Rub a líc inhibitorů protonové pumpy – jsou skutečně tak bezpečné, jak je deklarováno?

Souhrn:
Bultas J. Rub a líc inhibitorů protonové pumpy – jsou skutečně tak bezpečné, jak je deklarováno? Remedia 2020; 30: 91–106.
Inhibitory protonové pumpy (IPP) jsou jednou z široce užívaných lékových skupin, v dospělé populaci je jimi chronicky léčeno více než 10 % nemocných. Často jde o nemocné s vysokým rizikem cévního či renálního postižení. Vedle nezpochybnitelného efektu v léčbě a profylaxi gastroduodenálních onemocnění se IPP prosadily jako běžná praxe v kombinaci s antitrombotickou léčbou s cílem snížit výskyt krvácení do trávicího traktu. Doklady o snížení rizika krvácení při této strategii máme jen na úrovni observačních studií, pokles rizika asi o třetinu je významný. Nicméně při relativně mírném výskytu krvácení do trávicího traktu je absolutní pokles rizika malý, zhruba na úrovni 0,3 %. Pozorovaná hodnota NNT (number needed to treat) se pohybuje kolem 250, tedy na každých 250 osob léčených IPP za-bráníme jednomu krvácení (zpravidla nikoliv kritickému). Na straně druhé se stále častěji objevují práce, které dokládají vyšší výskyt kar-diovaskulárních příhod, renálního selhání i nervového postižení při léčbě IPP. V populaci s vysokým kardiovaskulárním rizikem, tj. v typické populaci, kdy k antitrombotické léčbě IPP přidáváme, je riziko významné. Hodnota NNH (number needed to harm) osciluje ko-lem 50. Důvodů zvýšené kardiovaskulární morbidity a mortality může být více, od vlastní gastroezofageální afekce přes komplexní půso-bení IPP na řadu transportérů či enzymů až po negativní působení IPP v rámci lékových interakcí.

Summary:
Bultas J. Two sides of proton pump inhibitors – are they really as safe as it is stated? Remedia 2020; 30: 91–106.
Proton pump inhibitors (PPI) are one of the most widely used drug groups; more than 10% of adult population is chronically treated with them. Often, it concerns patients with high risk of vascular or renal damage. Aside from the undeniable efficacy in the treatment and prophylaxis of grastroduodenal diseases, PPI were assesrted as common practice in combination with antithrombotic treatment with the aim of lowering the occurrence of intraintestinal bleeding. Evidence for the lowering of bleeding risk with this strategy is only on the level of observational studies; risk decrease by third is significant. However, with relatively low occurrence of intraintestinal bleeding, the absolute decrease of the risk is small – around 0.3%. Observed value of number needed to treat (NNT) reaches around 250, i.e., for every 250 patients treated with PPI, 1 bleeding is prevented (usually not critical). On the other hand, there are more and more articles presenting higher occurrence of cardiovascular events, renal failure and nerv damage with PPI treatment. The risk is sig-nificant in a population with high cardiovascular risk, i.e., in a typical population where PPI are added to antithrombotic treatment. The value of number needed to harm (NNH) is around 50. Reasons for higher cardiovascular morbidity and mortality can be numerous, from the actual gastroesophageal affection, over the effect of PPI on the number of transporters or enzymes to the negative impact of PPI with regards to drug interactions.

Key words: proton pump inhibitors, drug interactions, adverse effects, cardiovascular mortality, renal failure

Inhibitory protonové pumpy (IPP) jsou jednou z nejčastěji indikovaných lékových skupin. V České republice je ročně předepsáno asi 300 milionů denních dávek, jedná se zpravidla o chronickou léčbu asi 10 % populace. V ostatních okolních zemích je spotřeba IPP obdobná. Vedle klasické indikace, tj. léčby vředové či refluxní gastroduodenální choroby, jsou IPP stále častěji indikovány v profylaxi krvácení při antitrombotické léčbě. Zatímco v gastroenterologické indikaci léčíme převážně populaci s nízkým kardiovaskulárním rizikem, pak při užití IPP jako komedikace k protidestičkové či antikoagulační léčbě léčíme převážně populaci již s významným kardiovaskulárním rizikem. Plošné rozšíření IPP je dáno jejich nepochybnou účinností, snadnou dostupností (v indikaci pyrózy je volný prodej), nízkou cenou a deklarací vysoké bezpečnosti. Jak souhrny údajů o přípravku (SPC) jednotlivých molekul, tak „velké farmakologie“ uvádějí dobrou snášenlivost a nízké riziko nežádoucích účinků. Stejně vnímáme IPP i my klinici. Je tomu však skutečně tak?

V posledních letech se objevují observační studie, často i velkého rozsahu (s expozicí více než milion pacientoroků), naznačující, že IPP nemusejí být tak zcela bezpečné. Řada studií ukazuje nejen zvýšený výskyt kardiovaskulárních příhod či renálního postižení, ale i mortality, a to nejen mortality kardiovaskulární. Obdobně vyznívají rovněž analýzy (např. z databáze hlášení nežádoucích účinků amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv, FDA), že u nemocných léčených IPP je zvýšeno riziko renálního selhání a dalších nefropatií, resp. že se objevují i neurologické poruchy.

Skutečnost, že u nemocných léčených IPP se objevují aterotrombotické příhody, se dá vysvětlit nikoliv léčbou IPP, ale přítomností choroby, pro niž je léčba indikována. Chronické zánětlivé onemocnění (např. ezofagitida či gastritida) aktivuje reparační pochody v rámci inflamazomové kaskády a akceleruje tak aterogenezi či aktivuje hemostázu. Alarmující však je, že zvýšení rizika vzniku závažných vaskulárních, renálních či jiných komplikací se objevuje i při srovnání s jinými „gastroprotektivy“, tj. s inhibitory H₂ receptorů (H₂R I). Při porovnání dvou skupin se stejnou indikací odpadá vliv odlišného iniciálního rizika. To vše vede k položení následujících otázek: Jsou inhibitory protonové pumpy skutečně bezpečné i při dlouhodobém podávání? Nemají negativní vliv na výskyt vaskulárních příhod a na kardiovaskulární mortalitu? Nemají negativní vliv na výskyt renálního selhání? Nemají negativní vliv na centrální a periferní nervový systém?

Pokud bude odpověď na některou otázku pozitivní, pak je nutno položit i otázky další: Jaké mechanismy by mohly toto riziko zvyšovat?

Pro pochopení širších souvislostí je vhodné rekapitulovat základní vlastnosti IPP ‒ mechanismus účinku, farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti.

Vlastnosti farmakodynamické

Podmínkou působení IPP, podávaných jako proléčiva, je jejich aktivace v kyselém prostředí. Všechny IPP velmi dobře prostupují membránami a rychle se absorbují. V kyselém prostředí vytvářejí sulfonamid s volnou sulfhydrylovou skupinou. Její vytvoření je podmínkou účinku, neboť se váží přímo na protein protonové pumpy, čímž ji ireverzibilně inaktivují. K vlastní aktivaci musí dojít až v sekrečním acinu parietální buňky, kam se dostává IPP z cirkulace, koncentrace IPP v acinu je asi tisíckrát větší než v plazmě. Tak je dosaženo dostatečné lokální koncentrace léčiva. Aby nedošlo k nežádoucí aktivaci molekuly již v lumen žaludku, jsou IPP podávány v acidorezistentní formě. Limitní hodnota pH pro vytvoření sulfenamidu se mírně liší, nejvyšší (kolem 3,5) je u rabeprazolu, u ostatních je nižší než pH 3. To znamená, že při léčbě IPP, kdy pH stoupá nad 3, je bioaktivace omezena. Kyselost žaludečních šťáv je tak regulována na stejné úrovni – při poklesu pH se vytvoří více aktivního metabolitu (pH stoupá nad 3), naopak tento vzestup sníží aktivaci mateřské látky (pH klesá). Díky tomuto mechanismu, kdy je účinek regulován v úzkém rozmezí nezávisle na koncentraci, mají IPP velmi široké terapeutické okno.

K tomu, aby došlo k inaktivaci H⁺/K⁺ ATPázy (vodíko draselné pumpy), je nutné, aby byla pumpa v aktivním stavu, což nastává zejména po jídle. Potřebná koncentrace IPP v plazmě, resp. v acinu je krátká, pouze 1‒2 hodiny. K dosažení optimálního efektu je třeba léčivo podat 30‒60 minut před jídlem, požití potravy protonové pumpy aktivuje. Tak je zajištěno, že vrcholová koncentrace IPP se kryje s obdobím maximální stimulace pumpy, a je umožněna ireverzibilní blokáda co největšího počtu ATPáz. Jednorázová aplikace IPP v běžné dávce inhibuje asi 60 % funkčních pump. Teprve opakované podání zajistí plný efekt.

V nástupu efektu se IPP liší, nejkratší aktivaci na účinnou molekulu na úrovni acinu má rabeprazol (asi 20 minut), nejdelší pantoprazol (asi dvě hodiny). Při jednorázovém podání při potížích je tak rabeprazol nejvýhodnější. Délka účinku je u všech IPP stejná, pumpy jsou resyntetizovány po více než 24 hodinách. Při podání ve farmakoekvivalentních dávkách nejsou praktické rozdíly v dosaženém efektu, tj. vzestupu pH. Eliminace IPP je hepatální s přispěním polymorfního izoenzymu cytochromu P450 2C19 (CYP2C19). Tato oxidáza je všemi IPP, zejména však omeprazolem, inhibována.

Primárním efektem na úrovni parietálních buněk žaludku je inhibice protonové pumpy čili H⁺/K⁺ ATPázy, transportéru aktivně směňujícího protony za draslíkové kationty (obr. 1). Souhrou s paralelním transportérem (K⁺/Cl^‒ symportem), pumpujícím kationty kalia zpět do buňky a chloridové anionty naopak do acinu, vzniká kyselina chlorovodíková. Mluvíme li o „protonové pumpě“, měli bychom mít na mysli celou funkční jednotku ‒ H⁺/K⁺ ATPázu a K⁺/Cl^‒ symport. Po stimulaci protonové pumpy klesá pH v žaludku na hodnoty 1‒2.

Protonová pumpa není pouze v parietálních buňkách žaludku, ale nachází se též v tubulárních buňkách nefronu, v osteoklastech, epiteliích nadvarlete a v lysozomech všech buněk (tab. 1). Funkce je obdobná, jen struktura je mírně odlišná a přidružený chloridový kanál je jiný. Označujeme ji jako vakuolární H⁺ ATPázu (V ATPázu). Podstatné je, že IPP blokují funkci též této pumpy [1].

V žaludku má kyselina solná řadu biologických funkcí. Kyselé pH denaturuje proteiny a usnadňuje jejich degradaci, aktivuje trávicí enzymy (zejména pepsinogen na pepsin), umožňuje absorpci léčiv typu slabých hydrofilních kyselin v neionizovaném stavu (např. acetylsalicylové kyseliny či dabigatran etexilátu) a v neposlední řadě je důležitou obranou před invazí řady patogenních organismů do střev. Vzestup pH (např. při léčbě IPP) má malý efekt na vlastní trávení, snížení aktivity žaludečních enzymů je dostatečně kompenzováno enzymy v nižších etážích traktu. Naopak ztráta první bariéry infekce se uplatňuje, riziko infekčních chorob přestupujících trávicím traktem (např. tzv. cestovatelských průjmů) je zvýšeno. Stejně tak má význam změna (zpravidla snížení) dostupnosti řady léčiv, minerálů či vitaminů.

Nižší koncentrace protonů v žaludeční šťávě má vliv i na kinetiku žaludku. Vzestup sekrece gastrinu v antrálních G buňkách žaludku (stimulovaný nižší koncentrací protonů) významně zvýší nejen motilitu žaludku, ale i tonus dolního svěrače jícnu, naopak napětí pyloru klesá. Léčebně využíváme tento účinek v léčbě gastroezofageální refluxní choroby (gastroesophageal reflux disease, GERD).

Jak bylo řečeno, protonová pumpa, v tomto případě její sesterský transportér – V ATPáza ‒, má též extragastrickou funkci. Uplatní se všude tam, kde organismus potřebuje kyselé prostředí. Protonová pumpa je rovněž v resorpční kavitě osteoklastu, kyselé prostředí pomáhá rozpouštět hydroxyapatit kostní matrix. Správná funkce osteoklastů je podmínkou fyziologické přestavby kosti [2].

Podobně je protonová pumpa (typu V ATPázy) součástí tubulárních transportních kanálů nefronu. Zde ovlivňuje aciditu moči a tím i vylučování celé řady léčiv. Klinický význam změny acidity moči na eliminaci léčiv je sice v řadě prací konstatován, konkrétních dat dokládajících význam změny pH na kinetiku léčiv po inhibici pumpy je však málo. Je tomu tak pravděpodobně i proto, že IPP inhibují funkci tubulárních transportérů organických aniontů (organic anion transporter, OAT1‒3), které ovlivňují eliminaci léčiv více, než je tomu u V ATPázy. Sledovat jen jednu složku je tedy obtížné.

Dalším místem, kde má přítomnost protonové pumpy (V ATPáza) význam, je epitel hlavy nadvarlete. Ke konečné maturaci spermatozoa je potřeba kyselé prostředí. Jen tak nedojde k předčasné aktivaci ještě nezralé spermie. Vzestup pH v nadvarleti při léčbě IPP může vést k omezení pohyblivosti spermie po ejakulaci a k její nízké aktivitě při pronikání do oocytu [3].

Protonová pumpa (typu V ATPázy) se též účastní degradace řady látek v lysozomech všech buněk organismu. Významná je především v buňkách defenzivních systémů kontrolujících mimo jiné onkogenezi či obranyschopnost proti infekci. Vakuolární H⁺ ATPáza v lysozomech má význam v proliferaci nádorových buněk, její blokáda pomocí IPP či jiných látek je intenzivně studována [4]. Při inhibici této protonové pumpy je popsána porucha degradace řady komplexních molekul. Příkladem je protein typu beta amyloidu, jeho střádání např. v kochleárních buňkách či nervovém systému může mít vztah k poruchám sluchu či neuropatiím, jejichž výskyt je při dlouhodobé léčbě IPP častější.

Podobně jako celá řada klasických léčiv též IPP působí i na jiné struktury než pouze na protonovou pumpu. Zatím blíže neobjasněným mechanismem inhibují transportní kanál bivalentních kationtů TRPM6/7 (transient receptor potential kation channel 6/7) v tubulu nefronu a v epiteliích tračníku. Minimálně u některých nemocných, pravděpodobně při polymorfismu transportéru, se tak objevuje deplece magnezia a kalcia. Tyto kationty se omezeně vstřebávají a více eliminují. Popsány jsou arytmie při takto navozené depleci, častěji pouze v rámci současné léčby diuretiky, kdy se efekt sčítá.

Inhibitory protonové pumpy inhibují také transmembranózní proteiny přenášející organické kationty, transportéry z rodiny OCT1‒3 (organic cation transporter) [5]. I tato skutečnost má klinický význam, například metformin je v ledvinách aktivně eliminován zejména OCT2. Blokáda efluxního transportéru různými IPP zvyšuje expozici metforminu v řádu desítek procent.

Dalším účinkem IPP s nejasným klinickým významem je inhibice dimetylarginin dimetylaminohydrolázy (DDAH) degradující asymetrický dimetylarginin (ADMA), významný inhibitor NO syntázy [6]. Zpomalení biodegradace ADMA vede k jeho vyšší koncentraci, nižší aktivitě NO syntázy a k omezené nabídce oxidu dusnatého vedoucí ke zvýšení cévního tonu a k aktivaci trombocytů. Inhibitory protonové pumpy jsou jen slabým inhibitorem, proto většina studií nenachází významně vyšší koncentraci ADMA při léčbě, resp. neprokazuje sníženou vazoreaktivitu [7]. Tento efekt nevysvětluje negativní dopad léčby IPP na výskyt aterotrombotických příhod, který provází dlouhodobou léčbu IPP.

Jak je nastíněno, IPP nejsou jen gastroprotektivy, jejich efekt je širší, a jak bude dále ukázáno, jejich nežádoucí účinky vycházejí nejen z trávicího traktu. Nejsou omezeny pouze na důsledky vzestupu pH v žaludečním obsahu.

Vlastnosti farmakokinetické

Všechny IPP velmi dobře prostupují membránami a rychle se absorbují. Jídlo snižuje jejich dosažitelnost asi na polovinu. Jak bylo řečeno, IPP jsou proléčiva, aktivace na účinný sulfenamid je vázána až na místo působení. Kovalentní vazba sulfhydrylové skupiny na sulfhydrylovou skupinu cysteinu protonové pumpy blokuje sekreci kyseliny solné, dokud nedojde k přirozené obnově pump, tj. déle než 24 hodin. Proteiny pumpy mají poločas obnovy kolem 50 hodin, denně se syntetizuje asi 20 % pump. Skutečnost, že poločas plazmatické eliminace IPP je krátký, pohybuje se mezi 1‒2 hodinami, je tak z klinického pohledu nepodstatná. Rozdíly v kinetice uvnitř skupiny IPP jsou malé. Při podání ve farmakoekvivalentních dávkách nenacházíme rozdíly v dosaženém efektu, tj. při kontrole pH žaludečních šťáv. Eliminace IPP je hepatální s přispěním polymorfního izoenzymu CYP2C19. Nutno uvést, že aktivita enzymu ovlivňuje plazmatickou koncentraci a expozici IPP, u nosičů genotypu loss of function, tedy pomalých metabolizátorů, je expozice troj  až desetinásobná proti nosičům genotypu gain of function, tedy rychlých metabolizátorů [8]. Ovlivněn je též efekt léčby, úspěšnost eradikace se může u rychlých a pomalých metabolizátorů lišit. Oxidáza CYP2C19 je IPP, zejména omeprazolem, inhibována. Tato skutečnost má přímý dopad na lékové interakce.

Lékové interakce inhibitorů protonové pumpy

Jako u ostatních léčiv se lékové interakce IPP dělí na farmakodynamické (ovlivňující účinek léku) a farmakokinetické (ovlivňující absorpci, aktivaci/inaktivaci a eliminaci léčiva), viz tabulku 2. Interakce na úrovni ovlivnění farmakodynamiky mají u IPP omezený praktický význam. Z hlediska případného vlivu IPP na poruchy srdečního rytmu by mohlo být významné riziko navození hypomagnezemie a hypokalcemie při inhibici TRPM6/7. Tento transportér kontroluje absorpci bivalentních kationtů magnezia a kalcia na úrovni enterocytu a jejich eliminaci tubulárními epiteliemi ledvin. Inhibitory protonové pumpy, stejně jako diuretika, tento kanál významně inhibují – diuretika na úrovni nefronu, IPP též na úrovni enterocytu. Léčba IPP může vést k významné depleci zejména magnezia. Lze si dobře představit, že se tento mechanismus může podílet na vyšším výskytu srdečního selhání, poruch srdečního rytmu a zhoršení prognózy u nemocných léčených IPP.

Daleko větší význam mají lékové interakce zvyšující či snižující koncentraci léčiv, tedy interakce na farmakokinetickém podkladě. Mechanismus, kterým IPP ovlivní kinetiku jiných léčiv, je pestrý. Prvním je působení na absorpci slabých hydrofilních kyselin. Ty se zpravidla vstřebávají prostou difuzí v nedisociovaném stavu. Vzestup pH (snížení acidity) při léčbě IPP pak vede k disociaci molekuly léčiva. Negativní náboj zhoršuje transmembranózní přestup léčiva a snižuje jeho absorpci. Naopak slabé zásady, např. alkaloidy, se lépe vstřebávají v prostředí zásaditém. Vzestup pH oproti tomu jejich absorpci zvyšuje. Tento typ interakce – ovlivnění dostupnosti změnou pH v žaludku a v proximálním duodenu – je specifický pro skupinu léčiv ovlivňujících sekreci kyseliny solné. Buď přímo inhibicí H⁺/K⁺ ATPázy (protonové pumpy), či nepřímo snížením její aktivace (např. H₂R I či inhibitory gastrinu). Vedle snížení dostupnosti kyseliny acetylsalicylové (ASA) či dabigatranu, které se budeme věnovat, snižují IPP tímto mechanismem dostupnost celé řady dalších léčiv, např. inhibitorů tyrozinkináz a dalších multikináz užívaných v onkologii [9].

Druhým mechanismem ovlivňujícím koncentraci léčiva je interakce na úrovni eliminace, konkrétně eliminace tubulární sekrecí. Ta je závislá na pH primární moče, inhibice protonové pumpy kyselost mění a tak zvyšuje či snižuje renální eliminaci léčiva. Na rozdíl od absorpce je eliminace léčiv užívaných v kardiologii ovlivněna IPP méně významně. Podílí se však na výskytu nežádoucích účinků, zejména nefropatií (včetně renálního selhání) a nefrolitiázy [10]. Změny pH na úrovni žaludečních šťáv či moče vlivem IPP nejsou závislé na konkrétním léčivu, jedná se o skupinový efekt [11].

Naproti tomu ovlivnění transformace léčiv na úrovni inhibice izoenzymu CYP2C19 je u jednotlivých IPP různě významné. Všechny IPP jsou transformovány oxidázou CYP2C19. Tato oxidáza je polymorfní, podle aktivity rozeznáváme pomalé, střední a rychlé metabolizátory. Změny v expozici IPP se odrážejí i v klinické účinnosti, např. u rychlých metabolizátorů s nízkou expozicí IPP je doložena nižší účinnost v eradikaci Helicobacter pylori. Na úrovni lékových interakcí má význam skutečnost, že IPP jsou významnými inhibitory izoenzymu CYP2C19. Nejsilnějším je omeprazol, dále esomeprazol, dexlansoprazol a lansoprazol, středně silným pantoprazol a nejslabším rabeprazol [12,13]. Nicméně i u slabších inhibitorů je snížení aktivity CYP2C19 klinicky významné. Konkrétně se tento typ interakce projeví při bioaktivaci klopidogrelu či při biodegradaci některých antidepresiv.

Shrneme li, pak IPP ovlivňují absorpci, eliminaci a biotransformaci léčiv třemi způsoby – změna pH v žaludku a proximálním duodenu mění disociaci slabých kyselin a bází a tak ovlivňuje jejich vstřebávání, změna pH moče v tubulárním systému ovlivňuje vylučování a inhibice izoenzymu CYP2C19 zpomaluje metabolismus (jak aktivaci, tak degradaci).

Praktický význam lékových interakcí

Jaký je praktický význam lékových interakcí IPP? Dominantní cílovou skupinou, jíž indikujeme IPP, jsou bezesporu senioři, tedy nemocní často polymorbidní a léčení řadou léků. Otázka lékových interakcí je v tomto případě velmi aktuální. Lékové interakce jsou významné zejména u léčiv s úzkým terapeutickým oknem, kdy již mírné snížení koncentrace či zkrácení doby působení vede ke snížení až selhání efektu, naopak vyšší expozice vedou k nežádoucím účinkům až toxickému působení. Toto zadání, tedy úzké terapeutické okno, splňují zejména antitrombotika, snížení expozice vede ke zvýšenému výskytu trombotických komplikací, naopak zvýšení vede ke krvácení. Lékové interakce IPP s antitrombotiky jsou na podkladě farmakokinetiky. Omezena je buď jejich absorpce (dabigatran či ASA), nebo je snížena jejich bioaktivace (klopidogrel).

Podobně jako při antikoagulační léčbě jsou IPP často podávány v rámci protidestičkové léčby, zejména při léčbě duální kombinující ASA s blokátory trombocytárních ADP (adenosindifosfátových) receptorů (s klopidogrelem, prasugrelem či tikagrelorem). Dle dat z řady databází, např. Oxford Vascular Study, je v Evropě současně léčeno IPP v rámci komedikace s protidestičkovou léčbou více než 20 % pacientů, u nemocných užívajících duální protidestičkovou léčbu je to pak polovina [14]. Dle starší analýzy DrugAgency, a.s., není situace v ČR odlišná (ústní sdělení). Uvědomíme li si, že ASA u nás užívá téměř milion a klopidogrel kolem 100 000 osob, je komedikace IPP s protidestičkovou léčbou velmi rozšířena. V případě protidestičkové léčby se jedná řádově o 200 000 nemocných, u antikoagulancií o několik desítek tisíc pacientů. Tedy číslo blížící se čtvrt milionu nemocných, množství jistě významné, kterým stojí za to se zabývat.

Nejprve se podívejme na interakci IPP s přímými antikoagulancii. Není známa léková interakce s xabany, ty je možno s IPP kombinovat volně. Naopak klinicky významná je léková interakce s dabigatranem. Dabigatran je podáván ve formě soli ‒ dabigatran etexilátu. Jeho absorpce je vázána na kyselé prostředí žaludku a duodena, současně je omezena eliminačním transportérem glykoproteinem P (P gp). Výsledná biologická dostupnost dabigatranu je nízká, pohybuje se mezi 5‒8 %. Jak vzestup pH v žaludku, tak aktivace P gp dostupnost dabigatranu snižují. V japonské studii léčba IPP vedla k poklesu vrcholové i minimální koncentrace dabigatranu o třetinu, nebyl rozdíl mezi jednotlivými IPP [15]. Pro evropskou populaci máme data firemní studie a slovenské studie. První studie dokládá snížení expozice dabigatranu při kombinaci s IPP o čtvrtinu [16]. Ve druhé byly rozdíly výraznější, minimální i vrcholová koncentrace dabigatranu klesla při léčbě IPP o polovinu [17]. Všechny rozdíly byly vysoce statisticky signifikantní, klinická relevance poklesu koncentrací téměř na polovinu byla rovněž významná. Nutno zdůraznit velkou interindividuální variabilitu působení léčby IPP. Také SPC přípravku Pradaxa konstatuje 30% snížení koncentrace dabigatranu při občasném podávání IPP, nález reflektuje výsledky populační farmakokinetiky provedené ve studii RELY [18,19]. Je možno konstatovat, že kombinace dabigatranu s IPP vede ke snížení koncentrace dabigatranu o 30‒50 %. Takový pokles je jistě klinicky významný, data ze studie RELY u nemocných s fibrilací síní, kde byly užity dvě dávky dabigatranu (2× 110 mg a 2× 150 mg), dokládají, že 40% rozdíl v plazmatických koncentracích vedl ke 30% rozdílu účinnosti. Jinak řečeno, redukce dávky o 36 % vedla k 41% rozdílu v koncentraci a k 31% vzestupu incidence ischemických iktů. Věříme li, že je klinický rozdíl mezi dávkou dabigatranu 2× 110 mg a 2× 150 mg, pak musíme věřit i tomu, že rozdíly v koncentracích dabigatranu při současném podávání IPP mají klinický význam.

Druhou interakcí IPP v oblasti antitrombotik je ovlivnění absorpce ASA. Jak bylo řečeno, slabé kyseliny se vstřebávají v nedisociované podobě pasivní difuzí, konkrétně v kyselém prostředí žaludku a duodena. Vzhledem k disociační konstantě 3,5 je ASA dobře vstřebávána pouze při pH nižším než 3,5. Při léčbě IPP je absorpce nedostatečná, ASA se dostává do střeva, kde je z převážné části deacetylována karboesterázami (tzv. aspirinové esterázy) a absorbována již jako kyselina salicylová. Ta už nemá acetylovou skupinu a není schopna acetylovat serin v katalytickém místě cyklooxygenázy [20], podobně jako při podání enterosolventní formy ASA (ecASA) [21]. Salicylová kyselina je sice biologicky aktivní, potlačuje projevy zánětu, nicméně protidestičkový efekt postrádá. Jediná data dokládající zmírnění protidestičkového efektu ASA při kombinaci s IPP máme z Dánského národního registru nemocných po infarktu myokardu [22]. Tato práce byla první, která vzbudila pochybnosti o vhodnosti komedikace IPP s ASA. Do retrospektivní analýzy mortality a morbidity bylo zařazeno téměř 20 000 nemocných po prvním infarktu myokardu, kteří nebyli léčeni duální protidestičkovou léčbou. Acetylsalicylovou kyselinu reprezentovala klasická rychle rozpustná forma v dávce 75 mg. Ve skupině léčené ASA v kombinaci s IPP se objevilo 23 % příhod typu MACE (major adverse cardiovascular event; úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu či iktus), ve skupině neléčené IPP se těchto komplikací objevilo 15 %. Při analýze rizika Coxovým modelem byl doložen vzestup kardiovaskulárního rizika o 46 % (poměr rizik [HR] 1,46; 95% interval spolehlivosti [CI] 1,33‒1,61; p < 0,001), absolutní riziko vzrostlo významně – o 7,7 %. Vzhledem k tomu, že příhod bylo téměř 3 500, je analýza dostatečně robustní. Nemocní, kteří byli léčeni H₂R I (kdy pH v žaludku nestoupá nad 3,5), neměli prognózu negativně ovlivněnu. Na základě této studie nelze jednoznačně říci, že komedikace IPP s ASA je nebezpečná, pochybnosti však jsou opodstatněné. A v kontextu dalších studií, jež budou prezentovány, je důležitým kamínkem celé mozaiky. Sem zapadají i studie primárně či sekundárně preventivní s ecASA. Ve studiích s touto lékovou formou ‒ Japanese Primary Prevention Project (JPPP), Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events (ARRIVE), Aspirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE), A Study of Cardiovascular Events in Diabetes (ASCEND) či Aspirin for Asymptomatic Athero­sclerosis (AAA) ‒ nebyl pozorován pokles počtu aterotrombotických příhod oproti placebu. Pouze ve studii ASCEND došlo k poklesu počtu velkých vaskulárních příhod o 12 %. Neúčinnost ecASA nepřímo potvrzuje, že snížení absorpce ASA mimo kyselé prostředí je klinicky významné.

Interakce IPP s klopidogrelem má jiný mechanismus, je inhibována aktivace proléčiva na aktivní metabolit. V tomto ději má klíčovou úlohu oxidáza CYP2C19, kterou IPP v různé míře tlumí. V procesu bioaktivace hraje dominantní úlohu rychlá přeměna mateřské látky na 2 oxo-klopidogrel. Mateřská látka je totiž substrátem dvou enzymů – karboesterázy CES 1 a oxidázy CYP2C19. První enzym vede k hydrolýze na neúčinné metabolity, naopak působení oxidázy je počátečním krokem pro vznik aktivních metabolitů. Není li oxidáza CYP2C19 dostatečně aktivní, je konverze příliš pomalá a klopidogrel je téměř všechen inaktivován hydrolýzou. Vázne li konverze na aktivní metabolit, snižuje se protidestičkový efekt. Na výslednou koncentraci aktivního metabolitu má vliv nejen inhibice CYP2C19, ale též farmakogenetické působení na úrovni absorpce klopidogrelu (aktivita transportéru P gp), aktivita CES 1 či aktivita polymorfního enzymu CYP2C19. Proto je obtížné sledovat izolovaně účinek pouze IPP.

Klinický význam inhibice izoenzymu CYP2C19 komedikací IPP s klopidogrelem je diskutován téměř 20 let. Problémem je, že nejsou validní kontrolované prospektivní studie. Velikost několika málo kontrolovaných studií byla nedostatečná, počet velkých vaskulárních příhod ve všech dohromady nedosáhl ani padesáti.

Zbývají tedy studie retrospektivní a post hoc analýzy. V roce 2018 vyšla velká metaanalýza 27 studií (více než 150 000 probandů) sledující výskyt velkých vaskulárních příhod typu MACE, kardiovaskulární mortalitu a samostatně výskyt infarktu myokardu při léčbě klopidogrelem s komedikací IPP či bez ní [23]. Při zařazení všech prospektivních i observačních studií stouplo riziko MACE při léčbě IPP o více než pětinu (HR 1,22; 95% CI 1,06‒1,396; p = 0,004). Riziko kardiovaskulární mortality se zvýšilo rovněž o pětinu, výsledek však nedosáhl signifikance (relativní riziko [RR] 1,21; 95% CI 0,97‒1,50; p = 0,09). Riziko infarktu myokardu stouplo o více než 40 % (HR 1,43; 95% CI 1,24‒1,66; p < 0,001). Při samostatném hodnocení randomizovaných studií (včetně post hoc analýz studií, v nichž byly IPP užívány jen nepravidelně) signifikance vymizela, nicméně např. u kardiovaskulární mortality trend přetrvával a vzestup o dvě třetiny (HR 1,67; 95% CI 0,40‒7,0) byl varující. Problémem této i dalších analýz je absence rozdělení efektu podle užitého IPP.

Třetí generace blokátorů ADP receptorů – prasugrel, tikagrelor či kangrelor ‒ již nevyžaduje bioaktivaci problematickou oxidázou CYP2C19 a lékové interakce s IPP nejsou známy.

Z klinického hlediska má největší význam interakce IPP s duální protidestičkovou léčbou. Tato komedikace je velmi častá, užívá ji nejméně polovina pacientů léčených kombinací ASA s klopidogrelem. Jsou to nemocní, kteří mají největší riziko rozvoje aterotrombotické příhody, resp. její recidivy. Lze předpokládat, že zde by interakce měla mít aditivní nežádoucí efekt, uplatní se nižší dostupnost ASA a omezená bioaktivace klopidogrelu. Jaká tedy jsou klinická data?

I pro tento typ protidestičkové léčby máme málo dat z kontrolovaných studií. Jediná studie COGENT s větším počtem probandů (n = 3 800) sice doložila snížení krvácení z horní části traktu bez vzestupu výskytu velkých vaskulárních příhod, ale léková forma vyvinutá společností Cogent umožnila asymetrické uvolnění IPP a klopidogrelu [24]. Aktivace proléčiva tak mohla být inhibována méně. Tato skutečnost se pravděpodobně uplatnila při zachování efektu klopidogrelu, bohužel tato léková forma není dostupná. Enterosolventní forma ASA užitá ve studii rovněž brání validní analýze, efekt ecASA není dostatečný, proto ani přidání IPP jej dále nesníží. Platnost studie je omezena i tím, že nebyl zařazen potřebný počet nemocných a sledování bylo předčasně ukončeno.

Druhou randomizovanou studii, pantoprazolovou větev studie COMPASS, nelze užít. V této megastudii byla opět použita ecASA, duální léčba byla postavena na kombinaci s přímým antikoagulanciem – rivaroxabanem [25].

Zbývá tedy opět analýza studií observačních. K dispozici je relativně čerstvá metaanalýza 35 studií sledujících efekt přidání IPP k duální protidestičkové léčbě [26]. Analýza observačních studií (s více než 250 000 probandy) našla významný nárůst rizika velkých vaskulárních příhod typu MACE o třetinu již po roce komedikace IPP k duální léčbě (HR 1,35; 95% CI 1,18‒1,54). Stejný byl nárůst výskytu infarktu myokardu (HR 1,33; 95% CI 1,15‒1,55), iktu téměř o 50 % (HR 1,49; 95% CI 1,2‒1,84) či trombózy ve stentu o třetinu (HR 1,34; 95% CI 1,16‒1,55). Celková mortalita vzrostla po šesti letech léčby o třetinu (HR 1,32; 95% CI 1,00‒1,73). Při analýze účinnosti samotného omeprazolu oproti ostatním IPP nebyl pozorován rozdíl, jedná se tedy o skupinový efekt.

Podobná, zcela recentní metaanalýza zařadila do výběru vedle kombinace klopidogrel/ASA též studie s kombinací tikagrelor/ASA či prasugrel/ASA [27]. Opět byl analyzován výskyt příhod s komedikací IPP či bez ní. Data ze čtyř randomizovaných studií (většinu dat reprezentovala studie COGENT) se opírala o analýzu několika tisíc pacientoroků, kdežto data z 35 observačních studií byla získána na základě stovek tisíc pacientoroků. Výsledky jsou pro přehlednost prezentovány v grafu 1 a 2 zvlášť pro studie randomizované a zvlášť pro studie observační.

Shrneme li data o lékových interakcích IPP s protidestičkovou léčbou, trvá naléhavé podezření na významné snížení efektu ASA (je li podáván v účinné rychle rozpustné formě). Současně trvá naléhavé podezření na významný pokles účinku klopidogrelu i na významnou redukci efektu duální protidestičkové léčby. Snaha snížit výskyt krvácení do trávicího traktu tak vede i ke ztrátě terapeutického efektu, minimálně jeho části. Vlastní snížení rizika krvácení do horní části trávicího traktu se zdá být zcela logické, nicméně bylo přítomno jen v části retrospektivních studií. Kontrolovaná randomizovaná megastudie COMPASS – pantoprazolová větev – však významný efekt na pokles počtu hemoragických příhod neprokázala, tato studie bude diskutována dále.

Klinický význam inhibitorů protonové pumpy v jednotlivých indikacích

IPP v léčbě a prevenci vředové a refluxní choroby

Inhibitory protonové pumpy snižují sekreci kyseliny solné v koncovém článku, tedy na všechny podněty (stimulaci gastrinem, histaminem i cholinergní stimulaci). Jedná se o nejúčinnější léčbu, jsou schopny udržet pH v žaludku nad hodnotou 4 téměř po dobu 24 hodin jak postprandiálně, tak noční sekreci. Na rozdíl od H₂R I se neobjevuje tachyfylaxe, není nutná eskalace dávky. Rovněž v potlačení bazální sekrece kyseliny solné mimo stimulaci jsou IPP účinnější než H₂R I. Tyto vlastnosti vedou k preferenci této skupiny v léčbě a v profylaxi řady afekcí horní části trávicího traktu či v prevenci krvácení do trávicího traktu. V České republice je poměr spotřeby IPP ku H₂R I asi 30 : 1, jinde je výrazně menší.

Ke klasickým indikacím patří léčba peptických vředů, eradikace Helicobacter pylori, Zollingerův‒Ellisonův syndrom, léčba a profylaxe erozivní i neerozivní ezofagitidy včetně refluxní choroby či profylaxe peptických vředů při antiflogistické léčbě. O účinnosti není pochyb, IPP jsou stále nejúčinnější léčbou v porovnání s ostatními gastroprotektivy [28]. Dnes si již léčbu bez IPP nedovedeme představit a její význam není zpochybňován. Nicméně stejně účinná alternativa, reverzibilní, kompetitivní blokátory protonové pumpy působící na bázi blokády vazby kationtů draslíku na vlastní H⁺/K⁺ ATPázu, je schválena k užití. Účinnost a bezpečnost této nové generace supresorů žaludeční acidity (např. vonoprazanu) byla prověřena jak v léčbě a v profylaxi vředové i refluxní choroby, tak v eradikaci helikobakterové infekce, v rámci profylaxe gastrointestinálního krvácení byly srovnatelné, či dokonce superiorní oproti IPP [29‒32]. I když se v Evropě „prazany“ užívají minimálně, lze očekávat, že se v léčbě prosadí. Data o dlouhodobé bezpečnosti však ještě nemáme a v brzké době mít nebudeme.

Situace v indikaci rutinního podávání IPP při antitrombotické léčbě je méně přehledná, řada prací efekt potvrzuje, další jej zpochybňují, jiné zdůrazňují rub léčby, tj. zvýšené kardiovaskulární riziko. Navzdory tomu čtvrtina až polovina nemocných léčených antitrombotiky, zejména při užití duální léčby, je dlouhodobě tzv. kryta IPP.

Jaký je tedy význam této komedikace, kdy jedno léčivo je podáváno pro zmírnění nežádoucích účinků primárního léku, tedy kombinace antitrombotika s IPP? Je efekt zpochybněn recentně zveřejněnou pantoprazolovou větví studie COMPASS?

Medicína založená na důkazech vychází především z dat klinických studií, optimálně randomizovaných, placebem či aktivní léčbou kontrolovaných megastudií. Menší váha je přikládána studiím observačním. Ne vždy tomu tak musí být v případě, že studie kontrolovaná nebyla optimálně navržena či data z observačních studií jsou natolik masivní, že je nelze neakceptovat. Právě při otázce, zda komedikace IPP s antitrombotickou léčbou sníží výskyt krvácení do trávicího traktu, stojíme před dilematem. Kontrolovaná megastudie nedokládá pokles rizika hemoragických příhod, naopak data ze studií observačních jej spolehlivě potvrzují.

Nejprve se podívejme, jak je doložen efekt IPP na výskyt krvácení ve studiích kontrolovaných, randomizovaných. Zde máme jedinou megastudii – pantoprazolovou větev studie COMPASS. Tato studie měla dvě části, jedna srovnávala efekt rivaroxabanu (v nižší dávce 2× 5 mg), ASA aplikované v enterosolventní lékové formě v dávce 100 mg a kombinace rivaroxabanu (2× 2,5 mg) s ecASA. Její výsledky jsou dobře známy. Jinak je tomu s druhou částí studie, ta byla zveřejněna pouze v gastroenterologickém periodiku [25]. V obou větvích byli nemocní randomizováni k terapii 40 mg pantoprazolu, resp. k podávání placeba. Do této pantoprazolové větve bylo zařazeno více než 17 000 nemocných s ischemickou chorobou srdeční či s ischemickou chorobou dolních končetin, sledováni byli 3‒4 roky. Velkým počtem ‒ 53 000 pacientoroků ‒ se jednalo o zdaleka největší randomizovanou studii v této indikaci.

Během 3‒4 let trvání studie nebyl nalezen rozdíl ve výskytu gastrointestinálních příhod (primární cílový ukazatel) ve větvi pantoprazolové a placebové (HR 0,88; 95% CI 0,67–1,15). Nelišil se výskyt všech gastrointestinálních krvácení (roční výskyt 0,8 % vs. 0,9 %), krvácení nejasného původu (0,5 % vs. 0,4 %), okultního krvácení (0,1 % vs. 0,1 %) či výskyt symptomatického gastroduodenálního vředu (0,03 % vs. 0,06 %). Nelišil se výskyt gastrointestinálních obstrukcí či perforací (0,2 % vs. 0,2 %). Jediný významný rozdíl představoval nižší výskyt krvácení z endoskopicky ověřené gastroduodenální léze (0,2 % vs. 0,4 %). Celkový počet gastrointestinálních příhod činil 1,16 % ve větvi pantoprazolové a 1,32 % ve větvi placebové, rozdíl nebyl významný ani statisticky, ani klinicky. Výskyt jednotlivých komponent je uveden v grafu 3. Komedikace IPP s protidestičkovou léčbou, s antikoagulační léčbou či s kombinací obou strategií nevedla ke snížení rizika krvácení ani k poklesu výskytu klinicky významných gastrointestinálních příhod. Takto by se daly výsledky uzavřít. Skutečnost však je jiná, z praktického hlediska nejsou závěry zobecnitelné a jejich praktický význam je malý. Předně, dávky rivaroxabanu užívané ve studii k sekundární prevenci jsou nízké, jen 2× 5 mg, resp. při kombinaci s ASA jen 2× 2,5 mg. Rovněž „protektivní“ léková forma ASA s nízkou dostupností nereprezentuje účinnou léčbu klasickou formou ASA s efektem doloženým. Nízký výskyt klinicky významného krvácení (1,2 % v pantoprazolové větvi a 1,3 % v placebové větvi během 3‒4 let trvání studie) nesvědčí pro skutečně účinnou antitrombotickou léčbu. Z tohoto hlediska nelze výsledky přeceňovat. Byť šlo o megastudii randomizovanou, její plošná aplikace možná není.

Vedle této zaslepené, randomizované studie máme k dispozici řadu studií observačních, zpravidla analýzy velkých databází. Velká řada z nich je zatížena chybou nestejné charakteristiky populace srovnávaných strategií. Výpovědní hodnota těchto retrospektivních studií je sice nižší, nicméně masivnost dat získaných z analýzy více než dvou milionů pacientoroků zaručuje dostatečnou validitu údajů. Zatímco kontrolovaná studie nepřinesla podstatnější poznatky, data ze studií observačních jsou v tomto případě podstatně přínosnější. Máme desítky menších rozborů a dvě velké a skutečně validní metaanalýzy. Jedna se zabývá efektem komedikace IPP s duální protidestičkovou léčbou, druhá s antikoagulancii.

Nejprve se podívejme na efekt IPP s duální protidestičkovou léčbou při kombinaci ASA s blokátory ADP receptorů klopidogrelem, tikagrelorem či prasugrelem. Recentní metaanalýza zahrnula více než čtyři desítky studií s daty za více než 500 000 pacientoroků [33]. Analyzovány byly separátně čtyři randomizované a 39 observačních studií s indikací duální protidestičkové léčby jak pro akutní, tak pro subakutní koronární příhody. Randomizované studie byly reprezentovány prakticky jen studií COGENT, ta poskytla 84 % dat. Pokles výskytu gastrointestinálního krvácení o dvě třetiny byl významný (RR 0,32; 95% CI 0,20–0,52). Problémem této studie bylo užití specifické lékové formy s asymetrickým uvolňováním kombinující protidestičkovou léčbu s omeprazolem, užití ecASA a krátké trvání studie s předčasným ukončením.

Zatímco analýza dat z randomizovaných studií byla postavena na necelých 3 000 pacientoroků, observační studie reprezentovaly data ve 39 studiích s analýzou dat získaných ze stovek tisíc pacientoroků. Rozbor observačních studií ukazuje, že výskyt velkých či klinicky významných krvácení sice při léčbě IPP poklesl o 26 %, nedosáhl však významnosti (RR 0,74; 95% CI 0,45–1,22; p = 0,24). Při analýze všech studií (randomizovaných i observačních) incidence krvácení do gastrointestinálního traktu již klesla významně – o 35 % (v porovnání s výskytem krvácení bez podávání IPP). Dá se tedy uzavřít, že IPP při komedikaci s duální protidestičkovou léčbou snižují výskyt klinicky významných gastrointestinálních krvácení asi o třetinu. Léčba IPP zabránila 36 krvácením do zažívacího traktu ročně na každý tisíc léčených. Z výše uvedených důvodů jsou data z této metaanalýzy validnější a lépe reprezentují klinickou praxi než studie COMPASS – pantoprazol. Již na tomto místě je nutno konstatovat, že léčba IPP přinesla i negativní efekt, významně – o 25–60 % – vzrostl výskyt velkých vaskulárních příhod (detailně bude problém diskutován později). Zdá se tak, že se podílel nejen „gastroprotektivní“ efekt IPP, ale významnou roli sehrála též inhibice protidestičkového účinku.

Podobnou metaanalýzu jako pro duální protidestičkovou léčbu máme k dispozici i pro komedikaci IPP s antikoagulancii. V roce 2018 byla publikována velká retrospektivní analýza efektu IPP na pokles krvácení do horní části trávicího traktu při antikoagulační léčbě z databáze MEDICARE [34]. Předností této databáze je nejen velký počet pacientů sledovaných v rámci zdravotního programu USA, ale zejména kompletnost údajů o morbiditě, mortalitě a léčbě. V kohortě 1,6 milionu pacientů léčených jednotlivými antikoagulancii byl sledován výskyt hospitalizací pro gastrointestinální krvácení s komedikací IPP a bez ní. Profylaxe krvácení při léčbě IPP byla účinná, došlo k významnému snížení počtu hospitalizací (graf 4). V celé skupině antikoagulancií snížila komedikace IPP výskyt hospitalizací pro krvácení do trávicího traktu o třetinu (RR 0,66; 95% CI 0,62‒0,69), resp. bylo zabráněno 39 významným hemoragickým příhodám na každých 10 000 léčených ročně.

Zajímavý je efekt IPP na výskyt krvácení u jednotlivých antikoagulancií. Při léčbě apixabanem klesl počet hospitalizací pro gastrointestinální krvácení o 33 % (RR 0,66; 95% CI 0,52‒0,85), u rivaroxabanu o 25 % (RR 0,75; 95% CI 0,68‒0,84), u dabigatranu o 51 % (RR 0,49; 95% CI 0,41‒0,59) a u warfarinu o 35 % (RR 0,65; 95% CI 0,62‒0,69). Téměř dvojnásobný pokles při léčbě dabigatranem ve srovnání s rivaroxabanem je logický, přistupuje zde skutečnost, že dabigatran se hůře absorbuje v méně kyselém prostředí, jeho koncentrace při léčbě IPP klesá o 30‒50 %.

Shrneme li, pak na jedné straně máme data z kontrolované megastudie COMPASS ‒ pantoprazolová větev, která neprokazuje efekt IPP na pokles výskytu gastrointestinálních příhod. Problémem této práce je, že neodráží reálnou klinickou praxi. Nebyla intervenována klasická populace (jednalo se o obecné pacienty s aterotrombotickým postižením, a nikoliv o prevenci krvácení u osob s vyšším hemoragickým rizikem), nebyla užita standardní dávka rivaroxabanu, tj. 20 mg denně, ale dávka poloviční a v případě protidestičkového léku nebyla zvolena účinná léková forma ASA. Tato omezení nám nedovolují vynést závěr, že IPP nemají gastroprotektivní efekt při komedikaci s antitrombotiky.

Na straně druhé máme pozitivní efekt IPP ve dvou velkých analýzách observačních dat, jednu u protidestičkové léčby, druhou u antikoagulační léčby. Tato data reálnou praxi skutečně odrážejí. I když prioritu většinou mají studie randomizované nad studiemi observačními, v tomto případě je tomu naopak. Protektivní efekt IPP přítomen je, nicméně není velký. Při antikoagulační léčbě musíme léčit více než 250 nemocných, abychom zabránili jedné hospitalizaci pro krvácení z horní části trávicího traktu ročně (number needed to treat [NNT] čili počet léčených k zabránění jedné příhodě, je 256). U nemocných léčených duální protidestičkovou léčbou, kde je riziko krvácení výraznější, je efekt IPP větší, na každých 100 léčených zabráníme 3‒4 krvácením (menším či větším). Skutečnost, že za snížení rizika krvácení budeme platit nárůstem počtu nežádoucích účinků, zejména incidencí příhod aterotrombotických, bude doložena v následující části. Farmakoekonomický pohled též není povzbuzující. Při současných nákladech na léčbu v ČR se v indikaci prevence krvácení při antikoagulační léčbě pohybují přímé náklady na zabránění jedné hospitalizaci při užití 40 mg omeprazolu kolem půl milionu korun [35].

Uzavřeme li, pak dvě velké metaanalýzy, s daty více než dvou milionů pacientoroků, přesvědčivě dokládají, že IPP snižují výskyt významných krvácení do trávicího traktu při léčbě antitrombotiky. Efekt však není velký a je provázen vyšším výskytem významných nežádoucích účinků.

Postupný a sofistikovaný vývoj vedl k určité „dokonalosti“ vyšších forem života. Zásah do integrity, např. farmaky, je většinou provázen nežádoucími účinky, často účinky zcela neočekávanými. Jako u ostatních biologicky aktivních léčiv jsou přítomny i při léčbě IPP, zejména při léčbě dlouhodobé (tab. 3). Tím, že pokládáme IPP za léky bezpečné a řada nežádoucích účinků se objevuje až po více letech, vzájemnou souvislost nepředpokládáme. Jejich vztah vyplyne až po analýze desítek tisíc jednotlivých pozorování. Tak tomu je např. při rozboru hlášení nežádoucích účinků IPP v lékové agentuře FDA či při analýze jiných velkých databází [10,36]. Pokud se nám dostane do rukou článek o negativním působení IPP, pokládáme jej za zbytečné „plašení“, resp. za senzacechtivou poplašnou zprávu. A nadále se nerozpakujeme IPP předepsat i v případech, kdy dyspeptického pacienta léčíme jaksi z rozpaků, či v případě antitrombotické léčby je podáme i při nižším riziku krvácení. Zde dominuje příkaz nihil nocere.

Ačkoliv tzv. renomované učebnice stále pokládají IPP za skupinu velmi bezpečnou, skutečností je, že se stále častěji objevují práce o významném negativním ovlivnění výskytu kardiovaskulárních, nefrologických a neurologických onemocnění. Položme si tedy otázku: Je profylaxe krvácení IPP bezpečná? Je přínos IPP všude tam, kde se nejedná o vředovou či refluxní chorobu, pozitivní?

Bezpečnost IPP – trávicí trakt

Klasické nežádoucí účinky IPP, vycházející ze základního farmakodynamického účinku, tedy snížení acidity žaludečních šťáv a ztráty první bariéry pro vstup infekce, jsou naštěstí vzácné (tab. 3). Prakticky se setkáváme výrazně častěji s alimentárními nákazami typu tzv. cestovatelských průjmů či s klostridiovými infekcemi. Do jaké míry je významná změna střevního mikrobiomu, není jasné. Lze spekulovat o stimulaci aterogeneze při aktivaci inflamazomové kaskády na podkladě manifestního či subklinicky probíhajícího zánětu tračníku. Jak ukazuje systematický přehled, podávání IPP přináší větší riziko vzniku střevních infekcí (RR 3,3; 95% CI 1,84‒6,02), pneumonie (RR 1,49; 95% CI 1,16‒1,92) aj. [37]. Léčba těchto afekcí je pak komplikovanější a je spojena s větším rizikem hospitalizací.

Druhým typem nežádoucích účinků, které vycházejí z hypergastrinemie a následné slizniční proliferace, je polypoidní degenerace žaludeční sliznice. Proto je chronická léčba IPP spojena s vyšším rizikem karcinomu žaludku a neuroendokrinních nádorů. Tento vztah dokládají experimentální data i epidemiologické studie, přehled přináší recentní práce [38]. Vzhledem k tomu, že infekce Helicobacter pylori ovlivňuje výskyt karcinomu žaludku, jsou nejcennější studie u pacientů po eradikaci. Taková studie s dlouhodobým sledováním dokládá více než dvojnásobnou frekvenci (RR 2,44; 95% CI 1,42‒4,20) při léčbě IPP, naopak terapie H₂R I riziko nezvýšila (RR 0,72; 95% CI 0,48‒1,07) [39]. Též řada dalších prací dokládá riziko v obdobném rozsahu.

Bezpečnost IPP – kostní metabolismus

S inhibicí H⁺/K⁺ ATPázy v osteoklastu souvisí i zpomalení kostní přestavby a několikanásobně vyšší výskyt fraktur. I v tomto případě je nutné dodat, že se efekt projeví po více než pěti letech léčby, tedy po době nutné, aby se vytvořily mikrofisury v kostní trámčině a kost degenerovala. Vedle zpomalení přestavby kostní struktury se pravděpodobně podílejí i jiné mechanismy, např. deplece bivalentních kationtů – kalcia a magnezia.

Velmi robustní data o riziku IPP na kostní metabolismus poskytuje recentní rozbor 24 observačních studií s více než dvěma miliony pacientů analyzující více než 300 000 fraktur kyčle [40]. Léčba IPP vedla ke zvýšenému riziku fraktury o pětinu (RR 1,20; 95% CI 1,14‒1,28). Vlastní riziko bylo závislé na užité dávce, vyšší dávky vedly ke 30% zvýšení incidence fraktury kyčle. Blokátory H₂ receptorů riziko nezvyšovaly (RR 1,03; 95% CI 0,85‒1,26). Jiná studie dokládá, že vztah IPP k riziku vzniku kostních fraktur je výrazně závislý též na délce léčby, např. v prvních letech se riziko nezvyšovalo, v pátém roce byl nárůst 60 % a v sedmém roce se riziko zvýšilo téměř pětinásobně (RR 4,55; 95% CI 1,68‒12,29) [41]. Ne všechny metaanalýzy vliv IPP na riziko kostních fraktur dokládají, pozitivní asociace byla nalezena u 14 studií a zvýšené riziko nepotvrdily čtyři studie [42]. Riziko fraktury bylo významně větší (zvýšení rizika o 70 %) u nemocných současně užívajících bisfosfonáty [43]. Tato vazba je logická, potlačení funkce osteoklastů jde ze dvou stran.

Bezpečnost IPP – ledviny a reprodukční systém

Spojitost IPP s onemocněním ledvin se zdá být vzdálená, nicméně protonová pumpa významně ovlivňuje fyziologické děje na úrovni nefronu. Její inhibice mění pH moče, tak dochází ke změně disociace a rozpustnosti s následnou poruchou eliminace celé plejády látek (zplodin metabolismu, léčiv apod.). Paralelně IPP inhibují transportní kanál bivalentních kationtů TRPM6/7, snižují reabsorpci bivalentních kationtů z primární moče v nefronu. Mechanismus vývoje intersticiální nefritidy není jasný, obviňována je alergická reakce či porucha funkce lysozomu.

První práce o riziku vzniku intersticiální nefritidy je stará tři desetiletí [44]. Nicméně velké populační analýzy jsou podstatně mladší. Kohortová studie z Nového Zélandu předkládá data od více než půl milionu nemocných léčených IPP [45]. Terapie IPP vedla k pětinásobnému zvýšení rizika akutní intersticiální nefritidy (RR 5,16; 95% CI 2,21‒12,05), u seniorů bylo riziko dokonce o řád vyšší. Nález častější incidence akutní intersticiální nefritidy byl potvrzen též v kohortové studii u téměř 300 000 seniorů užívajících IPP [46]. Riziko rozvoje intersticiální nefritidy vzrostlo trojnásobně (RR 3,0; 95% CI 1,47‒6,14) a riziko akutního renálního selhání jen o něco méně (RR 2,52; 95% CI 2,27‒2,79). V absolutních číslech se riziko pohybovalo kolem osmi případů na tisíc pacientoroků, tedy 13,5 při léčbě IPP vs. 5,5 příhody bez léčby. Nebyl zjištěn rozdíl mezi jednotlivými IPP. Podobná analýza (opět typu case control) sledovala riziko akutního renálního selhání [47]. V souboru více než 180 000 nemocných stoupla incidence při léčbě o 70 % (RR 1,72; 95% CI 1,27‒2,32).

Poslední analýza z roku 2019 sledovala nikoliv incidenci renálního selhání při léčbě IPP, ale naopak to, jak častá byla léčba IPP u nemocných s akutním (n = 93 000), resp. chronickým renálním selháním (n = 85 000) [48]. Při léčbě IPP byla incidence akutního selhání 36,4 na každý tisíc pacientoroků, bez léčby pouze 3,5, tedy desetinásobný rozdíl. Podobně pro chronické renální selhání činila incidence příhody 34,3 při léčbě IPP oproti 8,8 bez léčby na každý tisíc pacientoroků. Opět tedy bylo doloženo významné zvýšení ‒ léčba IPP je zatížena více než třemi případy akutního renálního selhání na každých 100 léčených, resp. 2‒3 případy selhání chronického (