. Asi u 5 % nemocných tyto obtíže ani po delší době nevymizí a jsou pak důvodem k přerušení léčby. Zřídka se vyskytující, ale život ohrožující komplikací (1/100 000) je laktátová acidóza, která se může rozvinout zvláště u pacientů s renální nedostatečností, těžším jaterním onemocněním a nebo u stavů, které se vyznačují hypoperfuzí tkání.

Mezi novější typy inzulinových senzitizérů patří thiazolidindiony (TZD, glitazony), které byly veřejnosti představeny v roce 1997. Na našem trhu jsou dva zástupci této skupiny – rosiglitazon a pioglitazon. Jsou to agonisté jaderných PPAR-g-receptorů, zvyšující expresi genů, které mnoha způsoby zlepšují metabolismus sacharidů a lipidů. Zvyšují citlivost svalu, tukové a jaterní tkáně k exogennímu i endogennímu inzulinu. Zlepšují využití glukózy v periferních tkáních a redukují produkci glukózy játry [20]. Snižují lačnou i postprandiální glykémii [21]. Pro další plejádu účinků, mezi něž patří příznivé ovlivnění zánětlivých a koagulačních dějů, jsou považovány za velmi slibná léčiva pro snižování incidence kardiovaskulárních příhod [22]. Z těchto důvodů jsou zvláště vhodné pro léčbu diabetiků s metabolickým syndromem. Plný účinek TZD se dostavuje po 8 týdnech až po půl roce léčby. Další výhodou této skupiny léčiv je, že oproti MET nejsou kontraindikovaná u pacientů s renální insuficiencí. TZD také zvyšují množství podkožního tuku. V některých studiích se prokázalo, že dochází k úbytku nitrobřišních tukových zásob a k jejich redistribuci do podkoží. Negativním vedlejším účinkem TZD je retence tekutin a přírůstek hmotnosti. Retence tekutin se klinicky manifestuje jako periferní edémy a výskyt nebo zhoršení srdečního selhání.

Inhibitory a-glukosidáz jsou další skupinou PAD využívanou již dlouhou dobu. Snižují hydrolýzu složitých sacharidů v trávicím traktu, zpomalují absorpci glukózy, a účinně tak snižují hodnoty postprandiální glykémie, nepůsobí však tolik na lačnou glykémii [23]. Léčba těmito inhibitory je méně účinná než terapie SU nebo MET. Vedlejší nepříjemné gastrointestinální příznaky – hlavně nevolnost, nadýmání, bolesti břicha a průjmy – vedou bohužel k přerušení léčby až ve 25–45 % případů. Při dobré snášenlivosti se mohou inhibitory a-glukosidáz kombinovat se všemi ostatními skupinami PAD.

Mezi nejnovější PAD, u nichž také bude zvažována možnost přidat je jako součást kombinační léčby, jsou inhibitory enzymu dipeptidyl peptidázy IV (DPP-IV). Tento enzym je odpovědný za degradaci a inaktivaci inkretinového hormonu GLP-1 (glukagon-like peptid), který stimuluje produkci inzulinu a tlumí sekreci glukagonu, zpomaluje vyprazdňování žaludku a snižuje chuť k jídlu. Vildagliptin, inhibitor DPP-IV, hraje významnou úlohu v homeostáze glukózy. Inhibicí DPP-IV navyšuje hladinu plazmatického GLP-1 a inzulinu a zlepšuje toleranci sacharidů v závislosti na dávce. Podává se perorálně jednou denně [24].

Kombinační léčba

Z podaného přehledu je zřejmé, že diabetolog má na výběr z více druhů PAD, monoterapie PAD však z dlouhodobého hlediska selhává u velkého procenta pacientů. Při srovnání monoterapie MET a SU zjistil Eurich a kol., že léčba MET je schopna oddálit sekundární selhání funkce b-buněk [25]. Během studie UKPDS potřebovalo už po 6 letech 53 % nemocných s nově vzniklým diabetem léčených SU přidání inzulinu k dosavadní léčbě, aby se docílilo dobré kompenzace [26]. Pouze čtvrtina pacientů léčených monoterapií MET dosáhla dobré kompenzace [27] a přibližně jednomu z pěti pacientů, kteří zahájili léčbu MET, muselo být přidáno další PAD již v průběhu 12 měsíců od počátku léčby [28]. V nově zveřejněných výsledcích studie ADOPT se selhání monoterapie dostavilo při léčbě TZD po delší době oproti monoterapii SU a nebo MET [29]. V průběhu pětiletého sledování selhala monoterapie u 143 pacientů, kteří užívali rosiglitazon, u 207 pacientů, kteří užívali metformin, a u 311 pacientů užívajících glibenklamid. Kaplanova-Meierova kumulativní incidence selhání léčby po pěti letech byla 15 % pro rosiglitazon, 21 % pro metformin a 34 % pro glibenklamid (graf 1).

V době selhání terapie užívalo maximální dávku léčiva v rosiglitazonové skupině 99,3 % pacientů, v metforminové skupině 98,6 % pacientů a v glibenklamidové skupině 99 % pacientů. Z výše uvedených studií vyplývá, že je velmi důležité dobře se orientovat ve výběru vhodné kombinační léčby.

Při volbě algoritmu kombinační léčby dle American Diabetes Associatin a European Association for the Study of Diabetes (obr 1. Editorial) se doporučuje řídit se následujícím schématem, které ale nezařazuje do výběru léčiv inhibitory DPP-IV, glinidy a inhibitory a-glukosidázy kvůli nižší účinnosti na snížení glykémie, kvůli zatím limitovaným klinickým datům a relativně vysokým nákladům [30].

1. krok: Změna životního stylu, režimová opatření a zahájení léčby nově vzniklého DM2 podáváním MET hned od počátku, tj. od stanovení diagnózy. Výhodou tohoto kroku je vysoká účinnost opatření, nízké finanční náklady a dobrá snášenlivost přípravku. MET by měl být titrován během 1–2 měsíců do maximální dávky.

2. krok: V případě, že není léčba maximálními dávkami MET a změna životního stylu dostatečně účinná, přetrvává hyperglykémie, zvýšení hladiny glykovaného hemoglobinu a klinická symptomatologie, doporučuje se přidání dalšího typu PAD zpravidla SU. Výhodou této léčby je nízká cena. Místo SU lze ve vybraných indikacích zvolit TZD. Třetí a nejefektivnější možností druhého kroku je bazální (středně nebo dlouhodobě působící) inzulin. Podávání inzulinu by mělo být zvoleno tehdy, je-li třeba rychle a účinně snížit přetrvávající vysoké glykémie a hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) > 7,0 % (hodnoty dle IFCC, International Federation of Clinical Chemistry) a jsou-li pacienti klinicky symptomatičtí.

3. krok: Tam, kde byl k léčbě přidán bazální inzulin a hodnoty glykovaného hemoglobinu jsou nadále > 5,4 %, doporučuje se převést pacienta na intenzifikovaný inzulinový režim. U skupiny, kde se ve 2. kroku přidávala k monoterpii MET léčba SU a podávání dvojkombinace je stále nedostačující, doporučuje se přidat k léčbě TZD. U skupiny, kde byl ve 2. kroku lékem volby TZD, se při nedostatečné odpovědi (glykovaný hemoglobin > 5,4 %) doporučuje přidat buď SU, nebo také převést pacienta na léčbu bazálním inzulinem. Dalším krokem je pak intenzifikovaná léčba, představující čtyři denní dávky inzulinu spolu s MET a v některých státech (s výjimkou EU, kde není kombinace TZD a inzulin povolena) i kombinaci s TZD. U pacienta, kde byla na počátku zaznamenána vysoká glykémie > 16,7 mmol/l a glykovaný hemoglobin > 8,7 % nebo je přítomna ketonurie, pacient je symptomatický, unavený, má polyurii, polydipsii, ztrácí hmotnost, je doporučeno zvolit na prvním místě spolu s intervencí v režimu a životním stylu inzulinovou léčbu, která je považována za vysoce účinnou a relativně finančně méně náročnou. Někteří z těchto pacientů navíc mohou mít DM1 vzniklý v pozdějším věku a nebo trpí DM2 s výrazným inzulinovým deficitem.

Výhodou kombinační terapie je zvýšení efektivity léčby. Při výběru PAD je nutné přihlížet k účinkům jednotlivých skupin léčiv. Měly by se vybírat takové druhy PAD, které mají na diabetickou poruchu komplementární účinek. Další výhodou je možnost podání nižších dávek jednotlivých PAD než při monoterapii. Významnou roli hraje snížení nežádoucích účinků použitých PAD, jako je nárůst hmotnosti, hypoglykémie, gastrointestinální intolerance a retence tekutin s periferními edémy, které ve vysokých dávkách při monoterapii limitují jejich použití. Užívání některých PAD, resp. jejich nevhodná preskripce může zvýšit riziko kongestivního srdečního selhání, které dále narůstá s vyšším počtem PAD v kombinaci. Zdá se však, že příčinou zvýšeného procenta jedinců se srdečním selháním může být spíše než terapie jako taková i tíže diabetu samotného [31].

Adherence pacienta k léčbě, znalosti o léčbě

Je všeobecně známo, že jedním z důvodů bránících uspokojivé kompenzaci je fakt, že pacienti zapomínají tablety užívat. Navíc se stoupajícím počtem tablet lineárně klesá adherence pacienta k léčebnému režimu [32, 33]. V retrospektivní studii, která zpracovávala data od téměř 3000 osob, se zjistilo, že pouze jeden pacient užíval léky tak, jak byly předepsány. Užívání jedné tablety denně pak bylo spojeno s výrazně lepší spoluprací pacienta než vícečetná medikace. To potvrzují i studie s hypertenzními pacienty léčenými fixní kombinací antihypertenziv (2 preparáty v jedné tabletě). Brownlee a kol. posuzovali také znalosti pacientů o PAD. Zjistili, že účinek léků, které užívají, dobře zná pouze 15 % pacientů. Jen 62 % jich užívá tablety ve správnou dobu, jen 10 % diabetiků vědělo, že léčba SU může způsobovat hypoglykémii. O nežádoucích gastrointestinálních účincích léčby MET bylo informováno 20 % pacientů, 25 % pacientů zapomínalo užívat PAD alespoň jednou týdně a podávání SU záměrně vynechávalo 5 % diabetiků, protože jim léčba způsobovala nepříjemné hypoglykémie [34].

Fixní kombinace perorálních antidiabetik v ČR

Větší komfort pro pacienty představuje užívání 2 druhů PAD spojených do jedné tablety.

V naší republice jsou prozatím k dispozici 3 typy fixních kombinací PAD. První je kombinace glibenklamidu a MET, která obsahuje 2,5 mg glibenklamidu a 400 mg MET. Stejné léčivo ze skupiny SU, tj. glibenklamid (2,5 mg nebo 5 mg) je možné podávat ve fixní kombinaci s 500 mg MET. Kombinace SU s MET je výhodná z hlediska ovlivnění obou poruch, které jsou u diabetiků přítomny – porucha sekrece inzulinu a rezistence k jeho účinku. I pro kombinační přípravek však platí, že může dojít k selhání jeho účinku tehdy, je-li sekreční kapacita b-buněk příliš nízká, glykémie příliš vysoké a hyperglykémie trvá delší dobu. Třetí léčivo na našem trhu kombinuje TZD (rosiglitazon) s MET. Výhodou tohoto léčiva je více možností titrace – je možné volit 1 mg a nebo 2 mg rosiglitazonu spolu s 500 mg a nebo 1000 mg MET a nebo 4 mg rosiglitazonu s 1000 mg MET. Přípravek s fixní kombinací rosiglitazonu a MET zatím spadá do kategorie léčiv s indikačním omezením: je indikován pro léčbu pacientů s DM2 a s nadváhou či obezitou (BMI vyšší než 25 kg/m2) a s nedostatečnou kompenzací (glykémie nalačno > 7,0 mmol/l, HbA_1c > 6,0 % dle IFCC). Detailní pojednání o tomto typu kombinační léčby přehledně shrnul ve svém článku Kvapil [35]. TZD spolu s MET ovlivňují aditivním efektem zejména inzulinovou rezistenci. Nicméně v literatuře existují i zprávy o schopnosti rosiglitazonu zachovat, nebo dokonce zlepšovat sekreční schopnost b-buněk pankreatu. Jestliže se tato očekávání v dlouhodobých studiích potvrdí, pak by byl tento typ kombinace velmi výhodný zejména pro pacienty s nově vzniklým onemocněním DM, u nichž je sekreční kapacita b-buněk většinou ještě dostatečná. Dlouhodobější zkušenosti s léčbou fixní kombinací MET a TZD, s inzulinovými sekretagogy či vildagliptinem zatím chybějí jak v zahraničí, tak v naší republice. Z klinického hlediska však není důvod, proč by nemohly být tyto skupiny léčiv v kombinované tabletě účinné.

Závěr

Důležitým předpokladem dlouhodobé uspokojivé kompenzace diabetu je včasná diagnóza onemocnění. To znamená diagnóza stanovená v době, kdy ještě není příliš rozvinutý deficit sekrece inzulinu, inzulinová rezistence, další metabolické odchylky a dlouhodobé komplikace diabetu. Pak je hlavním cílem léčby pacientů s DM2 dosáhnout a udržet glykémie a glykovaný hemoglobin co nejblíže normálním hodnotám. Léčbu zahájit edukací pacienta, změnou životního stylu, režimovými opatřeními a dle nových doporučení též podáváním MET. Jsou-li daná opatření nedostačující, přejít rychle ke kombinační terapii a eventuálně usnadnit pacientům aplikaci více druhů léčiv ve formě fixní kombinace PAD. Při nedostačujícím efektu kombinací PAD neváhat a včas pacienta převést na inzulinoterapii buď v jedné bazální dávce nebo na intenzifikovanou léčbu.