Novinky v léčbě diabetes mellitus – co máme a co očekáváme

V roce 2006 se pro české pacienty otevřela možnost vyzkoušet léčbu inzulinem pomocí nové aplikační techniky – nových inzulinových per a inzulinové pumpy s možností kontinuálního monitorování glykémie. Od počátku ledna 2007 se portfolio inzulinů dostupných v České republice rozšířilo o další bifázická inzulinová analoga ve dvou variantách a na trh vstupuje rovněž nový člen skupiny thiazolidindionů, pioglitazon. V průběhu roku 2007 potom očekáváme příchod inhalačních inzulinů a exenatidu.

Úvod

Léčba inzulinem byla uvedena do praxe před 80 lety a zcela změnila náš přístup k terapii diabetes mellitus. Stala se život zachraňující terapií u pacientů s diabetes mellitus 1. typu, ale hraje důležitou úlohu rovněž u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Velké klinické studie, jako byla studie DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) a UKPDS (United Kingdom Prospective Study) prokázaly, že metabolická kompenzace je klíčem k prevenci mikrovaskulárních komplikací diabetu a hraje také důležitou preventivní roli ve vývoji makrovaskulárních komplikací.

Doporučení pro léčbu diabetu jsou národními diabetologickými organizacemi všude ve světě měněna a cíle se stále zpřísňují. Nicméně u stále velkého procenta pacientů se kompenzace diabetu ani zdaleka neblíží těmto přísnějším cílovým hodnotám.

Podávání inzulinu zůstává základní léčbou pro pacienty s diabetes mellitus, ale optimálnímu užití brání některé bariéry. Jednou z nich je strach pacienta z injekce. Další bariéry zahrnují širokou škálu doprovodných účinků inzulinu, jako je přírůstek na váze a riziko hypoglykémie. To mnohdy vede ke zpoždění zahájení léčby inzulinem u pacientů s diabetes mellitus 2. typu nebo k intenzifikaci léčby u pacientů s diabetes mellitus 1. typu.

Molekula inzulinu byla od počátku v centru zájmu vědců a jeho objevení, rozpoznání struktury a syntéza byly odměněny udělením sedmi Nobelových cen. V současné době je výzkum směřován jednak do oblasti inzulinových analog s rozšiřováním spektra jejich různých vlastností, ale také do oblasti nových způsobů podání inzulinu. Od doby objevení inzulinu a jeho uvedení do praxe v injekční podobě se vědci stále snaží obejít nutnost injekční aplikace a snaží se najít jiné cesty podání inzulinu. Dosažitelnost jiných možností podání inzulinu by mohla pomoci oslabit dosavadní bariéry léčby inzulinem.

Aplikační technika

Nová inzulinová pera

Pacienti s diabetes mellitus čelí celé řadě překážek a kvalita jejich života bývá horší než u pacientů bez diabetes mellitus. Na zhoršení kvality života se podílí jednak orgánové komplikace diabetu, nárůst hmotnosti a riziko hypoglykémie, ale také nezbytnost akceptovat injekční aplikaci preparátů k léčbě nemoci. Svou roli zde hraje nejen strach z injekce, ale i pocit, že léčba inzulinem omezuje denní aktivity. Inzulinová pera byla poprvé uvedena na trh v roce 1980 a posléze po zveřejnění výsledků studie Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), která jednoznačně prokázala efekt intenzifikace léčby inzulinem na snížení počtu specifických orgánových komplikací diabetu, jejich prodej stoupal. V současné době se uvádí, že v Evropě si aplikuje inzulin pomocí inzulinového pera 80–90 % diabetiků, zatímco v USA se toto číslo pohybuje jen kolem 15 %. Klinické studie prokázaly, že použití inzulinových per jednoznačně zlepšuje compliance a kvalitu života pacientů s diabetes mellitus, především diabetiků 1. typu [1].

V roce 2006 byly uvedeny na trh tři nové aplikátory inzulinu: NovoPen 4 k aplikaci inzulinových preparátů firmy Novo-Nordisk, HumaPen Ergo II k aplikaci inzulinových preparátů firmy Eli Lilly a Autopen k aplikaci inzulinových preparátů firmy sanofi-aventis. Jejich výhodou jsou dokonalejší a odolnější materiály a jednoduchost ovládání.

Inzulinová pumpa

Další novinkou, kterou někteří čeští diabetici již využívají, je inzulinová pumpa Paradigm Real Time s možností kontinuálního monitorování glykémie. Jedná se o integrování dvou funkčně na sobě nezávislých přístrojů. Inzulinová pumpa podává inzulin běžným způsobem jako jiné typy inzulinových pump, ale její displej je využíván také k zobrazení dat kontinuálního monitoru.

Měření glykémie při kontinuálním monitorování glykémie je poněkud odlišné od monitorování glykémie glukometrem, probíhá totiž v intersticiální tekutině. Bylo prokázáno „zpoždění" exkurzí hodnoty glykémie z podkoží zhruba o 30 minut oproti hodnotě z konečku prstu. V některých studiích vykazuje kontinuální monitorování glukózy přibližně 87% shodu s plazmatickou koncentrací glukózy; především v nočních hodinách jsou koncentrace glukózy v intersticiální tekutině častěji nižší než koncentrace glukózy v kapilární krvi při odběru krve z konečku prstu. Je možné pozorovat i diskrepanci v koncentracích glukózy v průběhu hypoglykémie, což je určitě největším handicapem kontinuálních monitorovacích systémů.

První generaci kontinuálních monitorovacích systémů reprezentuje Medtronic Minimed Monitoring System Gold, dostupný na našem trhu již několik let. Přístroj sestává ze 4 samostatných jednotek. Jsou to: glukózový monitor o velikosti pageru, sterilní glukózový senzor vpíchnutý do podkoží, spojený kabelem s monitorem, komunikační jednotka umožňující vložení získaných dat do počítače a počítačový software pro jejich další zpracování. Glukózový senzor obsahuje platinovou elektrodu s vrstvou glukózooxidázy a membránu umožňující reakci glukózy s molekulou kyslíku za vzniku kyseliny glukuronové a peroxidu vodíku; při této reakci vzniká elektrický proud. Nezbytností je přístroj pravidelně kalibrovat – pacient zadává 4krát denně informace o hodnotách aktuální glykémie získané glukometrem (konkrétní hodnotě elektrického proudu při kalibraci přiřazujeme konkrétní hodnotu glykémie). Koncentrace glukózy jsou senzorem měřeny každých 10 sekund a každých 5 minut průměrovány, údaj o této průměrné hodnotě je pak uložen do paměti. Aktuální glykémie nejsou na displeji přístroje zobrazovány. Každodenně je získáno 288 naměřených hodnot. Senzor je schopný zůstat v provozu 3–5 dnů, po uplynutí této doby jsou data počítačově zpracována. Zpětně je potom možné analyzovat průběh glykémií a upravit dávkování inzulinu, popřípadě upravit schéma léčby či pomoci pacientovi upravit léčbu při provozování různých, především sportovních aktivit. Použití tohoto typu senzoru je vhodné zejména u dětí, u těhotných diabetiček 1. typu a pacientek s gestačním diabetes mellitus a u diabetiků 1. typu zahajujících léčbu inzulinovou pumpou. Nejvýznamnějším přínosem používání tohoto typu senzoru je především odhalení nepoznané hypoglykémie [2, 3].

Druhou generaci kontinuálních monitorovacích systémů tvoří přístroje se zobrazováním aktuálních koncentrací glukózy na displeji. Tyto přístroje mají opět senzor měřící koncentrace glukózy v intersticiální tekutině, spojený kabelem s transmiterem. Vysílač přenáší bezdrátově aktuální hodnoty glykémie na displej. Displej může být vytvořen ve formě buď speciálního pageru, nebo může být integrován např. i do glukometru nebo do kompatibilní inzulinové pumpy (jako je tomu v případě integrovaného monitoru Guardian Real Time s inzulinovou pumpou Paradigm 522. Bližší popis funkcí přístroje je uveden na jiném místě tohoto čísla. Přístroj je vybaven alarmy signalizujícími vzestup či pokles glykémie. V průběhu kontinuálního monitorování má v prevenci hypoglykémie mnohem větší význam než absolutní hodnoty glykémií trendová analýza – absolutní hodnota nízké glykémie vypovídá o tom, že hypoglykémie je již přítomna, kdežto alarm signalizující významný pokles hodnot glykémií v posledních minutách nám může pomoci hypoglykémii předejít. Druhá generace kontinuálních monitorů glykémií bude nyní podrobena zkoušce v rutinní klinické praxi. Použití tohoto přístroje se zdá být vhodné zejména u dětí, u těhotných a labilních pacientů s diabetes mellitus 1. typu [4]. Hypoglykémie a především noční hypoglykémie jsou noční můrou našich pacientů a kontinuální monitorovací systémy i se svými chybami a nedokonalostmi znamenají velký krok kupředu v jejich prevenci a v optimalizaci jejich léčby.

Bifázická inzulinová analoga

Při léčbě inzulinem máme na výběr dva přístupy: 1. konvenční léčbu s cílem minimalizovat změny v životním stylu tak, jak to vyžaduje fixní léčba inzulinem – pacient by měl jíst den za dnem stejné množství sacharidů vždy ve stejnou dobu; 2. koncept bazál-bolus je založený na dosažení rovnováhy mezi hladinou inzulinu a glykémie. Bazální inzulin potlačuje hepatální produkci glukózy a ovlivňuje tak především hodnoty lačné glykémie a preprandiálních glykémií, zatímco bolusový inzulin podaný před jídlem kontroluje postprandiální vzestup glykémie. Tento režim umožňuje maximální flexibilitu, pacient však musí upravovat množství sacharidů a dávkování inzulinu dle jídla, aktuální hodnoty glykémie a stupně fyzické aktivity.

Obvyklým začátkem léčby inzulinem u pacientů s diabetes mellitus 2. typu je podání jedné večerní dávky středně dlouho působícího inzulinu. Tato dávka je schopna korigovat lačnou glykémii, ale neovlivní již glykémii postprandiální. Přitom u velké části těchto pacientů pozorujeme výrazný vzestup glykémie po jídle, což výrazně zvyšuje jejich kardiovaskulární riziko. Zdá se být proto racionální ovlivnit současně s lačnou glykémií i glykémii postprandiální. Jenomže pacienti s diabetes mellitus 2. typu mají často strach z aplikace injekcí a mají horší compliance při vícečetných denních injekcích inzulinu. Zdá se proto optimální zvolit 2krát denně premixovanou směs středně dlouho působícího a krátkodobě působícího inzulinu.

V roce 2003 byl na trh uveden bifázický inzulinový analog NovoMix, obsahující 30 % inzulinu aspart a 70 % krystalické protaminové suspenze inzulinu aspart. Po několika letech působení na našem trhu si tento typ inzulinu získal mnoho spokojených pacientů, u nichž došlo ke zlepšení metabolické kompenzace při možnosti aplikace inzulinu jen 2krát denně. Účinek tohoto typu inzulínu v kombinaci s metforminem byl prokázán i v klinických studiích [17].

Nyní se na trhu objevil další premixovaný bifázický inzulinový analog obsahující ultrakrátce působící inzulinový analog lis-pro v množství 25 % nebo 50 % a doplňkové množství (75 %, resp. 50 %) protaminové suspenze inzulinu lispro (Humalog Mix 75/25 a Humalog Mix 50/50). Vlastností rychlé složky přípravku (u všech typů směsných preparátů), je rychlý nástup účinku (zhruba za 5–15 min. po aplikaci), rychlé dosažení vrcholu účinku (za 1 hodinu) a posléze i rychlé odeznění (do 4 hodin po aplikaci). Nespornou výhodou rychlé složky premixovaných inzulínových analog (lispro i aspart) je rychlé a účinné ovlivnění postprandiální glykémie při možnosti aplikovat injekci inzulinu bezprostředně před jídlem a minimalizace rizika hypoglykémie v absorptivní fázi. Druhá složka přípravku, protaminová suspenze analogu lispro nebo aspart, prodlouží účinek až na úroveň středně dlouze působících inzulinů (tj. s počátkem účinku za 1–2 hodiny, s vrcholem účinku mezi 4.–8. hodinou a s odezněním účinku do 10–15 hodin po podání). Směs obou typů v jedné lahvičce pak zjednodušuje aplikaci, není nutno míchat dva rozdílné inzulinové přípravky. Aplikace této směsi dvakrát denně dokáže pokrýt bazální potřebu inzulinu s korekcí nejen lačné a preprandiálních glykémií, ale také postprandiální vzestup glykémie po snídani a po večeři (postprandiální výkyv po obědě přitom zmírní vrchol účinku protaminové suspenze rychle působícího analogu). Data z různých randomizovaných studií prokázala, že premixovaný bifázický inzulinový analog podaný 2krát denně dokáže vést pacienta ke zlepšení metabolické kompenzace signifikantně lépe než podání pouze NPH inzulinu, premixovaných humánních inzulinů i než izolované podání dlouze působícího inzulinového analogu glargin. Použití bifázických premixovaných inzulinových analog je bezpečné, kombinuje výhodu ovlivnění jak lačné, tak i postprandiální glykémie s aplikací inzulinu 2krát denně. Mnoho pacientů s DM 2. typu tak dosáhne cílových hodnot glykovaného hemoglobinu HbA_1c i při užití konvenčního inzulinového režimu, nebo se jim alespoň přiblíží. Nevýhodou použití tohoto inzulinového režimu je určitá rigidita, nemožnost pružně reagovat na změnu množství jídla a fyzické aktivity, svých výhod tedy jistě pozbude u pacientů s DM 1. typu a u pacientů s DM 2. typu s již insuficientní endogenní sekrecí inzulinu.

Dva různé poměry inzulinu lispro a jeho protaminové suspenze tak společně s již několik let u nás používaným bifázickým inzulinovým analogem aspart s obsahem 30 % krátce působící frakce umožní přizpůsobit léčbu potřebám pacienta.

Pioglitazon

Molekula pioglitazonu patří do skupiny thiazolidindionů (glitazonů). Tyto látky jsou účinné zejména ve svalové a tukové tkáni, kde zvyšují utilizaci glukózy. Váží se na jaderné receptory PPAR-g (peroxisome proliferator-activated receptor typ g), kde stimulací transkripčních faktorů (tj. ovlivněním postreceptorové cesty) zvyšují citlivost periferních tkání, především buněk svalů, jater a tukové tkáně k inzulinu. Aktivace PPAR-g vede ke zvýšené expresi glukózových přenašečů GLUT 4 na povrchu buněk, což zlepšuje vychytávání glukózy. V hepatocytech redukují glukoneogenezi a mají i efekt antioxidační. Zlepšení kontroly glykémie je spojeno se sníženou koncentrací inzulinu nalačno i po jídle. Podání glitazonů je následováno významným poklesem plazmatických koncentrací volných mastných kyselin (jako důsledek zlepšení inzulinové senzitivity, neboť právě neschopnost inzulinu tlumit lipolýzu v tukové tkáni zvyšuje hladinu volných mastných kyselin), což vede ke snížení jejich lipotoxického působení na b-buňky, a tedy ke zlepšení inzulinové sekrece [5]. Léčba glitazony rovněž vede k redistribuci tuků v jednotlivých orgánech, což je následováno zlepšením funkce především jater a kosterních svalů. S redistribucí tuků bezprostředně souvisí snížení množství viscerální, ale zvýšení množství extraabdominální tukové tkáně, provázené i lehkým zvýšením tělesné hmotnosti. Změny distribuce tukové tkáně však vedou ke zlepšení citlivosti k inzulinu. Dochází také ke zlepšení hodnot lipidového spektra a parametrů koagulace; zvýšením citlivosti k inzulinu se snižují i hodnoty systolického a diastolického tlaku. Komplexním způsobem tak mají glitazony příznivý vliv na širokou škálu kardiovaskulárních rizikových faktorů zahrnujících inzulinovou rezistenci, hyperglykémii, hypertenzi, dyslipidémii a mikroalbuminurii [5]. Jejich účinek se rozvíjí poměrně dlouho, je možné očekávat jej do 4–6 týdnů po započetí léčby.

Indikací zahájení léčby glitazony je diabetes mellitus 2. typu s vyjádřenou inzulinorezistencí a hyperinzulinémií, a to v kombinaci s metforminem nebo s inzulinovými sekretagogy; v monoterapii jen u diabetiků, kteří nesnášejí léčbu metforminem.

Za nevýhodu je možné považovat riziko retence tekutin se vznikem otoků a hemodiluce s poklesem hematokritu a možné hepatotoxické účinky.

V roce 2005 byly publikovány výsledky studie PROactive (PROspective pioglitAzon Clinical Trial in macroVascular Events), v roce 2006 pak byla zveřejněna studie účinku pioglitazonu na lipidové spektrum [6, 7]. Bližší informace (lékový profil) jsou uvedeny na jiném místě tohoto časopisu.

Inhalační inzuliny

Poté co selhala perorální (jako nejsnadnější) cesta podání inzulinu, byla zkoušena aplikace intranazální, podání bukální sliznicí, transdermální ve formě náplasti nebo do spojivkového vaku ve formě očních kapek. Nicméně velmi nadějným kompartmentem jsou plíce a inhalační podání inzulinu se zdá být velmi slibné.

Nevýhodou všech alternativních způsobů podání je poměrně nepřesné dávkování a několikanásobně vyšší potřebná dávka inzulinu (k zajištění stejného účinku jako při subkutánní aplikaci).

Plíce jsou vynikající cílovou tkání pro podání léčiv, neboť mají 300 milionů alveolů s tenkou permeabilní membránu, velkou plochu (140 m2 u dospělých) a bohaté cévní pleteně. Dosažitelnost medikamentu podaného inhalačně je závislá na velikosti, rozpustnosti a rychlosti pohybu částice přicházející do plic. Nové inhalační systémy pro inzulin, používané nyní v klinických studiích, používají práškovou nebo tekutou formu inzulinu. Inzulin se tak dostává do plic ve formě vodné „mlhy" nebo práškových částic. Jsou vyvíjeny rozličné inhalační systémy – např. Exubera (Pfizer), AERxiDMS (Novo-Nordisk), Technosphere (Mannkind) a AIR (Eli Lilly).

Inhalační systém Exubera byl v lednu 2006 schválen FDA pro užití v klinické praxi v USA a v Evropě se jeho příchod očekává v průběhu roku 2007.

Exubera

Inhalační systém Exubera užívá suchý prášek, který obsahuje 60 % humáního inzulinu, mannitol, citrát sodný a glycin. Inzulin je balen v blistrech o obsahu 1 a 3 mg, který odpovídá přibližně 3 (resp. 9) IU inzulinu. Blistr se umístí do inhalátoru, stlačeným vzduchem je vytvořen aerosol, takže v průhledné komoře inhalátoru se vytvoří oblak inzulinu, který pacient hlubokým nádechem vdechne do plic. Inhalace by se měla uskutečnit 10 minut před začátkem jídla.

Farmakokinetika inhalačního inzulinu je velmi podobná farmakokinetice rychle působících inzulinových analog, a proto je možné použít jej jako preprandiální inzulin. Rave publikoval v roce 2005 farmakokinetickou studii srovnávající inhalační inzulin Exubera (6 mg), lispro (18 IU) a krátce působící humánní inzulin (18 IU) při euglykemickém clampu u 17 zdravých mužů (graf 1).

Nástup účinku (charakterizovaný jako dosažení 50 % maximální spotřeby glukózy) byl nejkratší při podání Exubery (32 min.) ve srovnání s lispro (41 min.) a humánním inzulinem (48 min). Doba maximálního účinku byla srovnatelná pro inhalační inzulin (143 min.) a lispro (137 min.), ale byla kratší než doba maximálního účinku krátce působícího humánního inzulinu (193 min.). Celková doba trvání účinku (charakterizovaná jako doba dosažení 50% maximálního účinku) byla srovnatelná pro inhalační inzulin (387 min.) a humánní inzulin (415 min.), ale byla delší než pro lispro (313 min.) [8]. Lze tedy říci, že účinek inhalačního inzulinu Exubera nastupuje obdobně jako účinek krátce působících analog podaných subkutánně, ale délka jeho účinku je obdobná jako délka účinku krátce působících humánních inzulinů podaných subkutánně. Obdobné studie byly prováděny i s dalšími typy inhalačních systémů.

Uvádí se, že biologická dostupnost inzulinu podaného inhalačním systémem Exubera je kolem 10 %, biologická dostupnost inzulinu podaného inhalačním systémem Technosphere může dosahovat až 30 % v porovnání s dávkou subkutánně podávaného inzulinu. Pro dosažení stejného účinku jako při léčbě subkutánně aplikovanými inzuliny je tedy nutno aplikovat vyšší počet jednotek. Dostupnost je přitom ovlivňována i správným nádechem, tedy dobrou technikou inhalace.

Pro schválení inhalačního inzulinu Exubera ke klinickému použití byla provedena celá řada klinických studií u pacientů s diabetes mellitus 1. i 2. typu (celkem tento preparát vyzkoušelo více než 2500 pacientů). Tyto studie prokázaly, že při použití inhalačního inzulinu lze dosáhnout stejné kontroly glykémie jako při použití subkutánního inzulinu. Ve studii trvající 6 měsíců bylo randomizováno 328 diabetiků 1. typu k prandiální aplikaci inhalačního inzulinu nebo krátkého humánního inzulinu, bazální inzulin byl hrazen 2krát denně podáváním NPH inzulinu. Zlepšení metabolické kompenzace bylo obdobné v obou skupinách (ve skupině užívající inhalační inzulin poklesla hodnota glykovaného hemoglobinu HbA_1c z 8,0 % na 7,7 %, ve skupině používající subkutánní aplikaci krátce působících humánních inzulinů poklesla hladina HbA_1c ze 7,9 % na 7,8 %. Ve skupině inhalující inzulin bylo pozorováno vyšší riziko vzniku těžké hypoglykémie (6,5 v. 3,3 příhody/100 pacientů za 1 měsíc) [9].

V celé řadě dalších studií byl inhalační inzulin podáván i diabetikům 2. typu, předtím nepříliš úspěšně léčeným dietou, perorálními antidiabetiky nebo inzulinem. Rosenstock [10] publikoval v roce 2005 výsledky tříměsíční studie zahrnující 309 diabetiků 2. typu léčených kombinací perorálních antidiabetik (senzitizér a sekretagogum) s nepříliš dobrou úrovní metabolické kompenzace (HbA_1c 8–11 %). Tito pacienti byli rozděleni do 3 skupin – skupina léčená samotným inhalačním inzulinem, skupina, které byl podáván inhalační inzulin a kombinace perorálních antidiabetik, a třetí skupinu tvořili pacienti užívajících pouze perorální antidiabetika. Svou metabolickou kompenzaci výrazně zlepšili pacienti užívající současně inhalační inzulin a perorální antidiabetika (pokles HbA_1c o 1,9 %) a samotný inhalační inzulin (-1,4 %), u pacientů dostávajících stávající léčbu došlo jen k minimálnímu zlepšení HbA_1c (-0,2 %).

Ve všech studiích bylo prokázáno, že především diabetici 2. typu akceptovali léčbu inhalačním inzulinem lépe než léčbu inzulinem podávaným injekční cestou [11]. Byly však položeny dvě otázky týkající se bezpečnosti užití inhalačního inzulinu – zabývaly se vlivem na plicní funkce a tvorbou protilátek proti inzulinu. Jednoznačně nejčastěji uváděným nežádoucím účinkem léčby inhalačním inzulinem (kromě hypoglykémie, která však vyplývá z požadovaného účinku preparátu) je kašel. Dráždivý kašel udávalo 27 % pacientů, ale jen asi u 1 % pacientů musela být léčba inhalačním inzulinem kvůli kašli přerušena. Některé studie uvádějí i malý, ale neprogredující pokles plicních funkcí u pacientů léčených inhalačním inzulinem [12]. Před zahájením léčby inhalačním inzulinem bude tedy zřejmě nezbytné provést vyšetření plicních funkcí a posléze ho každoročně kontrolovat. Dalším nežádoucím účinkem inhalačního inzulinu se zdá být větší stimulace tvorby protilátek proti inzulinu než při subkutánním podání. Analýza studií II. a III. klinické fáze odhalila, že pacienti léčení inhalačním inzulinem tvořili větší množství protilátek proti inzulinu než pacienti léčení subkutánně podávaným inzulinem (s maximem odpovědi ve třídě IgG po 12 měsících léčby), přitom větší protilátková odpověď byla u diabetiků 1. typu; nicméně nevedla ke změně v úrovni metabolické kompenzace, dávkování inzulinu, počtu hypoglykemických příhod, ke změně plicních funkcí ani k manifestaci hypersenzitivních reakcí [13].

Není zatím příliš jasné, jak inhalační inzulin působí u pacientů s různými plicními chorobami a problémy, protože tito pacienti nebyli do klinických studií zahrnuti. Kuřáci mají vyšší propustnost alveolokapilární membrány, poškozený surfaktant a změny v plicní perfuzi, dochází u nich k ovlivnění absorpce inhalačního inzulinu v alveolech, která je po vykouření cigarety zvýšená a posléze klesá s dobou od vykouření poslední cigarety. Z tohoto důvodu se léčba inhalačním inzulinem u kuřáků nedoporučuje.

Lze tedy říci, že použití inhalačního inzulinu v klinických studiích u diabetiků 1. i 2. typu prokázalo srovnatelnou účinnost a bezpečnost s použitím inzulinových preparátů podávaných subkutánní cestou. Velkým přínosem je dobrá tolerance a lepší akceptovatelnost inhalačního podání inzulinu pacientem. Zdá se, že inhalační systémy mohou hrát důležitou úlohu v budoucí léčbě pacientů s diabetes mellitus.

Exenatid

Exenatid je biotechnologicky připravený polypeptidový hormon, analog lidského GLP-1 (glucagon-like peptid 1), který, na rozdíl od GLP-1, nepodléhá rychlé degradaci enzymem dipeptidyl peptidázou 4 (DPP-IV). Z tohoto důvodu má exenatid prodloužený biologický poločas zhruba na 4 hodiny a vysokou afinitu vazby k receptoru GLP-1. Zlepšuje glykemickou kontrolu několika mechanismy: zvyšuje glukózo-dependentní sekreci inzulinu z pankreatických b-buněk, restauruje časnou fázi inzulinové sekrece, suprimuje sekreci glukagonu z pankreatických a-buněk za podmínek hyperglykémie, což vede k redukci výdeje glukózy z jater, snižuje následný příjem potravy a zpomaluje vyprazdňování žaludku [14].

Exenatid byl v dubnu 2005 schválen FDA pro užití v léčbě pacientů s diabetes mellitus 2. typu v kombinaci s metforminem a/nebo sulfonylureovými preparáty [15]. Je aplikován 2krát denně injekčně, rychle se vstřebává a aktivně se váže na receptor GLP-1. Zlepšuje glykemickou kontrolu a vede k mírnému poklesu hmotnosti (pravděpodobně jako následek rychleji nastupujícího pocitu sytosti). Exenatid pravděpodobně nezpůsobuje hypoglykémie, pokud není podáván v kombinaci se sekretagogy inzulinu. Exenatid je k dispozici v předplněných „perech" s náplní pro 30denní léčbu (5 nebo 10 mg). Podává se 1 hodinu před ranním a večerním jídlem. Startovací dávka je 5 mg 2krát denně, po 1 měsíci je možno dávku zvýšit na 10 mg 2krát denně podle hladiny glykémií a tolerance preparátu. Doporučená dávka je fixní pro všechny pacienty a nemění se ani s množstvím jídla a fyzickou aktivitou. Exenatid není náhradou inzulinu u pacientů, kteří léčbu inzulinem potřebují. Neměl by být také podáván pacientům s DM 1. typu (k plnému účinku exenatidu je zapotřebí mít funkční b-buňky), pacientům s terminálním postižením ledvin a s těžkými gastrointestinálními chorobami [16].

Závěr

S prohlubováním poznání podstaty a následků onemocnění diabetes mellitus 1. a 2. typu se objevují stále nové alternativy léčby. Dá se říci, že Česká republika drží krok se světem a nové možnosti léčby a aplikačních léčebných cest se u nás objevují velmi brzy po jejich vstupu na trhy v Evropě i ve Spojených státech. V roce 2006 se pro české pacienty otevřela možnost vyzkoušet léčbu inzulinem pomocí nové aplikační techniky – nových inzulinových per a inzulinové pumpy s možností kontinuálního monitorování glykémie. Od počátku ledna 2007 se portfolio inzulinů dostupných v České republice rozšířilo o další bifázická inzulinová analoga ve dvou variantách a na trh vstupuje rovněž nový člen skupiny thiazolidindionů, pioglitazon. V průběhu roku 2007 potom očekáváme příchod inhalačních inzulinů a exenatidu.