Stručný přehled analgeticky účinných léčiv pro klinickou praxi

Úvod

Bolest je multidimenzionální a mnohastupňový proces, jehož účinné ovlivnění je jedním z hlavních cílů medicínských aktivit. Definice přijatá Mezinárodní společností pro studium bolesti (IASP) zachycuje její komplexnost potřebnou pro její pochopení a racionální terapii a v českém překladu zní: „Bolest je nepříjemný smyslový a emoční prožitek (zážitek) spojený se skutečným nebo potenciálním poškozením tkáně nebo popisovaný výrazy pro takové poškození."

Přestože ani tato definice nepostihuje veškerou šíři problematiky, je výstižná tím, že zahrnuje jak smyslovou, tak i emoční komponentu procesu zpracování bolestivé (nocicepční) informace. K úspěšnému potlačení bolesti, zejména chronické, je totiž nutné příznivě ovlivnit obě uvedené složky, což se využívalo již ve starověku a středověku, kdy paleta užívaných látek byla podstatně chudší než dnes. Jednalo se většinou o podávání přípravků z máku setého, konopí, blínu, durmanu, mandragory, čemeřice černé [1] a o podávání vyšších dávek ethylalkoholu. Mírnění algií bylo dosahováno za současného rozvoje účinků narkotických nebo delirantních, přičemž k potlačení nocicepce docházelo až při výrazném ovlivnění stavu vědomí. Obrovský pokrok fyziologie, biochemie a farmakologie v posledním století, zejména v posledních třiceti letech, v oblasti bolesti umožnil lepší pochopení účinků látek ze skupiny analgetik i z dalších lékových skupin využívaných rovněž k mírnění algických syndromů.

Místa a mechanismy farmakologického ovlivnění nocicepce a bolesti na různých úrovních nervového systému zachycuje tab. 1. Pro racionální farmakoterapii bolesti je užitečná znalost patofyziologické klasifikace bolesti podle Lindbloma, která je uvedena v tab. 2 [2]. (Tato klasifikace neuvádí jako samostatnou podskupinu bolest viscerální, která může zahrnovat typy bolestí nociceptorových – synonymicky nocicepčních, dále periferních neurogenních a dysautonomních a jejich vzájemné kombinace.)

Poznámky k biochemii a neurofarmakologii bolesti

Na periferní úrovni zpracování, tj. na úrovni nociceptorů, byly dlouho považovány za hlavní algogenní substance histamin, acetylcholin, serotonin, substance P, bradykinin a další. Později zde byla objasněna významná úloha prostaglandinů a leukotrienů a látek ovlivňujících jejich syntézu [3]. Z uvedených patří mezi nejúčinnější endogenní algogenní látky bradykinin. K zesílení bolesti a k rozvoji alodynie a hyperalgezie dochází při jeho interakcích s prostaglandiny, cytokiny, histaminem a serotoninem [4]. Přínosem pro pochopení komplexnosti procesu nocicepce bylo zjištění spoluúčasti bradykininu a prostaglandinů na vzniku bolestivých vzruchů v místě poškození nebo zánětu, kde prostaglandiny senzitizují struktury na účinky kininů i dalších algogenních substancí. Posunutím znalostí o procesu nocicepce až na receptorovou úroveň byly průkazy subtypů

B1- a B2-receptorů pro bradykinin a objevení NK1-receptorů pro substanci P a receptoru NK2 pro neurokinin A [5] a vedle toho objev tzv. NMDA

(N-methyl-D-aspartátových) receptorů pro excitačně působící neurotransmitery [6]. NMDA receptory se podílejí na rozvoji centrální senzitizace, proto se hledají jejich antagonisté [7]. Byla objasněna i role oxidu dusnatého, který se podílí mimo jiné i na rozvoji hyperalgezie. U nádorových bolestí se na aktivaci nociceptorů podílí i endotelin-1 [8]. V primárních aferentních neuronech vedoucích informaci o bolestivém podnětu mají velmi významnou úlohu napěťově závislé sodíkové kanály, které mohou být ovlivňovány jak endogenně – např. neurotrofními faktory [9, 10], tak i farmaky podávanými cíleně k potlačení zejména neurogenních bolestí. Na bolesti spojené s tepelnými podněty se podílí vanniloidní (kapsaicinový) receptor [11]. Na úrovni zakončení senzitivních vláken i na vyšších úrovních v centrálním nervovém systému (CNS) ovlivňuje práh nocicepce ionizované kalcium, na něž je možné působit látkami z různých lékových skupin, a tím zasahovat dalším odlišným mechanismem do procesu zpracování bolesti. Zvýšení intracelulárního kalcia bylo pozorováno po prostaglandinu E2 a bradykininu [12] a po aktivaci NMDA receptorů [13].

Na centrálním zpracování bolesti se významně podílejí opioidní (dříve ne zcela správně označované jako morfinové nebo opiátové) receptory, které jsou v CNS umístěny spinálně i supraspinálně a dělí se na podtypy, označené písmeny řecké abecedy – m, k, d, s, e. Z nich nejpodrobněji jsou prozkoumány subtypy m, k a d. Jejich základní charakteristiky ukazuje tab. 3.

Později bylo zjištěno, že se na procesu nocicepce podílejí i biogenní aminy, vyskytující se v CNS. Jedná se o noradrenalin, serotonin, případně i dopamin. Anatomicky jde o supraspinální struktury, z nichž (z oblasti nucleus caeruleus, resp. z oblasti nuclei raphé) sestupují tzv. descedentní inhibiční systémy k zadním rohům míšním, k zakončením primárních aferentních vláken. Z funkčního hlediska jde o oblast označovanou jako vrátkový (hradlový) systém, kde dochází ke složité interakci neuromediátorů a neuromodulátorů v procesu zpracování bolestivé informace.

Původně relativně jednoduchá představa o funkci tohoto systému, tj. ovlivňování transmise bolestivých vzruchů do vyšších etáží CNS v závislosti na poměru aferencí z tenkých nebo silných vláken, byla později modifikována v důsledku nových neurochemických a neurofarmakologických poznatků. Velmi citlivé biochemické a farmakologické ovlivňování „hradla" je podmíněno složitou a dosud ne zcela objasněnou kooperací látek modulujících přenos vzruchů pro bolest ze zakončení primárních aferentních neuronů na neurony na ně navazující. Na neurotransmisi v zadních rozích míšních se podílejí významnou měrou neuropeptidy (např. substance P, neurokinin A, CGRP – calcitonin gene related peptide, enkefaliny a další). Vedle toho se zde uplatňuje celá řada látek jiných, jako např. g-aminomáselná kyselina (GABA), glutamová kyselina, biogenní aminy a další. Na procesu nocicepce se podílí rovněž purinergní neurotransmise (zejména adenozin) [14], u níž byla pozornost zaměřena především na P2X nociceptory a na hledání jejich antagonistů [15]. V souvislosti s potlačováním bolesti se v posledních letech intenzivně studuje význam kannabinoidních látek [16] a cíleně jejich CB1 receptoru [17], u nichž se vedle centrálních účinků předpokládají i účinky periferní [18].

Vzhledem k dosud neobjasněným interakcím jednotlivých neurotransmiterů a neuromodulátorů, navíc často pro nespecifický účinek farmak na ně, se ve většině případů nedaří podávat samostatně a cíleně antagonisty jednotlivých algogenních substancí, a tím bolest potlačovat. Ve většině případů jsou proto farmakoterapeutické zásahy v těchto indikacích komplexnější a jsou objasněny pouze částečně.

Obdobně složitá, spíše však ještě složitější, je situace v supraspinálním zpracování bolesti. Bylo prokázáno, že i supraspinálně dochází k interakcím účinných látek. Významná je kooperace substancí působících na opioidní receptory s noradrenergními a serotonergními systémy CNS, což bylo potvrzeno mj. zvýšením hladin metabolitů noradrenalinu a serotoninu v likvoru [19] po aplikaci opioidů. Tyto biochemické nálezy napomohly objasnit významnou úlohu biogenních aminů v procesu bolesti a jsou v souladu se zkušenostmi o častějším výskytu algických syndromů u depresivních nemocných, nebo naopak o častějším výskytu deprese u nemocných s chronickou bolestí. Přerušit tento circulus vitiosus může pouze komplexní ovlivnění na více místech řetězce procesu bolesti, z čehož vyplynula potřeba podávat farmaka z různých lékových skupin s různými místy zásahu.

U akutní bolesti je v popředí informativní hodnota bolestivé (nocicepční) aference; podstatně menší roli zde hrají faktory psychologické, z nich častěji úzkost. Volba medikamentózní terapie je podmíněna charakterem a intenzitou bolesti, kdy u akutních stavů se k potlačení senzorickodiskriminační složky bolesti nižší intenzity podávají neopioidní analgetika (jedno- nebo vícesložková). Při vyšší intenzitě bolesti se často kombinují s některými adjuvantními analgetiky nebo se slabšími opioidy k ovlivnění také emoční složky. U silných akutních bolestí, u nichž je nutné ovlivnit obě uvedené komponenty bolesti, se podávají opioidní analgetika.

Složitější situace je u bolestí chronických, kde je nutné rozlišovat, zda se jedná o bolest při nádorovém onemocnění, nebo o bolest nenádorovou. V obou těchto případech je zapotřebí využívat nejen znalostí farmakologických, nýbrž i znalostí o nemocném a jeho reaktivitě (tj. znalost psychologických faktorů), poněvadž chronická bolest již není pouze symptomem, nýbrž syndromem sui generis. Proto se u těchto algických stavů přidávají k účinným analgetikům často cíleně i farmaka působící odlišnými mechanismy a ovlivňující příznivě jejich emoční, tzv. algothymickou komponentu. Při komplexním přístupu k terapii chronické bolesti nesmí být jediným cílem potlačení bolesti jako nepříjemného prožitku, nýbrž terapeutická snaha musí zahrnovat i úsilí o zlepšení kvality života trpícího nemocného. K využití farmakologických poznatků pro potřebu farmakoterapie bolesti bude v následujícím textu podán rámcový přehled o hlavních používaných lékových skupinách, některých jejich vybraných zástupcích a o možnostech kombinací léčiv. Vedle stručných charakteristik látek a údajů o žádoucích hlavních účincích bude poukázáno i na některé vedlejší nežádoucí účinky (NÚ) těchto léčiv.

Lékové skupiny ve farmakoterapii bolesti

Hlavní pozornost bude zaměřena na nejznámější skupiny farmak s analgetickými účinky, kam se tradičně zařazují analgetika-antipyretika, nesteroidní antiflogistika (antirevmatika) a opioidní analgetika. Vedle toho budou stručně charakterizovány i skupiny nebo samostatné látky, které do těchto skupin nespadají, významně však přispívají k ovlivňování různých komponent bolesti, a to jak při podání samotném, tak i v kombinacích s analgetiky. Tato léčiva se proto označují jako tzv. adjuvantní analgetika. V dalším textu nebudou podrobněji probírány látky s anestetickými účinky, tzv. celková anestetika, ani látky reverzibilně blokující přenos nociceptivních vzruchů nervovými vlákny, tj. lokální anestetika. Rovněž nebude věnována pozornost speciální problematice bolestí hlavy ani otázce farmakoterapie migrény, kde odkazuji na práce zaměřené na tuto problematiku [20,21], které přesahují rámec příspěvku.

Analgetika-antipyretika

Nejběžněji dostupnými prostředky k potlačení jak akutních, tak i některých chronických bolestí jsou analgetika-antipyretika, což jsou léčiva, která potlačují nebo snižují vnímání bolesti, aniž by výrazněji ovlivňovala vědomí a schopnost vnímání. K označení této skupiny se používá i dalších synonym, jako např. nenarkotická analgetika, prostá analgetika, běžná analgetika a periferní analgetika. Označení periferní analgetika se stalo v souvislosti se získanými poznatky nepřesným a zavádějícím. Byla předložena řada experimentálních údajů i o centrálních účincích těchto látek. Centrální působení se odehrává na různých spinálních nebo supraspinálních úrovních odlišnými mechanismy, jak bylo prokázáno např. pro kyselinu acetylsalicylovou (acidum acetylsalicylicum, ASA), lysin salicylát a paracetamol [22,23,24].

Mezi analgetika-antipyretika se podle chemického složení zařazují deriváty kyseliny salicylové, pyrazolonu a anilinu. (Dříve se sem zařazoval ještě chinin, u něhož však převládaly účinky antipyretické.) První dvě zde uvedené skupiny se někdy zařazují i mezi nesteroidní antiflogistika, klinicky často označovaná jako nesteroidní antirevmatika (NSA), kde se však protizánětlivé účinky objevují až při jejich vysokém dávkování.

Hlavním reprezentantem analgetik-antipyretik je acetylsalicylová kyselina (ASA). Její zavedení do praxe již na konci předminulého století znamenalo významné rozšíření terapeutických možností nejen v potlačení febrilií, nýbrž i algických stavů. V období před objasněním významu eikosanoidů se účinky analgetik-antipyretik i nesteroidních antiflogistik vysvětlovaly inhibicí tvorby mediátorů zánětlivé bolesti a zánětu i řadou dalších mechanismů, jejichž přehled podal v naší literatuře Lenfeld [25]. Objasnění mechanismu účinku těchto látek inhibicí cyklooxygenázy [3] významně přispělo k objasnění analgetických i protizánětlivých účinků obou těchto lékových skupin. V řadě případů zásah do metabolismu kyseliny arachidonové nevysvětluje plně všechny účinky. Inhibice tvorby prostaglandinů však podmiňuje i rozvoj celé řady vedlejších NÚ látek z těchto skupin. Významným posunem v posuzování analgetických, protizánětlivých i nežádoucích účinků byl objev dvou izoforem cyklooxygenázy, označených jako cyklooxygenáza 1 (COX-1) a cyklooxygenáza 2 (COX-2). První z nich se označuje jako konstituční a je dávána do souvislosti s fyziologickými pochody, COX-2 se označuje jako indukovatelná, ve vztahu s procesem zánětu.

Z nežádoucích účinků léčiv této skupiny jsou zřejmě nejčetnější postižení gastrointestinálního traktu (GIT), kde se vedle rozvoje žaludečního a střevního dyskomfortu mohou objevovat i závažné NÚ, k nimž patří především vznik peptických vředů, jejich perforace a krvácení z GIT. Na jejich rozvoji se podílí inhibice COX-1. Další NÚ se týkají dýchacího systému; po podání těchto látek může dojít k vyvolání bronchospasmu (kde není dosud zcela jednoznačně posouzena úloha relativní převahy leukotrienů) nebo k provokaci vlastních astmatických záchvatů. Nelze opomenout nepříznivé působení na ledviny, kde byly prokázány poruchy hemodynamiky, ze závažných pak i papilární nekróza. Z NÚ, které se týkají nejen salicylátů, nýbrž i většiny klasických nesteroidních antiflogistik, je nutné rovněž upozornit i na neurotoxické a ototoxické účinky, různé typy kožních reakcí, hematologické změny a poruchy jaterních funkcí.

Analgetické účinky hlavního zástupce analgetik-antipyretik ze skupiny salicylátů – ASA – se objevují již při nižších dávkách než účinky antiflogistické (tyto obvykle až po dávkách vyšších než 3 g za den). Antipyretické účinky nastupují už při běžném dávkování, tj. 500 mg v jednotlivé dávce. Pro potlačení bolesti se doporučuje dávka poněkud vyšší, kde se pro dosažení analgetického účinku doporučuje jednotlivá dávka ASA kolem 650 mg, tj. o 150 mg vyšší než nejobvyklejší jednotlivá dávka 500 mg v běžně dostupných hromadně vyráběných léčivých přípravcích (HVLP), jako jsou např. Acylpyrin nebo Aspirin. Limitujícím faktorem analgetického účinku ASA, jakož i dalších analgetik-antipyretik i nesteroidních antiflogistik, je však tzv. stropový (ceiling) efekt, kdy při zvyšování dávek nad nejvyšší doporučenou jednotlivou nebo denní dávku (dms nebo dmd) již nedochází k dalšímu zesilování protibolestivých účinků, ale výrazně se rozvíjejí nežádoucí účinky.

Přínosem HVLP obsahujících ASA z hlediska rychlosti nástupu účinku byla příprava efervescentních forem, u kterých účinky nastupují i za méně než 30 minut. Rovněž rychlý nástup účinku, spolu se snížením dráždivého účinku na sliznici trávicího systému, má ASA ve formě žvýkacích tablet. Doba analgetického účinku obvyklých terapeutických dávek ASA je kolem 4 hodin. Vzhledem k jejímu krátkému biologickému poločasu byly snahy o přípravu salicylátů s odlišnou farmakokinetikou. Rozšíření terapeutických možností u akutních algických syndromů přinesla příprava analgeticky účinnějších (ve srovnání se salicylanem sodným) parenterálně aplikovatelných lékových forem salicylátů. Jednou z nich je lysin acetylsalicylát. Ke snížení iritace GIT byly připraveny pufrované formy ASA, u nichž je však obvykle snížen analgetický účinek v důsledku změny absorpce.

Závažným omezením podávání nejen ASA, nýbrž i prakticky celého spektra nesteroidních antiflogistik (antirevmatik), je vznik alergie na salicyláty. Tato alergie se obvykle netýká pouze vlastní skupiny salicylátů, nýbrž i chemicky někdy dosti odlišných antiflogistik, u nichž nemůžeme jednoduše nebo jednoznačně vyloučit možnost tzv. zkřížené alergizace.

Další skupinou analgetik-antipyretik i nesteroidních antiflogistik jsou pyrazolonové deriváty. Tyto látky mají již svůj zenit podávání za sebou, nikoliv pro nízkou účinnost, nýbrž pro řadu závažných NÚ, z nichž nejvýznamnějšími jsou hematotoxicita a riziko kancerogenity ze vznikajících nitrosaminů. Z dalších NÚ je nutné u této skupiny upozornit na účinky hepatotoxické, nefrologické a neurotoxické, u dětí i na možnost vzniku křečových stavů. Po dlouhou dobu byl jedním z nejčastěji podávaných derivátů pyrazolonu aminophenazon (amidopyrin), který vykazoval prakticky celé spektrum výše uvedených NÚ, a proto se hledaly a připravovaly látky další, se sníženým rizikem jejich vzniku.

V současné době se zástupci této skupiny používají častěji v kombinovaných analgetikách nebo ve spasmoanalgetikách. Z nich jsou nejrozšířenější metamizol (noramidopyrin) a propyphenazon. U těchto látek je snížené riziko kancerogenity. Je zlepšena i jejich tolerance, přestože výraznější analgetické účinky ve srovnání s dříve užívanými léčivy z této skupiny nebyly prokázány. Případy závislosti na derivátech pyrazolonu se dávaly do souvislosti s jejich centrálním působením, stejně tak jako s psychotropními účinky dalších látek (analgetik i farmak jiných skupin) ve starších kombinovaných specialitách. (Byly to např. přípravky Spasmo-Eunalgit a Spasmoveralgin, u nichž bylo možné hovořit o polypragmazii.) Z hlediska současných znalostí o rizicích látek z této skupiny lze doporučit pouze jejich krátkodobé podávání u akutně vzniklých nebo u opakujících se krátce trvajících bolestivých stavů, u kterých se předpokládá jejich zvládnutí a ústup během několika dnů.

Deriváty anilinu se poněkud liší svým spektrem účinků od dalších analgetik-antipyretik. Nepůsobí protizánětlivě, protože neinhibují cyklooxygenázu (prostaglandinsyntázu) na periferii, nýbrž pouze v CNS. Proto vykazují při samostatném podání nižší účinnost u zánětlivých bolestí. Jejich centrální analgetický účinek je však zřejmě širší, neboť byly získány důkazy o tom, že jejich spinální antinocepční účinek je zprostředkován i nepřímým působením na subtyp serotoninových receptorů – 5-HT3 [23].

Širokou oblibu přípravků obsahujících phenacetin, jako klasického představitele této skupiny, přinesl v minulosti jeho účinek na psychické ladění, zejména projevy euforizace. Ani široké spektrum NÚ nebylo pro osoby s chronickým algickým syndromem dostatečným mementem před zneužíváním přípravků obsahujících toto léčivo. Z toho důvodu bylo nutné ukončit registraci velkého počtu HVLP obsahujících phenacetin, a to zejména pro zvyšování počtu nemocných s intersticiální nefritidou, která byla dříve, ne zcela přesně, označována jako „fenacetinová ledvina", a dále pro vysokou incidenci karcinomu močových cest u osob užívajících toto léčivo [26]. Nebezpečné bylo to, že se důsledky rizika objevovaly vesměs až po dlouhodobém podávání a že riziko bylo tzv. kumulativní. Problematika intersticiální nefritidy však není podmíněna jednoznačně a výhradně tímto anilinovým derivátem, nýbrž i dalšími látkami ze skupin analgetik-antipyretik a nesteroidních antiflogistik, respektive jejich kombinacemi, proto se postižení ledvin nyní označuje jako „analgetická nefropatie".

Moderní preskripce postupně eliminuje, v souladu se zásadami účelné farmakoterapie, phenacetin a deriváty pyrazolonu i z analgetických kombinací připravovaných magistraliter.

Zejména četné a závažné NÚ původního hlavního zástupce derivátů anilinu vedly k zavedení paracetamolu (acetaminofenu) do praxe. Jde o metabolit phenacetinu, který má významně potlačeny nefrotoxické účinky i schopnost vyvolávat methememoglobinémii. Jeho antinocicepční účinky jsou zprostředkovány nejen účinkem na 5-HT3, nýbrž i prostřednictvím descendentního inhibičního systému a na spinální úrovni inhibuje substanci P a NMDA-receptory [27]. Z klinického hlediska je u paracetamolu výhodné i zřetelně nižší riziko rozvoje alergií – např. ve srovnání s ASA. Proto se v řadě zemí stal paracetamol obecně užívaným analgetikem běžné potřeby, přičemž i NÚ na GIT jsou nižší oproti skupině derivátů kyseliny salicylové. Závažné je však riziko hepatotoxicity, které závisí na dávce podaného paracetamolu a které se významně zvyšuje od dávky 5 g za den.

Doba účinku běžné terapeutické dávky paracetamolu (500–650 mg) trvá asi 4–5 hodin. U nemocných vyšších věkových kategorií se pozorovalo prodloužení jeho biologického poločasu eliminace, což u nich zvyšuje riziko intoxikace.

Vedle paracetamolu lze v terapii bolesti použít i jeho prodrug (proléčivo) k injekční aplikaci. Touto látkou je propacetamol, jehož dávka 2 g má srovnatelný účinek s 10 mg parenterálně podaného morfinu (morphinu).

Porovnávání terapeutických účinků a NÚ zástupců tří skupin analgetik-antipyretik je uvedeno v tab. 4 [28].

Přestože spektra nejčetněji užívaných léčiv se postupně mění, v minulých dvou dekádách se mezi farmaka s nejvyšším počtem vydaných balení řadila analgetika-antipyretika, jak o tom svědčí mj. údaje ze Slovenska z roku 1990, kdy mezi prvními dvaceti HVLP podle počtu balení bylo devět přípravků z této skupiny, resp. jeden zástupce spasmoanalgetik [29]. V USA obsadila počátkem devadesátých let skupina analgetik mezi volně prodejnými léčivy (OTC – z angl. „přes pult") první místo s tržbou více než 2 miliardy USD.

Kombinovaná analgetika

Monokomponentní analgetika nepřinášela vždy zcela uspokojivý účinek. To vedlo k nesčetným snahám o vytvoření kombinací, které by svými účinky překonaly samostatně podávaná léčiva. V průběhu dlouhé řady let se skutečně podařilo vytvořit kombinace, které dosáhly i široké obliby, avšak většina z nich byla posléze z terapie stahována, a to buď pro riziko NÚ, nebo pro riziko vzniku závislosti. Negativní zkušenosti s celou řadou farmak varují před nekritickým podáváním nejúčinnějších látek, bez ohledu na nežádoucí účinky. Proto se hovoří o vztahu mezi prospěchem na straně jedné a riziky na straně druhé (tzv. benefit-risk relation). Je potřebné zvažovat a znát i různé mechanismy vzniku NÚ farmakoterapie [30]. Respektování těchto zásad se týká nejen volby HVLP, nýbrž i nyní mnohem vzácněji předepisovaných léčivých přípravků připravovaných magistraliter.

Není racionální podávat v kombinaci léčiva z téže farmakologické skupiny nebo působící stejným mechanismem. Jak již bylo upozorněno v úvodní části textu, mají být do kombinací zařazována léčiva působící odlišnými mechanismy a na různých úrovních procesu nocicepce. To je důležité zejména tam, kde se jedná o více než jeden ze základních typů bolesti.

Rovněž se nepovažuje za vhodné podávat spolu s analgetiky látky indikující jaterní enzymy nebo tlumící funkci řady transmisních systémů v CNS. V minulosti obsahovalo mnoho kombinovaných analgetik barbituráty, které jsou však v poslední dekádě z léčebné palety z výše uvedených důvodů postupně eliminovány. Přesto byly popsány a objasněny příznivé zkušenosti s barbituráty v léčbě bolesti, kdy bylo experimentálně zjištěno, že mohou zabraňovat vzniku hyperalgezie [31] a že působí jako antagonisté receptorů (AMPA) pro excitační aminokyseliny.

Význam kofeinu (coffeinu) v kombinacích není dosud hodnocen jednoznačně. Přestože výsledky některých prací nesvědčí pro zesílení analgetického účinku po přidání kofeinu k analgetikům-antipyretikům [32], klinické zkušenosti, dlouhotrvající obliba těchto přípravků mezi pacienty i výsledky jiných studií ukazují, že kofein zvyšuje analgetický účinek oproti samotnému základnímu farmaku přibližně 1,4–1,6krát [33]. Jeho vliv lze vysvětlit jak z hlediska farmakodynamického, tak i farmakokinetického – zde zrychlením absorpce základního analgetika a urychlením nástupu jeho účinku.

V posledním desetiletí lze pozorovat jednoznačnou tendenci k eliminaci látek s toxickými účinky na kostní dřeň a krvetvorbu a látek s rizikem kancerogeneze, což se vztahuje především na skupinu pyrazolonů. Hlediskem omezujícím podávání vysoce účinných látek je schopnost navozovat euforii, a tím i následně zvyšovat riziko vzniku závislosti, což platilo např. pro phenacetin a barbituráty.

Za látky objektivně zesilující účinky kombinací se považují tzv. slabé opioidy (např. codein), které vhodným způsobem doplňují výrazný periferní účinek analgetik-antipyretik vlastním hlavním účinkem centrálním, přestože i pro ně platí riziko vzniku závislosti či rozvoje širokého spektra NÚ. Nověji se kombinují periferní analgetika s tramadolem [34], případně s jinými opioidy [35], z nichž např. u dextromethorphanu se předpokládá využití i jeho antagonistického účinku na NMDA receptory.

Centrální myorelaxancia, patřící též do skupiny trankvilizérů (např. guaifenesin), mohou být v kombinacích prospěšná především v časných stadiích vertebrogenně podmíněných bolestí, spojených se svalovými spasmy. Jejich zavedení do praxe však nevytlačilo očekávaným způsobem starší kombinované HVLP. Benzodiazepiny nejsou do analgetických kombinací vhodné především pro riziko rozvoje závislosti.

I přes dostatečnou šíři spektra dostupných analgetických kombinací a zdánlivou pestrost v zastoupení jednotlivých složek vyplyne při podrobnějším hodnocení, že se jedná v podstatě o stereotypní kombinace, používané vesměs po dlouhou řadu let. Z hlediska nemocných může být i u kombinovaných HVLP považován za přínos vznik přípravků s rychlejší farmakokinetikou, protože rychlost nástupu analgezie patří mezi významná kritéria výběru léčiv k potlačení bolestí.

Nesteroidní antiflogistika (antirevmatika)

Další významnou skupinou látek používaných především v revmatologii, a to k potlačení tzv. zánětlivé bolesti, jsou nesteroidní antiflogistika – NSA (non-steroidal anti-inflammatory drugs – NSAIDs), klinicky často označovaná jako nesteroidní antirevmatika (NA, NSAR).

Jde o skupinu látek, jejíž první zástupci byli známi již od konce 19. století, kdy byl připraven phenazon (známý též jako antipyrin) a následně aminophenazon (synonymicky amidopyrin). Obě látky patří do skupiny derivátů pyrazolonu. Další vývoj přinesl sloučeniny chemicky značně odlišné, takže v dnešní době se skupina NSA skládá z chemicky heterogenních podskupin, které se liší jednak účinností, jednak farmakokinetikou, jakož i některými svými NÚ. Existuje celá řada jejich klasifikací, z nichž pro potřebu praxe dostačuje dělení klasických NSA uvedené v tab. 5.

Klasická nesteroidní antiflogistika jsou ve většině případů slabými kyselinami s velmi dobrou absorpcí, s malým distribučním objemem, které jsou vysoce vázány na plazmatické bílkoviny a schopny se kumulovat v kyselém prostředí, např. v místě zánětu. Těmto látkám je společná schopnost inhibovat syntézu prostaglandinů působením na obě izoformy cyklooxygenázy (COX-1 i COX-2). Rozdíly v poměru selektivity k COX-2 a COX-1 se však mezi nimi výrazně liší, kdy se žádoucím nízkým hodnotám tohoto poměru blíží diclofenac, zatímco zřetelně vyšší hodnoty vykazují např. indometacin nebo piroxicam.

Významnou změnou ve farmakoterapii je skutečnost, že NSA přestala být vyhrazena pro okruh chorob, u nichž byla podávána cíleně patogeneticky, tj. především u revmatických chorob, a přiblížila se k analgetikům, kam patřili jejich první zástupci – deriváty pyrazolonů. K tomuto posunu došlo z několika důvodů. Analgetický účinek NSA nastupuje většinou zřetelně rychleji než účinek antiflogistický, navíc jsou NSA schopna úspěšně potlačovat bolesti různé etiologie, a to i nezánětlivého původu. Jako příklad lze uvést příznivé účinky u některých neuralgií, viscerálních bolestí a v neposlední řadě migrén. Zde se účastní i centrální mechanismy potlačující nocicepci, což bylo experimentálně prokázáno pro celou řadu látek. Diclofenac a pirprofen zvyšují u pokusných zvířat koncentraci

b-endorfinu v CNS [36]. Centrální antinociceptivní účinky byly pozorovány po intratekální aplikaci (vylučující účinky na nociceptory) ibuprofenu a ketorolacu [24]. Některá NSA mají i vlastní centrální analgetické účinky vyvolané jinými mechanismy než inhibicí syntézy prostaglandinů [37].

Pro klinickou praxi je žádoucí mít na zřeteli, že může existovat disociace mezi analgetickým a protizánětlivým účinkem NSA [38]. Podle toho, zda se jedná spíše o potlačení bolesti, nebo zánětu, je nutné volit příslušné NSA.

Význam správné volby se zvyšuje v situacích, kde se předpokládá dlouhodobější podávání NSA. Vzhledem k vesměs vysoké vazbě na plazmatické bílkoviny může dojít kompeticí s další vysokovaznou látkou k farmakokinetické interakci, kdy volná frakce NSA nebo jeho metabolitu může podmínit rozvoj intoxikace. Toto riziko se zvyšuje při nevhodném dávkovacím schématu, kdy nezbytným předpokladem racionální farmakoterapie bolestí i zánětlivých revmatických projevů je znalost doby trvání analgetického (hypalgetického) účinku a znalost doby biologického poločasu (t1/2). Zvýšené riziko interakcí lze očekávat v situacích, kdy nemocný užívá širší medikamentózní paletu, což bývá obvykle ve vyšších věkových skupinách. Proto je potřebné znát i možné změny biologického poločasu léčiv v závislosti na věku. Bylo zjištěno, že k prodloužení biologického poločasu dochází u starších osob u diflunisalu a ketoprofenu, zatímco bez ovlivnění zůstávají diclofenac, flurbiprofen, indometacin a piroxicam [39].

Poslední uvedená látka (piroxicam) může sloužit jako příklad, kdy modifikace základní molekuly (vazbou na ß-cyklodextrin) vede k výraznému zrychlení absorce, zvýšení biologické dostupnosti a urychlení nástupu analgetického účinku. Dosažená změna farmakokinetiky vedla k tomu, že se začala používat nejen jako účinné NSA s dlouhotrvajícím účinkem, nýbrž někdy nesprávně jako analgetikum u bolestí bez zánětlivé složky nebo poškození tkáně.

Řadě NÚ klasických NSA by bylo možné v případě dobré compliance mezi nemocným a jeho lékařem předejít, protože z praxe je známo, že zejména u analgetik a nesteroidních antiflogistik se jedná často o non-compliance ze strany pacienta, typu „příliš mnoho a příliš často". Jejím důsledkem bývá i opomíjené riziko vzniku hyperalgezie, což vede k dalšímu zvyšování dávek, a tím vzniká těžko řešitelný circulus vitiosus. Ke zvyšování dávek však nevede pouze hyperalgezie, nýbrž i rozvoj tolerance, která se objevuje po dlouhodobém pravidelném užívání těchto farmak. Dalšími důvody pro zvyšování dávek je indukce mikrosomálních enzymů s následným zrychleným odbouráváním podaných léčiv. V neposlední řadě vede ke zvyšování dávek i reálná potřeba nemocného zmírnit bolest do té doby neuspokojivě potlačovanou užívaným přípravkem. Zde se jedná o závažnou problematiku interindividuálních rozdílů v reakcích na látky téže chemické skupiny, které jsou podmíněny jak farmakokinetickými a farmakodynamickými odlišnostmi na straně léčiva, tak odlišnostmi v reaktivitě léčeného organismu [40]. V praxi často dochází k víceméně paušálnímu předepisování látek, kterým lékař v dané době „věří" a nerespektuje přitom fakt, že nemocní jsou schopni „své" analgetikum nebo NSA rozpoznat a preferovat. Jedním z kritérií úspěšné volby NSA je přitom vedle klinického a laboratorního nálezu i doba, po kterou je nemocný s látkou spokojen a je ochoten ji užívat [41]. Pro srovnání účinnosti jednotlivých analgetik a NSA slouží ukazatel „number-needed-to-treat" (NNT), tj. zjištění potřebného počtu osob, jimž je podáván daný lék, aby u jedné osoby tohoto souboru došlo k dosažení žádoucího účinku (snížení intenzity bolesti o 50 %). Čím nižší je hodnota ukazatele, tím vyšší je účinnost zkoumaného léčiva.

Jedním z novějších aspektů ovlivňujících způsob podávání farmak, včetně NSA, je i tzv. chronofarmakologie, kdy se v praxi postupně začíná využívat její součást – chronofarmakokinetika, tj. hodnocení farmakokinetických parametrů v závislosti na době podané látky. Chronofarmakologické poznatky přispívají i k určení zásad optimálního režimu podávání, správného časování a určování dávek. Pro ibuprofen bylo překvapivě zjištěno, že vyšší noční dávka zhoršovala kvalitu spánku, což nemocní i přes potlačení bolestí pociťovali jako zhoršení kvality života.

Zejména u dlouhodobého podávání je nutné respektovat nejen analgetickou účinnost, ale rovněž míru rizika rozvoje NÚ. Proto se na velkých souborech studuje typ komplikací, které se objevují při podávání jednotlivých léčiv – u bolestí analgetik z různých skupin. U běžně podávaných látek s analgetickými účinky byla uskutečněna rozsáhlá studie u více než 8 000 nemocných s krátce trvajícími běžnými nenádorovými bolestmi, porovnávající snášenlivost kyseliny acetylsalicylové, ibuprofenu a paracetamolu. Bylo zjištěno, že při dávkování analgetik-antipyretik do 3 g za den a ibuprofenu do 1 200 mg za den byla snášenlivost ibuprofenu ekvivalentní paracetamolu a lepší než kyseliny acetylsalicylové [42].

Významným kvalitativním krokem ve vývoji nesteroidních antirevmatik byla příprava léčiv přednostně inhibujících cyklooxygenázu 2 (COX-2). Zatímco klasická NSA inhibovala více nebo méně rovnoměrně obě izoformy cyklooxygenázy, kde inhibicí COX-1 byla vysvětlována velká část NÚ, k cílenému potlačení tvorby prostaglandinu u zánětlivých stavů byla vytvořena léčiva inhibující mnohem výrazněji COX-2. Ta se rozdělují na preferenční a na selektivní (specifické) inhibitory COX-2. Do první skupiny patří nimesulid a meloxicam, zatímco do skupiny selektivních inhibitorů, obecně označovaných jako coxiby, patří z jejich hlavních zástupců rofecoxib a celecoxib. Preferenční, a zejména selektivní inhibitory COX-2 jsou určeny především pro pacienty s vysokým rizikem rozvoje nebo s již existující gastropatií nebo enteropatií vyvolanou klasickými NSA či analgetiky-antipyretiky, pro nemocné s vředovou chorobou žaludku nebo dvanáctníku, resp. pro nemocné s prokázaným krvácením do GIT a rovněž pro pacienty vysokého věku. Z hlediska diagnóz algických stavů jde zejména o nemocné s obtěžujícími bolestmi u osteoartrózy a revmatoidní artritidy [43]. Coxiby vykázaly účinnost i u akutních bolestí. U často využívané modelové situace, extrakce třetího moláru, se zjistilo, že rofecoxib má obdobnou účinnost jako ibuprofen, avšak delší trvání analgetického účinku [44].

Z hlediska efektivity účinku a současně při respektování zásad „benefit-risk relation" je rozšířením terapeutických možností u zánětlivých kloubních bolestí lokální aplikace ve formě mastí nebo nyní častěji gelů, snižující zejména nežádoucí účinky na GIT. Využívá se zde klasických NSA, kde vedle nejčastěji podávaných diclofenacu a ibuprofenu vykazuje vysokou účinnost i ketoprofen.

V posledních letech se také rozšířila paleta léčiv a léčivých forem, které přinášejí urychlení nástupu analgetického účinku neopioidních analgetik. Jsou to efervescentní („šumivé") formy, u nichž odpadá doba nutná pro disoluci léčiva. Dnes máme k dispozici řadu efervescentních přípravků obsahujících kyselinu acetylsalicylovou, paracetamol, paracetamol s codeinem nebo diclofenac ve formě granulátu. Další úpravy k urychlení nástupu účinku představují žvýkací tablety. Novou možností je také příprava účinných stereoizomerů s rychlým nástupem účinku, jako je dexketoprofen trometamol.

Opioidní analgetika

Lékovou skupinou používanou k tlumení bolesti nejvyšší intenzity jsou opiáty a látky polosyntetického nebo syntetického původu, jimž je společné působení na receptory, označené souhrnně pro endogenní i exogenní substance jako opioidní receptory. Proto se i ve farmakologii celá skupina výše uvedených látek označuje jako opioidy. Jejich zástupci vykazují velkou šíři účinků, mezi nimiž dominují účinky analgetické. Existuje celá řada označení látek této skupiny analgetik, z nichž termíny morfinová nebo opiátová se vztahují na úzkou skupinu alkaloidů získávaných z rostlin rodu Papaver L., označení narkotická je přesné pouze v situacích, v nichž je cílem dosažení narkotického účinku (což zejména při dlouhodobém podávání středně a slabě účinných látek ze skupiny opioidů nebývá žádoucí ) a již jen sporadicky se používá termín analgetika-anodyna. Proto lze za nejvhodnější považovat označení opioidní analgetika.

Při existenci více typů opioidních receptorů se látky člení do skupin podle svého vztahu k těmto typům. Látky, které mají pouze agonistický vztah k více typům receptorů (tj. schopnost se na ně vázat a vyvolat vnitřní aktivitu), se označují jako jejich agonisté. Látky se schopností vázat se na určitý typ receptoru, avšak vyvolávající za obdobných podmínek pouze nižší odpověď než agonisté, se označují za parciální agonisty. Vedle toho existuje podskupina, jejíž zástupci mají k některému typu vztah antagonistický (např. k m-receptorům), k jinému agonistický (např. ke

k-receptorům), proto se označují za tzv. smíšené agonisty – antagonisty opioidních receptorů (přestože logičtější by zde bylo označení antagonisté-agonisté). Poslední skupinu představují látky s antagonistickým vztahem, tj. pouze s afinitou k opioidním receptorům, ale bez schopnosti vyvolat vnitřní aktivitu. Označují se proto jako antagonisté opiodních receptorů.

Tab. 6 uvádí příklady opioidů podle jejich vztahu k receptorům. Základní farmakologické a farmakodynamické údaje o opioidech ve stručných přehledech pro potřeby kliniků jsou uvedeny v recentních pracích [45,46].

Výrazný účinek látek celé této skupiny je podmíněn rozsáhlým místem zásahu, neboť opioidní receptory byly prokázány v mozkové kůře, talamu, okruhu hypotalamo-limbickém, retikulární formaci, periakveduktální šedi mozkového kmene a v oblasti substantia gelatinosa Rolandi (tj. v oblasti funkčně chápané jako hradlo v zadních rozích míšních). Vlastní mechanismus jejich účinku je mnohostranný, přičemž z hlediska potlačování bolesti převažuje účinek inhibiční, jak podmíněný sníženým uvolňováním neurotransmiterů v CNS ovlivněním presynapticky umístěných receptorů, tak i v některých strukturách působením na receptory umístěné postsynapticky. Z hlediska biochemického se udává, že aktivací m- a d- receptorů dochází k inhibici adenylylcyklázy, a tím i ke snížení tvorby cAMP, zatímco aktivace k-receptorů inhibuje vstup kalcia ovlivněním kalciových kanálů.

Hlavním reprezentantem skupiny opioidních analgetik je morfin (morphin). Morfin a většina dalších příbuzných látek slouží přednostně k potlačování bolestí vysoké intenzity, mezi něž patří především bolesti pooperační a bolesti u nádorových onemocnění (tzv. maligní bolesti). Stručné přehledy farmakoterapie nádorových bolestí, již v souladu se současnými trendy komplexního farmakologického přístupu, se objevily  v naší literatuře již v první polovině devadesátých let [47,48].

Základem všech farmakoterapeutických rozvah musí být zodpovězení otázky, zda je vůbec opioidní analgetikum vhodné k potlačení konkrétního druhu bolesti. Pro potřeby praxe bylo vypracováno dělení [49,50] členící bolesti do kategorií podle reakce na opioidy:

1. rezistentní na opioidy,

2. pouze částečně tlumené těmito látkami,

3. účinně tlumené,

4. účinně tlumené, kde však podání

opioidů není žádoucí.

Do první kategorie lze zařadit některé typy centrálních bolestí, deaferentační bolesti, dysautonomní bolest s hyperaktivací sympatiku, bolesti neuropatické a bolesti u svalových spasmů.

Do druhé kategorie pak bolesti u nervových kompresí, bolesti hlavy při zvýšeném nitrolebním tlaku (navíc s rizikem jeho dalšího zvýšení při hyperkapnii a následné vazodilataci intrakraniálně v důsledku dechového útlumu), při rozsáhlých tumorech hlavové a krční oblasti a při rozsáhlých nádorech v oblasti pánve.

Třetí kategorie je široká a zahrnuje nejen nádorové a pooperační bolesti, nýbrž postupně se rozšiřující okruh nenádorových bolestí, u nichž opioidy vykazují vysokou účinnost [51]. Do kategorie čtvrté zařazujeme takové typy bolestí, které je možné zvládnout přípravky z jiných lékových skupin a kde je žádoucí zabránit vzniku závislosti.

Závažná volba nejvhodnějšího farmaka ze skupiny opioidů k tlumení bolestí (ze třetí výše uvedené kategorie) má vycházet z hodnocení konkrétní klinické situace, dále ze znalostí farmakokinetiky a farmakodynamiky jednotlivých léčiv a ze znalosti jejich NÚ. Vodítkem by přitom měla být znalost vztahů jednotlivých opioidů k typům receptorů, znalost ekvianalgetických dávek ve srovnání s morfinem a spolu s tím i znalost průměrné doby účinku. Průměrná doba účinku se pro většinu opiodních analgetik pohybuje v rozmezí 4–6 hodin. Výjimku tvoří např. pethidin, jehož analgetická účinnost je pouze asi 2–3 hodiny, delší dobu působení naopak vykazuje např. buprenorphin, jehož analgetická účinnost se po podání

jednotlivé dávky pohybuje kolem 6–8 hodin.

Volbu způsobu aplikace těchto farmak ovlivňuje znalost doby nástupu jejich plného (vrcholného) analgetického účinku, která se pohybuje při perorálním podání kolem asi 90 minut, při intramuskulární aplikaci kolem asi 45 minut a při intravenózním způsobu podání již do 30 minut. Odchylky od výše uvedených orientačních časových údajů závisejí mj. na stupni lipofilie a míře afinity látek k opioidním receptorům.

Jedním z nejvýznamnějších pokroků v podávání opioidních analgetik byla změna ze způsobu podávání tzv. na požádání – „as required" (léčivo je aplikováno nemocnému, až když pro bolest další dávku vyžaduje) na způsob podávání tzv. podle hodin – „by the clock". Znamená to, že jednotlivé dávky jsou aplikovány v závislosti na trvání účinku analgetik a nečeká se na další rozvoj ataky bolesti. Nový způsob proto nezbytně vyžaduje znalost doby účinnosti jednotlivých analgetik.

Faktorem významně ovlivňujícím rozhodování o lékové formě je schopnost nemocného ji používat. U chronických bolestí by měla být s ohledem na pacienta vybrána taková forma, k jejíž aplikaci není nutná účast zdravotnického pracovníka. Proto nejběžnější cestou podání je způsob perorální. Přestože ještě před zavedením HVLP opioidů k perorálnímu podání byla možnost předpisu např. morfinu magistraliter ve formě vodného roztoku, bylo tohoto způsobu využíváno u nás jen omezeně. Jmenovitě u morfinu se situace zejména v průběhu devadesátých let změnila ve prospěch nemocných, když se objevily tablety pro perorální podání s řízeným uvolňováním s obsahem síranu morfinu (morphini sulfas) s různým obsahem tohoto analgetika. Po jejich užití má trvat potlačení bolestí po jedné dávce 8–10–12 hodin. Další změnu farmakokinetiky představují tobolky s řízeným uvolňováním a s trváním účinku jedné dávky až 24 hodin. Vedle nich byly později zavedeny do praxe i tablety s obsahem morfinu s okamžitým uvolňováním (pro potřebu velmi rychlého potlačení bolesti nebo pro zjištění citlivosti na opioidy).

V lékových formách pro perorální aplikaci se používá vyšší dávkování proto, že při tomto způsobu podání je nutné dávku opioidu ve srovnání s podáním parenterálním proporcionálně (odlišně pro jednotlivé opioidy) zvyšovat, aby bylo dosaženo ekvianalgetického účinku. Tento poměr se v závislosti na délce podávání morfinu mění, přičemž se zpočátku odhaduje poměr účinnosti perorální formy k formě parenterální na 1 : 6, zatímco při dlouhodobém užívání tento poměr klesá na 1 : 2–3 [49]. Pro některé další opioidní látky se tento poměr udává 1 : 2 až 1 : 1,5 pro codein, 1 : 4 pro pethidin a asi 1 : 1,7 pro pentazocin. Pro buprenorphin užitý sublingválně se ve srovnání s podáním intramuskulárním uvádí poměr dávek asi 1 : 2.

Další možností adjustace lékové formy pro domácí aplikaci jsou suppositoria obsahující opioidy. Již dříve se magistraliter tímto způsobem předepisoval morfin (případně další látky), navíc u kostních metastáz někdy v kombinaci s nesteroidním antiflogistikem inhibujícím syntézu prostaglandinů – např. s indometacinem nebo diclofenacem, vykazujícím i některé centrální účinky. O snaze využít rektálního způsobu podání svědčí i příprava čípků s řízeným uvolňováním morfinu [52]. Z dalších opioidů je u nás z HVLP ve formě suppositorií dostupný tramadol. Významnou zkušeností u morfinu aplikovaného perorálně, a velmi pravděpodobně i rektálně, je fakt, že tolerance z hlediska analgetické účinnosti se rozvíjí pomaleji než při podání parenterálním, zejména u přípravků s řízeným uvolňováním.

Novým způsobem kontinuální neinvazivní aplikace opioidů k dosažení dlouhotrvající analgezie je použití transdermálních terapeutických systémů. Ty lze využít u lipofilních opioidů, jako je fentanyl, kdy tato léková forma zajišťuje stabilizovanou hladinu účinné látky a analgetický účinek trvající 72 hodin. Jeho příznivé účinky byly popsány vedle nádorových i u chronických nenádorových bolestí [51].

Možností, jak zesílit účinek opioidů, je využití způsobů aplikací, které lze označit za invazivní intraspinální. K nim se řadí podání epidurální a intratekální, samostatně, nebo v kombinaci s dlouhodobě působícími lokálními anestetiky, např. s bupivacainem, nebo s farmaky z dalších lékových skupin [53,54]. Pro intraspinální způsob podání analgetik již byla vypracována a navržena schémata postupu do několika kroků podle účinku léčby [55]. Zvýšená účinnost těchto forem aplikace vyplývá nejen ze zlepšení dostupnosti k opioidním receptorům v CNS, nýbrž je dána i ovlivněním aminergních systémů. Tomu nasvědčuje zvýšení hladin metabolitů noradrenalinu a serotoninu [19] po dalším invazním způsobu podání morfinu, a to intracerebroventrikulárně. U aplikace do mozkových komor se jedná o zákrok s úzce vymezenými indikacemi, tato metoda je využívána u nemocných s jinak neztišitelnými bolestmi [56]. Možnosti invazivních a neinvazivních způsobů podání analgetik jsou uvedeny v tab. 7.

Pokud možno se doporučuje dodržovat, s ohledem na nemocného, triádu „per os", způsobem podle hodin a podle schématu žebříku. Posledně uvedené označení bylo zavedeno Světovou zdravotnickou organizací [57] pro stupňové schéma užívání analgetik k tlumení nádorových bolestí (anglicky „ladder") – obr. 1. Spolu s rozvojem nových aplikačních forem opioidů bylo možné uvedenou triádu modifikovat v tom smyslu, že místo výhradního způsobu podání per os se nyní doporučuje „podávat vhodným způsobem" (World Health Organization, 1998), jak z hlediska komfortu nemocného, tak z hlediska dosažení maximálního analgetického účinku.

Ze schématu vyplývá, že opioidní analgetika se podávají až ve druhém stupni „analgetického žebříku" a z nich se na tomto stupni užívají tzv. slabší opioidy. Mezi ně se řadí codein a dihydrocodein. U posledně uvedené látky se využívá ve srovnání s codeinem nejen vyšší analgetické účinnosti, ale též delšího trvání analgetického účinku, kterého bylo dosaženo přípravou tablet s řízeným uvolňováním. Toho se prakticky využívá např. ke zlepšení kvality spánku těchto nemocných. Významným zástupcem slabších opioidů na tomto druhém stupni léčby bolesti je tramadol (působící nejen slabě agonisticky na

m-receptory, nýbrž ovlivňující i aminergní systémy v CNS). Vedle jeho analgetické účinnosti je výhodná i nízká četnost nežádoucích účinků a nízké riziko rozvoje závislosti. Ke zlepšení compliance byla připravena forma tablet tohoto léčiva s pomalým uvolňováním a trváním účinku až 12 hodin. Vedle výše uvedených agonistů m-receptorů se u bolestí této intenzity používají i analgetika ze skupiny smíšených agonistů-antagonistů, např. pentazocin. U nich se však již při terapeutických dávkách mohou objevovat dysforie, změny psychického stavu, popř. až psychomimetické účinky, které tak omezují jejich podávání. Léčiva ze skupiny agonistů-antagonistů nelze nárazově nasadit nemocným, jimž byl dlouhodobě podáván morfin nebo jiní agonisté opioidních receptorů. Hrozí zde nejen neuspokojivý analgetický účinek, ale především riziko rozvoje abstinenčního syndromu, vyplývajícího z rozdílného vztahu těchto skupin opioidů k m-receptorům.

Pro bolesti nejvyšší intenzity je dosud standardní látkou morfin. Užívá se ve třetím stupni uvedeného schématu. Je možné případně podávat i jiná léčiva, např. methadon, buprenorphin a levorphanol. V devadesátých letech se u nás začal podávat na silnější bolesti buprenorphin, jehož výhodou je možnost sublingválního způsobu podání, delší doba účinku než u morfinu a nízký výskyt nežádoucích psychomimetických účinků. Přestože se jedná o parciálního agonistu na m-receptorech, je jeho analgetická účinnost několikanásobně vyšší než morfinu. Na vysoké účinnosti se spolupodílí lipofilie buprenorphinu. Rozšíření léčebné palety silných analgetik z poslední doby u nás představuje zavedení oxycodonu do klinické praxe. Pro perorální podání byly připraveny tablety s řízeným uvolňováním, s trváním účinku jedné dávky asi 12 hodin. Přínosem pro nemocné je i jeho rychlý nástup účinku a vysoká biologická dostupnost – vyšší než u morfinu.

K potlačení akutních bolestí, zejména v souvislosti s chirurgickými zákroky, byla použita i vysoce účinná krátkodobě působící opioidní analgetika alfentanil a sufentanil.

V případě potřeby dlouhodobého potlačování bolestí byly formulovány zásady, jejichž respektování může napomoci dosažení optimálního účinku aplikovaných látek. Dávkování se doporučuje upravovat tak, aby bolest byla potlačena po dobu celých 24 hodin. Vedle toho je vhodné podávat cíleně zvolená adjuvantní léčiva, která mohou analgetický účinek zesilovat. V souladu s recentními chronofarmakologickými poznatky, kdy výraznější analgetické účinky vykazovaly některé opioidy při podání ve večerních hodinách [58], se doporučuje podávat vyšší dávky na noc. K omezení typických nežádoucích účinků je při vyšším dávkování opioidů vhodné podávat vhodná antiemetika a laxancia [49].

Nejvyšším stupněm účasti samotného nemocného na potlačení jinak obtížně zvládnutelných bolestí je tzv. pacientem řízená analgezie pomocí speciálních dávkovačů. Otázky volby opioidního analgetika, problematiky titrace a tzv. záchranné medikace vyžadují nejen přehled o současném stavu poznání v této oblasti, nýbrž i dokonalou znalost somatického a psychického stavu nemocného [59,60].

Při porovnání spotřeby opioidních analgetik v zemích Evropské unie a u nás dosud přetrvává několikanásobně nižší spotřeba v přepočtu miligramů opioidů na jednu osobu a rok. Poměr slabých a silných neinjekčně podávaných opioidů přitom v letech 1999 až 2001 zůstával prakticky beze změny, kdy slabých opiodů byl podán v přepočtu na procenta přibližně dvojnásobek. Eticky specifickým problémem je zvládání bolesti u nemocných v preterminálních stadiích závažných onemocnění a u umírajících. S touto závažnou problematikou byla seznámena odborná veřejnost i v naší časopisecké literatuře [61,62].

Podávání opioidních analgetik se v poslední dekádě začalo rozšiřovat také do široké skupiny nenádorových bolestí. Zde jsou kritéria zahájení jejich podávání, volby přípravků a jejich dávkování odlišná než u bolestí nádorových. O této léčbě se u chronických, tzv. benigních, bolestí uvažuje tehdy, když byly vyčerpány dostupné standardní léčebné postupy – bez opioidů – a podmínkou je, že tyto bolesti musí být opioid-senzitivní (což je nutné prokázat perorálním nebo nitrožilním podáním zvoleného analgetika) [63]. I zde se postupuje od slabších k silným opioidům.