Postavení venotonik v léčbě chronické žilní insuficience

Chronická žilní insuficience charakteristická přítomností žilní hypertenze se vyskytuje ve velké škále klinických stavů, od nekomplikovaných varixů po bércové vředy. Součástí léčby žilní nedostatečnosti je podávání venotonik. Jde o léčiva převážně rostlinného původu, často vícekomponentní, která jsou lékaři často předepisována. Většina z venotonik přítomných na trhu má svoji registraci podloženou nevelkými studiemi, v nichž byl prokázán efekt na subjektivní symptomy, méně často došlo k pozitivnímu ovlivnění měřitelného parametru. Studie randomizované, s homogenními daty, na dostatečně velkých souborech jsou spíše vzácné, lze nalézt zejména u diosminu/hesperidinu a oxerutinu.

Úvod

Chronická žilní onemocnění jsou nejednotnou skupinou postižení, která se manifestují velkou škálou příznaků a forem. Jejich významnost je dána jednak velkým počtem postižených v populaci a jednak socioekonomickými důsledky léčby těžších stadií choroby. Na jedné straně se zdá, že tyto choroby jsou často přehlíženy, neboť nezhoršují celkovou prognózu nemocných a neohrožují ani postiženou končetinu. Na straně druhé výdaje na jejich léčbu jsou vysoké, jen z prostředků veřejného zdravotního pojištění vynakládáme ročně na léčbu těchto postižení více než 350 milionů Kč. Žilní onemocnění však zhoršují kvalitu života, zejména v pozdějších fázích choroby nemocné výrazně obtěžují. Tento článek shrnuje současný stav znalostí o klinickém obrazu žilních onemocnění a zkoumá nejrozšířenější způsob léčby varixů a chronické žilní insuficience, kterým je léčba medikamentózní, z pohledu medicíny založené na důkazech.

Chronická žilní insuficience a varixy

Nejobvyklejší a nejsnáze rozpoznatelnou formou onemocnění žil jsou varixy a vředy venózní etiologie. Existuje však řada dalších stavů méně typických, jakými jsou otoky žilní etiologie, ekzémy, kožní hyperpigmentace, okrsky bílé atrofie a různé stupně lipodermatosklerózy.

Prevalence žilních chorob v populaci silně kolísá v různých studiích: varikózní žíly jsou uváděny u 5 % až 30 % dospělé populace, většina studií uvádí větší postižení u žen. Nejtěžší forma nemoci – bércové vředy, aktivní či zhojené – jsou přítomny u 1 % populace [1]. Socioekonomický význam vzniku ulcerací je obrovský, je příčinou výrazně zhoršené kvality života, příčinou pracovní neschopnosti a na jejich léčení se v západních zemích vydávají až 2 % z celkového rozpočtu na zdravotní výdaje [2].

Rizikové faktory vzniku žilní choroby jsou obecně známy, patří k nim věk, dědičnost, ženské pohlaví, obezita, těhotenství, dlouhé stání, vyšší tělesná výška, případně dietní zvyklosti a s tím spojené poruchy vyprazdňování. Většina hlavních faktorů (kromě obezity a zácpy) je neovlivnitelných.

Patofyziologie chronické žilní insuficience (CHŽI) je pestrá. Nutno zdůraznit, že jednotícím momentem je vznik žilní hypertenze. Její příčinou je u většiny nemocných reflux v důsledku nedomykavosti žilních chlopní v povrchním či hlubokém systému, obstrukce řečiště s omezením žilního návratu (zejména po proběhlých flebotrombózách či při mechanických obstrukcích) nebo selhání svalové pumpy, jak to vídáme u nemocných imobilních, případně morbidně obézních. Pochopení patofyziologických dějů v končetině má přímý dopad na léčebnou strategii, proto je účelné je blíže specifikovat. V praxi se jednotlivé etiopatogenetické momenty často kombinují [3–5].

a) ‑Poškození chlopní hlubokého žilního systému, vznikající nejčastěji jako následek trombózy, vede k retrográdnímu toku žilní krve zpět do periferie a k patologickému zvýšení žilních tlaků v periferii při ortostáze. Žilní tlak u stojícího člověka se pohybuje v klidu kolem 80–90 mm Hg a po kontrakci lýtka klesá u zdravého o více než polovinu, tj. na hodnoty 20–30 mm Hg. Je-li přítomen reflux, je pokles tlaku po zacvičení malý a nastává rychlý návrat k iniciální hodnotě.

b) ‑Poškození a insuficience chlopní povrchního systému, které se často kombinuje s postižením hlubokého systému, vede též k retrográdnímu toku krve a ke zvýšení hydrostatických tlaků. Selhání funkce chlopní může mít různou příčinu. Jednou z nich je méněcennost žilní stěny, která vzniká zpravidla na genetickém podkladě. K získaným příčinám patří zvýšení tlaků v dutých žilách, jak to vídáme u pravostranné srdeční nedostatečnosti – např. při vadách trojcípé chlopně, při plicní hypertenzi nebo při obstrukci dolní duté žíly trombózou či expanzivním procesem zevně. Udává se též, že hormonální změny mohou potencovat procesy vedoucí k distenzi žil. Společným mechanismem vzniku žilní hypertenze při dilataci povrchního žilního systému je nedomykavost chlopenního systému. Významnou příčinou vedoucí k insuficienci je také abnormální konstituce samotných chlopní nebo proběhlá flebitida vedoucí k devastaci chlopní. Nejčastěji jsou insuficientní chlopně safenofemorální a safenopopliteální junkce. Tím dochází k dilataci žil i distálně od místa refluxu. Dalším možným mechanismem vzniku hypertenze v povrchních žilách je inkompetence perforátorů (velmi sporadicky diagnostikovaná), která umožňuje retrográdní tok krve z hlubokého řečiště do povrchního a tlakové přetížení při svalové kontrakci.

c) ‑Obstrukce hlubokých žil omezuje žilní návrat z končetiny, čímž se zvyšuje žilní tlak při svalovém stahu a druhotně může dojít ke svalové dysfunkci. Obstrukce (úplná nebo parciální) nejčastěji vzniká následkem proběhlé flebotrombózy, vzácněji může jít o stenózu žíly nebo útlak zvenčí (např. v levostranném pánevním řečišti při křížení s ilickou tepnou – Mayův-Thurnerův syndrom).

d) ‑Dysfunkce žilně-svalové pumpy vede k nedostatečnému vyprazdňování řečiště, kdy tlak prakticky neklesá oproti hodnotě ve stoji. Tato porucha se zdá být rozhodující pro vznik těžkého refluxu v povrchním řečišti.

e) ‑Změny v hemodynamice velkých žil se přenášejí do mikrocirkulace. Mikroskopicky jde o elongaci, dilataci a tortuozitu kapilár, ztluštění bazálních membrán (dané nárůstem množství kolagenu a elastických vláken), poškození endotelií s rozšířením interendoteliálních prostor, zvýšení perikapilárního množství intersticiální tekutiny na vrub zvýšené permeability a menšího zpětného návratu intravaskulárně při zvýšeném tlaku v oblasti venul. Dochází k extravazaci nejen tekutiny, ale i makromolekul proteinů a dokonce erytrocytů. K edému přispívá, vedle posunů v onkotickém a hydrostatickém tlaku, i alterace lymfatické sítě a porucha nervové regulace. Adheze a následná aktivace leukocytů v kapilárách a venulách vede k uvolnění mediátorů zánětu a proteolytických enzymů. Zánětlivé změny, spolu se zvýšením permeability při poškození endotelií a okluzi kapilár aktivovanými leukocyty a mikrotromby, přispívají ke vzniku edému a k poruchám výživy tkáně.

Příznaky onemocnění žil jsou pestré – nemocné, častěji ženy, přivádějí k lékaři v časných fázích choroby buď kosmetické důvody, nebo obtíže, případně kombinace obou faktorů. Jde o polymorfní stesky: vedoucí je bolest, tíha v končetině, svědění nebo pálení kůže, parestezie, noční křeče, neklidné nohy. Z objektivních příznaků je hlavním příznakem edém. Obtíže provázející žilní ulcus jsou výraznější a dominuje bolest [6].

Diagnostika chronické žilní insuficience se opírá o duplexní sonografii, jejíž hlavní role je v určení průchodnosti žilního řečiště, zpřesnění anatomických poměrů a určení lokalizace a velikosti refluxu. Čím mohutnější a delší je reflux, tím těžší je nemoc. Pro posouzení hemodynamiky je zpřesňujícím vyšetřením pletyzmografie, podávající kvantitativní informaci o různých aspektech funkce žil [7].

Klasifikace žilních chorob byla vytvořena na základě mezinárodního konsenzu již v roce 1995 a revidována byla v roce 2004. Je označována jako klasifikace CEAP. Toto dělení umožňuje poměrně podrobné zařazení jednotlivých forem choroby i s ohledem na příčinu vzniku, anatomickou lokalizaci a zpřesňuje patofyziologické aspekty choroby [5].

Pro určení typu léčby je rozhodující zařazení do jedné ze sedmi klinických (C = klinika) manifestací: C0 – žilní choroba nezjištěna, C1 – teleangiektazie, C2 – varikózní žíly, C3 – edém, C4 – lipodermatoskleróza nebo pigmentace, C5 – zhojený vřed, C6 – nezhojený vřed(y). Vedle této základní specifikace je pro další rozhodování užitečná subklasifikace – snažíme se určit etiopatogenezi, tj. zda se jedná o vrozenou anomálii (Ec), primární (s nezjištěnou příčinou Ep) nebo o sekundární – známý moment vzniku (Es). Další zpřesňující klasifikace se týká lokalizace poškození (A = anatomie): As – oblast povrchních žil, Ad – hluboké žíly, Ap – hlavní problém na úrovni perforátorů. Písmeno P = patofyziologie – zpřesňuje proces vzniku onemocnění a jeho specifikace je důležitá při léčebném rozhodování (reflux ano – Pr, obstrukce hlubokého žilního systému – Po, případně oba mechanismy přítomny – Pro). Bohužel se v českých diagnózách tato kompletní klasifikace žilních chorob nevžila (u většiny nemocných dosud není duplexní sonografie k přesnější specifikaci problému prováděna), nicméně s ohledem na další léčbu by bylo vhodné užívat alespoň členění klinické (C1–C6) [8].

Léčba chronické žilní insuficience

Přístup k CHŽI záleží na stadiu choroby a na potížích nemocného (obr. 1).

Volíme mezi postupem konzervativním (režimová opatření a farmakoterapie), nebo radikálním (eliminace varixů a refluxu). Smyslem léčby je prevence vzniku a fixace žilní hypertenze. Kauzální léčbou je jedině odstranění refluxu na úrovni žilních chlopní či obstrukce v oblasti žilního systému. Řešení refluxu je možno docílit v dlouhodobé perspektivě pouze chirurgicky. Druhou možností redukce žilní hypertenze je kompresivní léčba – při konzervativním postupu jde proto o základní léčebný prostředek. V pokročilých stadiích choroby se změnami v mikrocirkulaci – zejména se zánětlivou složkou, s otoky a s poruchami trofiky kůže – se může uplatnit též farmakoterapie.

Vztáhneme-li léčebné postupy ke klinické klasifikaci, pak základními opatřeními při zjištění přítomnosti varixů (C2) je redukce hmotnosti u obézních, vyloučení nadměrného zvyšování nitrobřišního tlaku (léčba zácpy, přerušení nevhodných sportů), doporučení časté elevace končetin. Základem konzervativní léčby je kromě úpravy životosprávy kompresivní terapie – elastická bandáž. Pokud vhodnou kompresi pacient odmítá, je otázkou, jak smysluplné jsou v nižších stadiích nemoci alternativní léčebné postupy.

Od fáze intermitentního nebo již stálého edému (C3), rozhodně však od stadia vyvinutých kožních změn (C4), by měl být nemocný evidován u specialisty – angiologa. Ten rozhoduje, zda pokračovat konzervativně (režimová opatření, kompresivní léčba, péče o kůži, venotonika), nebo zda je již optimálním léčebným způsobem intervence. Možnosti radikální léčby jsou poměrně široké a pokud se pacient nedostane ke specialistovi, často je „zbytečně" léčen pouze konzervativně. Do intervenční léčby zahrnujeme skleroterapii, endovaskulární léčbu – radiofrekvenční a laserovou ablaci, ošetření žilních stenóz angioplastikou. Mezi chirurgické metody patří ligace a stripping (safen), flebektomie, subfasciální endoskopické ošetření perforátorů a dosud nedostupná chirurgická metoda – rekonstrukce chlopní.

Venotonika v léčbě žilní insuficience

Užívání venotonik (nebo též venoprotektiv či venofarmak) má ve světě výrazné regionální rozložení. Nejrozšířenější je ve Francii, kde jsou na trhu desítky typů venotonik, a tato země také reprezentuje téměř 70 % celosvětového trhu s venofarmaky. Podávání venotonik je hojně rozšířeno i v německy mluvících zemích. Druhým pólem jsou anglosaské země a Skandinávie. Ve Spojených státech, ve Švédsku a v Norsku není na trhu žádné venotonikum a v Británii jsou venotonika doporučována k léčbě jen velmi omezeně.

Položme si tedy několik otázek a pokusme se na ně najít racionální odpověď:

Jak venotonika působí? Má smysl je podávat jako lék volby při zjištění CHŽI? Jaké jsou doklady o jejich efektivitě? Má podávání některých z nich v éře medicíny založené na důkazech větší opodstatnění, aby byla v preskripci upřednostněna? A konečně: Jsou venotonika v České republice nadužívána?

V léčbě se předpokládá ovlivnění jak mechanických, tak humorálních faktorů, které vedou k rozvoji chronické žilní nedostatečnosti. Základními patologickými ději jsou žilní distenze, abnormální funkce chlopní, dilatace kapilár a venul, akumulace leukocytů, změna povrchového tření (shear stresu – základního regulačního prvku v mikrocirkulaci), hypoxie žilní stěny v oblasti medie a adventicie (přispívající ke zvýšené permeabilitě) a následná stimulace endotelu s uvolňováním zánětlivých a růstových faktorů.

Venotonika jsou látky přírodní, semipřírodní nebo jde o chemické substance. Některá kombinují v jedné tabletě více složek. Venofarmaka přírodního původu obsahují obvykle chemicky definované látky, méně často pak jejich směsi, u nichž je standardizován obsah nejúčinnější komponenty. K nejdůležitějším venofarmakům přírodního původu patří (bio)flavonoidy a glykosidy, existuje pak řada dalších výtažků z rostlin (jinan dvoulaločný – Ginkgo biloba, výtažky z hroznů, borůvek, grapefruitů).

Reprezentanty syntetických substancí jsou tribenosid, heptaminol a kalciumdobesilát.

Mechanismus účinku venotonik je komplexní a zdaleka není objasněn. Udává se, že společnou vlastností je zlepšení žilního návratu a lymfatické drenáže. Nutno zdůraznit, že se často jedná pouze o předpoklad, uváděné účinky jsou často doloženy jen velmi obecně a při podrobnějším zkoumání budí rozpaky. Nejčastěji uváděné účinky venotonik jsou: zvýšení žilního tonu, snížení kapilární permeability, působení na fibrinové perikapilární manžety, zvýšení fibrinolýzy, snížení hladiny plazminogenu, potlačení aktivace leukocytů a zvýšení lymfatické drenáže.

Podívejme se blíže, co je venotonikům společné a v čem se liší. Představitelů přírodních venofarmak je řada. Jedním z nejdéle užívaných je escin, směs látek izolovaných ze semen pakaštanu koňského, tvořených především částečně esterifikovanými triterpenickými glykosidy. Má protizánětlivé a protiedémové účinky (snižuje propustnost kapilár). Někdy se kombinace těchto účinků označuje pojmem venoprotektivní efekt. Rovněž rutosid (rutin) je flavonoid s protiedémovým a protizánětlivým účinkem. K novějším flavonoidům patří diosmin s dobře doloženým protizánětlivým a také antiedematózním účinkem. Podobný účinek má hesperidin. V České republice je rovněž k dispozici kombinovaný přípravek s obsahem diosminu a hesperidinu a dále přípravek s obsahem hesperidinu, extraktu z Ruscus aculeatus a kyseliny askorbové.

Obdobný účinek, tj. protizánětlivě-antiedematózní, mají i semisyntetická venofarmaka ze skupiny flavonoidů. Tato skupina obsahuje chemicky modifikované látky přírodního původu. Příkladem je tribenosid snižující zejména propustnost kapilár. Troxerutin je semisyntetický derivát bioflavonoidu rutinu s protiedémovým účinkem, k jeho efektu patří i zvýšení deformability erytrocytů. Dále je k dispozici kombinovaný přípravek, který kromě troxerutinu obsahuje heptaminol a extrakt z jinanu dvoulaločného (Ginkgo biloba), jež protizánětlivý a antiedematózní účinek potencují.

Syntetická venofarmaka se používají k terapii chronické žilní nedostatečnosti, hemoroidů a diabetické retinopatie. Podle řady autorů je jejich účinek u diabetické retinopatie a v profylaxi mikroangiopatie sporný. Kalciumdobesilát je sůl kyseliny dihydroxybenzensulfonové s protizánětlivým účinkem a s příznivým efektem na propustnost kapilár. Synteticky je vyráběn i heptaminol, který je součástí kombinovaných přípravků [9–12]. Klasifikace venotropních látek je uvedena v tab. 1.

 Přehled venotonik užívaných v České republice uvádí tab. 2.

Poučení z kontrolovaných klinických studií

Efekt jednotlivých venotonik na různé ukazatele účinku byl v rozhodující většině studií zkoumán pouze u nedostatečného počtu nemocných. Často chyběl kontrolní soubor či sledovaný parametr účinku byl špatně kontrolovatelný. Řádně vedené, tj. randomizované, dvojitě slepé studie na dostatečně velkých souborech, které by mohly zodpovědět klíčové otázky týkající se žilní nedostatečnosti, nacházíme ve flebologii sporadicky. Je tomu tak zejména u venotonik zavedených do léčby v 60.–80. letech minulého století, kdy k registraci nebyla regulačními orgány vyžadována „tvrdá" data o efektu. Obecným problémem starších i novodobějších studií je stanovení objektivního ukazatele účinnosti. Často jediným dokladovaným účinkem bývá totiž ovlivnění těžko měřitelných symptomů nemoci, jakým je například pocit tíhy v končetinách, pocit horka či pálení nebo míra parestezií. Snad pouze studie porovnávající velikost měřeného edému po léčbě mají větší výpovědní hodnotu, i když jsou často negativně ovlivněny ponecháním kompresivní léčby během studie, takže nejde dobře odlišit význam léčiva a kompresivní terapie.

Rovněž u venotonik vyskytujících se na trhu již desetiletí jsou v posledních letech patrné snahy o průkaz účinku podle platných pravidel klinického hodnocení, tj. na základě kontrolovaných studií s jasně definovaným ukazatelem.

Příkladem vlivu na subjektivní i objektivně zjištěné ukazatele účinku může být např. studie s oxerutinem. Zde máme k dispozici randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii kontrolovanou placebem. Během čtyřtýdenního podávání byly stanovovány parametry žilní insuficience pomocí pletyzmografie, reografie, kapilaroskopie a termografie. Příznaky nemoci byly kvantifikovány pomocí čtyřstupňové škály. Po vyhodnocení byl pozorován ústup tíže a napětí v dolních končetinách, otoků, parestezií a křečí v nohou. Dále bylo dokumentováno statisticky i klinicky významné zlepšení u všech měření (kromě kapilaroskopie) ve prospěch oxerutinu – všechny ukazatele dokumentovaly zlepšení venózní drenáže končetin [13]. S oxerutinem proběhla i randomizovaná zaslepená studie porovnávající 2 dávkovací režimy – 1 g oproti 2 g ve srovnání s placebem. Okluzní pletyzmografie sloužila k posouzení kapilární permeability: ve skupině s nejvyšší denní dávkou oxerutinu byl pozorován významnější pokles permeability oproti dávce nižší, přičemž ve skupině placeba nebyl efekt zaznamenán. Stejně tak byl zjištěn ve skupině oxerutinu pokles skóre obtíží, u placeba nebyl rozdíl zaznamenán. Byl tedy prokázán příznivý efekt oxerutinu závisící na podané dávce [14].

Množstvím publikovaných dat zřetelně vyniká diosmin, resp. jeho mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce (MPFF) s obsahem 90 % mikronizovaného diosminu (částice menší než 2 mm vedou ke zlepšení absorpce) a 10 % flavonoidů ve formě hesperidinu [15, 16]. Účinnost perorální MPFF s hesperidinem byla hodnocena u nemocných s chronickou žilní insuficiencí v komparativních i nekomparativních studiích. Důraz byl kladen zejména na doložení vlivu na žilní tonus, lymfatickou drenáž a kapilární hyperpermeabilitu. U pacientů s chronickou žilní insuficiencí proběhly dvě dvojitě slepé studie s 36 a 150 pacienty (dvakrát denně 500 mg MPFF po dobu 2 měsíců ve srovnání s placebem). Ve větší studii léčba významně redukovala obvod kotníku a lýtka proti výchozímu stavu; zlepšení se týkalo i příznaků subjektivních (zejména pocitů tíhy v končetinách) [17]. Účinky na hojení vředů žilní etiologie byly zkoumány ve dvojitě slepé studii, kdy léčba MPFF v kombinaci s hesperidinem (2krát 500 mg denně) v kombinaci se standardní terapií vředů (lokální a kompresivní) byla porovnávána s léčbou obvyklou a s podáváním placeba u 91 nemocných. Obvyklá dávka MPFF vedla u 32 % pacientů ke zhojení vředu, oproti 13 % pacientů užívajících placebo, pokud byl vřed o velikosti do 10 cm průměru. Ke zhojení vředů nad 10 cm průměru nedošlo v aktivně léčené ani v placebové skupině. V 6měsíční otevřené studii (standardní léčba + MPFF oproti standardní léčbě samotné) byly výsledky obdobné (zhojení u 46,5 % pacientů léčených diosminem oproti 27,5 % pacientů s konvenční léčbou). Parametr zhojení vředu je přitom dobře objektivně posuzovatelným cílovým ukazatelem.

Závěry metaanalýz klinických studií s venotoniky

Pokud se chceme zabývat přínosem venotonik v léčbě chronické žilní insuficience věrohodně, je nutno se opírat nejen o závěry jednotlivých studií, ale také o jejich kvalifikované metaanalýzy. Jeden z nejobsáhlejších rozborů byl publikován v roce 1999 a zahrnul pouze randomizované, dvojitě slepé studie kontrolované placebem, s paralelními nebo překříženými větvemi, v nichž doba léčby trvala minimálně 4 týdny. Pozoruhodné je již to, že z původně 377 nalezených studií s venotoniky jen 37 splnilo výše uvedená kritéria zařazení, ale i z těchto muselo být ještě 16 vyřazeno pro vážné formální nedostatky, jakými bylo neuvedení kritérií zařazení pacientů, problematický design studie, neuvedení dávek podávaných léčiv či neposkytnutí základních dat u výsledků [18].

Pro konečnou analýzu zbylo 21 studií. V těchto studiích figurovala následující léčiva: rutosid oxerutin, flunarizin, dihydroergotamin, diosmin s hesperidinem, kalciumdobesilát, sulfomukopolysacharid, hidrosmin. Nejčastějšími sledovanými parametry byly klinické symptomy: pocit tíhy končetin, bolest, otok, křeče, parestezie a svědění kůže končetin. Z objektivních parametrů se nejčastěji objevovaly: perimetrie končetin, objem končetin, žilní kapacita, žilní tlak, distenzibilita a kapilární permeabilita. Nejčastějšími metodami objektivního sledování účinků bylo měření obvodu končetin a strain gauge pletyzmografie, v některých případech byl transkutánně zjišťován parciální tlak kyslíku.

Výsledky metaanalýzy jsou shrnuty v tab. 3 a tab. 4 a plyne z ní, že venotonická léčba může pozitivně ovlivnit pocit tíhy v končetinách, zmenšit obvod končetiny – tedy zmenšit rozsah otoku, snížit žilní kapacitu a zvýšit žilní drenáž končetiny. Vliv na redukci bolesti a svalové křeče je přítomen, i když v některých studiích je méně přesvědčivý (tab. 3).

Nejrozsáhlejší metaanalýzou soustřeďující se na jeden přípravek je analýza efektu mikronizované frakce flavonoidů s hesperidinem na hojení bércových vředů. Ta analyzovala 6 prospektivních, randomizovaných a kontrolovaných studií u 723 nemocných léčených lege artis konvenční léčbou. Bylo zjištěno, že pravděpodobnost zhojení vředů je o 32 % vyšší při přidání MPFF oproti kontrolní léčbě, přičemž rozdíl je patrný již po 2 měsících a je spojen s kratší dobou do zhojení. Největší přínos byl pozorován u menších vředů, o ploše 5–10 cm2 [19–22].

Zajímavá je také recentní analýza účinku extraktu z pakaštanu koňského, která byla provedena v rámci Cochranovy databáze. Zařazeny byly pouze randomizované klinické studie kontrolované placebem nebo jinou referenční léčbou. V sedmi studiích bylo hlavním parametrem účinku vyhodnocení míry bolesti. V šesti studiích byl zaznamenán signifikantní pokles bolestí v končetině oproti placebu. Objem končetiny byl měřen v sedmi studiích kontrolovaných placebem s 502 pacienty. I zde byl zjištěn pokles objemu (o 32 ml) u pacientů léčených extraktem z pakaštanu oproti těm, kterým bylo podáváno placebo. Autoři uzavírají, že výtažek ze semen pakaštanu koňského je účinným a bezpečným (registrováno minimum nežádoucích účinků) léčivem pro pacienty s projevy chronické žilní insuficience [23].

Novější vyhodnocení účinku venotonik jako celé třídy publikovala skupina angiologů a farmakologů v roce 2005 [24]. Většina autorů pocházela ze zemí, kde venotonika mají letitou tradici a jsou široce předepisována (Francie, Itálie, Švýcarsko). Analyzovali celkem 83 publikací obsahujících různé studie – randomizované a kontrolované studie, ale i přehledy klinické účinnosti jednotlivých léčiv a přehledy studií s různými venotoniky. Jedinými jednotícími kritérii účinku venotonik v těchto studiích byly pouze ústup bolestí a tíhy v končetinách, event. snížení otoku končetin. Není překvapením, že nebyla nalezena žádná tak velká studie, která by dosáhla klasifikace v kategorii klasické evidence A, tj. randomizované, kontrolované studie a metaanalýzy s homogenními výsledky. Řada studií odpovídala méně náročným kritériím, tedy skupiny B (randomizované klinické studie s nižším počtem pacientů). Na základě vyhodnocení účinku z dat dostupných studií byla léčiva rozdělena do 3 skupin, viz. tab. 5.

Vyplývá z ní, že nejvíce přesvědčivých dat bylo publikováno o mikronizované flavonoidní frakci obsahující diosmin a hesperidin, dále pak hodně přesvědčivých dat hovořilo pro oxerutin a kalciumdobesilát. Pro mikronizovaný diosmin s hesperidinem a pro oxerutin byl dokumentován konzistentní efekt na ústup bolesti či tíhy v končetině spolu s ústupem otoku.

Jak bylo uvedeno, analýzu provedli experti ze zemí s tradicí léčby venofarmaky, nicméně v jasně definovaném doporučení se shodují na tom, že metodou volby v léčbě žilní insuficience je odstranění refluxu chirurgicky – všude tam, kde je přítomen a jsou dány podmínky k úspěšnému řešení. Alternativou při nemožnosti radikální léčby je klasická komprese bandáží či punčochami. Farmakoterapie venotoniky má být cílena na odstranění symptomů žilní hypertenze neboli žilní bolesti a tíhy v končetinách. Venotonika zvyšují efekt kompresivní terapie a v některých vymezených případech (zejména u obtíží raných fází – C1 – a u nemocných bez významného refluxu) jsou léčebnou alternativou.

Obdobnou metaanalýzu venotonik jako skupiny publikoval Martinez v roce 2005 [25]. Do výběru byly zařazeny pouze randomizované, dvojitě slepé studie, kontrolované placebem, které obsahovaly řadu léčiv (některá nejsou v ČR registrována) užívaných v léčbě CHŽI. Většina studií se zabývala rutosidy, hidrosminem a diosminem, kalciumdobesilátem, ojedinělé studie zkoumaly aminafton, výtažky z Centella asiatica, disodium flavonát nebo výtažek z jadérek grepů. Z původně nalezených 55 studií bylo pro nedostatek dat o účinnosti zařazeno jen 44 studií. Výsledky mnoha parametrů (edém, hojení vředu, míra kožních lézí, subjektivní symptomy) byly heterogenní, pouze u klasických venotonik (rutosidy, diosmin či kalciumdobesilát) byl doložen příznivý vliv na zmírnění otoku, riziko se snížilo o 28 % (RR 0,72, CI 0,65–0,81). U testovaných doplňků potravy efekt prokázán nebyl. Závěrem analýzy bylo, ve shodě s jinými analýzami, konstatování, že při podávání venotonik je doložen efekt na zmírnění otoku (nicméně klinicky nejistého významu). Autor si však je vědom četných metodologických problémů.

Závěr

Nelze říci, že venotonika nemají žádná data z klinických studií a jejich preskripce se opírá jen o vágní empirii. Existují i správně vedené randomizované studie kontrolované placebem nebo jiným léčivem, nicméně problémem je velikost souborů a stanovení měřitelného výsledného ukazatele. U bércových vředů je obvyklým parametrem účinnosti dokumentovaná redukce plochy rány, případně procento kompletního vyhojení v čase. U studií intervenujících polymorfní obtíže plynoucí z přítomnosti žilní hypertenze je situace složitější. Nejčastěji objektivně doloženým efektem je zmenšení obvodu nebo objemu končetiny. Míra obtíží jako ukazatel subjektivního stavu bývá studována pomocí škály bolesti, přítomnosti křečí či tíhy v končetině. Je velmi málo studií, které by byly metodicky čisté. Ve flebologii je nedostatek randomizovaných studií kontrolovaných placebem, pracujících s nezpochybnitelnými metodikami měření. Posouzení etiologie edému je někdy ošidné, stejně jako hodnocení dyskomfortu v končetinách. Rovněž u statisticky pozitivně vycházejících studií je evidentní, že se zde projevuje výrazný placebo efekt. Průkaz účinku v nejširší míře podala dvě venotonika – mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce a hydroxyethylrutosid. Nicméně pro řadu dalších máme v omezené míře rovněž doklady o jejich léčebném přínosu. K těm patří escin, kalciumdobesilát, deriváty z Ginkgo biloba, deriváty s ruskogeniny.

Lze tedy závěrem říci, že některá venotonika prokázala antiedematózní účinek a příznivě ovlivňují symptomy nemoci. Jsou, vedle základní léčby, jakou je komprese, skleroterapie a chirurgické metody, součástí léčby chronické žilní insuficience. Jejich hlavní indikací jsou edémy a symptomy v jasném vztahu k chronické žilní nedostatečnosti – tíha v končetinách, pálení nebo bolest, případně potíže v možné vazbě na CHŽI – parestezie, noční křeče nebo neklidné nohy. Nemá smysl je indikovat u asymptomatických varixů, protože nezpomalují progresi nemoci.

Chybou tedy je venotonika ve vymezených případech nepodat, ale současně v odstupu týdnů je třeba vyhodnotit efekt léčby a podle efektu zvažovat přínos jejich další preskripce. I v případě dobře tolerované léčby venotoniky platí, že se nejedná o léčbu samospasitelnou, kterou lékař předepíše jednou provždy, aniž by dále kontroloval efekt a další vývoj choroby.