Nivolumab v léčbě metastazujícího melanomu

Souhrn:
Nová protinádorová léčba zahrnující blokádu tzv. checkpoint inhibitorů ukazuje na významný pokrok v pochopení molekulárních mechanismů, kterými nádor uniká imunitnímu dohledu. Preklinické i klinické nálezy spojené s blokádou receptoru programované smrti (programmed death 1, PD 1) ukazují slibné výsledky v léčbě melanomu i dalších solidních nádorů. Monoklonální protilátky anti PD 1 nivolumab a pembrolizumab byly schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) i Evropskou lékovou agenturou (European Medicines Agency, EMA) pro léčbu metastazu-jícího melanomu. Monoterapie nivolumabem je spojena s vyšší četností léčebných odpovědí než chemoterapie či monoterapie ipilimumabem a prodlužuje dobu do progrese onemocnění i dobu celkového přežití ve srovnání s podáváním dacarbazinu v první i ve druhé linii léčby. Inhibice PD 1 je méně toxická než blokáda CTLA 4 (cytotoxický T lymfocytární antigen 4). Kombinovaná inhibice PD 1 a CTLA 4 zvyšuje četnost léčebných odpovědí i dobu do progrese u pacientů s metastazujícím melanomem a očekávají se výsledky zhodnocení celkového přežití.

Key words: metastatic melanoma – imunotherapy – PD 1 receptor – CTLA 4 receptor – nivolumab –ipilimumab – combination

Summary:
Novel cancer treatment involving blockade of checkpoint inhibitors has shown significant progress toward understanding the molecular mechanisms of tumour immune evasion. The preclinical an clinical findings associated with PD 1 (programmed death 1) receptor blockade show promising results in the treatment of melanoma and other solid tumours. The anti PD 1 monoclonal antibodies nivolumab and pembrolizumab were approved by FDA (Food and Drug Administration) and EMA (European Medicines Agency) for the treatment of metastatic melanoma. Nivolumab monotherapy has higher response rate than chemotherapy or ipilimumab monotherapy and prolongs progression free survival and overall survival compared to dacarbazine in the first and second line treatment. Inhibition of PD 1 is less toxic than CTLA 4 (cytotoxic T lymphocyte associated protein 4) blockade. Combination of PD 1 and CTLA 4 inhibition improves response rate and progression free survival in patients with metastatic melanoma; results concerning the overall survival are eagerly awaited.

Úvod

Melanom patří mezi nádory s nejrychleji vzrůstající incidencí a s vysokou mortalitou. Pokud je ale rozpoznán včas, v počínající fázi růstu, znamená jeho chirurgické odstranění také úplné vyléčení pacienta, 5–10 let přežívá více než 90 % nemocných. I přes zvyšující se záchyt časných prognosticky příznivých melanomů přichází stále 20–30 % nemocných k prvnímu vyšetření až s plně vyvinutým nádorem s vysokým rizikem metastazování. V těchto případech je již prognóza výrazně závažnější a medián přežívání pacientů s metastazujícím melanomem se při klasických léčebných metodách, jako je chemoterapie nebo radioterapie, pohybuje mezi 6–9 měsíci.

Od roku 2010 však dochází k postupnému zavádění nových léčebných postupů, které se svým mechanismem účinku významně liší od všech dosud používaných. Patří mezi ně cílená léčba zaměřená na inhibici mutace genu BRAF V600E a imunoterapie. Imunoterapie se využívala v léčbě melanomu již před desítkami let, ale jednalo se spíše o nespecifickou aktivaci imunitního systému s ne zcela objasněnými mechanismy účinku. Až po objevu důležitých kontrolních bodů imunity, takzvaných checkpoints, došlo k rozvoji imunoterapie zaměřené na konkrétní cíle, na inhibiční receptory CTLA‑4 (cytotoxický T‑lymfocytární antigen 4) a na receptory PD‑1 (programovaná smrt, programmed death‑1) a ligand PD‑L1 (programmed death ligand‑1). V roce 2011 byl zaveden do rutinní léčby metastazujícího melanomu ipilimumab, monoklonální protilátka IgG1 proti receptoru CTLA‑4. Byl to historicky první přípravek, který prokázal schopnost prodloužit celkové přežívání pacientů s metastazujícím melanomem. Za další významný mezník v imunoterapii melanomu je možné považovat vývoj monoklonálních protilátek proti receptoru PD‑1.

Receptor programované smrti 1 (PD‑1)

Membránový glykoprotein PD‑1 je exprimován zejména na aktivovaných a chronicky stimulovaných T‑lymfocytech, kde bývá markerem jejich vyčerpání. Exprese PD‑1 může být indukována i na buňkách jiných tkání, zejména po jejich expozici zánětlivým cytokinům, například interferonu gama. Nebývá prokazován na naivních T‑lymfocytech.

K aktivaci PD‑1 dochází jeho vazbou s ligandy PD‑L1 a PD‑L2, které se nacházejí na řadě imunitních buněk, jako jsou aktivované T‑lymfocyty, B‑lymfocyty, dendritické buňky i makrofágy. Ligand PD‑L1 bývá exprimován mimo jiné také na buňkách různých nádorů, včetně melanomu. Přesná úloha PD‑L1 u melanomu zatím není objasněna, ale předpokládá se, že svou funkcí umožňuje únik nádorových buněk před detekcí imunitním systémem, před protinádorovou imunitní reakcí. To nepřímo potvrzují i některé práce naznačující, že zvýšená exprese PD‑L1 nádorovými buňkami ukazuje na závažnější průběh onemocnění [1].

Ligand PD‑L1 se nachází asi u 40–50 % melanomů. Úloha exprese PD‑L2 na nádorových buňkách není zatím zcela zřejmá. Interakce PD‑1 s PD‑L1 způsobuje apoptózu T‑lymfocytů, omezuje jejich proliferaci a inhibuje produkci interleukinu 2 (IL‑2) a interferonu gama (IFNγ). Receptor PD‑1 tak hraje významnou roli při ochraně před nadměrnou imunitní reakcí umožňující vznik autoimunitní odezvy. Na rozdíl od deficitu CTLA‑4 bývají ale klinické příznaky deficitu tohoto inhibičního receptoru méně závažné. Zablokování PD‑1 zesiluje T‑buněčnou protinádorovou odpověď, což bylo prokázáno v preklinických modelech, díky kterým došlo následně k vývoji monoklonálních protilátek anti‑PD‑1 – nivolumabu, pembrolizumabu a pidilizumabu.

Nivolumab v klinických studiích

Nivolumab je plně humánní monoklonální protilátka IgG4 proti receptoru PD‑1. Navázání nivolumabu zablokuje receptor PD‑1, čímž se znemožní vazba s ligandy PD‑L1 a PD‑L2 a tím se zabrání aktivaci receptoru. Již první klinické studie naznačovaly, že inhibice receptoru PD‑1 by se mohla projevit zvýšenou protinádorovou aktivitou T‑lymfocytů.

V roce 2010 byly publikovány výsledky studie 1. fáze, do které bylo zařazeno 39 nemocných s různými typy nádorů, včetně melanomu. Nivolumab, tehdy označovaný jako MDX‑1106, byl podáván ve vzestupném dávkování od 0,3 mg/kg přes 1,0 mg/kg, 3,0 mg/kg až po 10,0 mg/kg. Nivolumab byl velmi dobře tolerován, pouze u jednoho nemocného byl popsán závažný nežádoucí účinek – kolitida. Účinnost byla hodnocena podle kritérií RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), u jednoho nemocného došlo ke kompletní remisi (complete remission, CR) onemocnění, u dvou pak k částečné remisi (partial remission, PR) a u dvou dalších nemocných bylo pozorováno pouze částečné zmenšení nádorových mas, které nesplňovalo kritéria PR, ale projevilo se stabilizací onemocnění. Nebyla popsána žádná nezvládnutelná toxicita [2].

Výsledky další studie 1. fáze publikované v roce 2012 potvrdily předchozí pozorování. Četnost objektivních léčebných odpovědí (objective response rate, ORR) dosáhla 28 %, při podávání dávek 3 mg/kg dokonce 41 %. Léčebné odpovědi byly dlouhodobé a toxicita nízká. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly únava, průjmy, nechutenství a svědění kůže. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem byla pneumonitida pozorována u 9 z 94 léčených nemocných, 3 pacienti zemřeli, žádný z nich nebyl léčen pro melanom [3].

Následně, v roce 2014, byly zveřejněny výsledky dlouhodobého sledování pacientů léčených nivolumabem. Medián celkového přežití (overall survival, OS) byl 16,8 měsíce a jeden rok přežívalo 62 % a dva roky 43 % nemocných. Medián doby do progrese onemocnění (progression free survival, PFS) dosáhl 3,7 měsíce a 27 % pacientů zůstávalo dva roky od zahájení léčby bez progrese onemocnění. Velmi významné bylo též pozorování dlouhého trvání léčebných odpovědí, a to i u nemocných, u kterých musela být léčba předčasně ukončena z jiných důvodů než kvůli progresi melanomu. Odpověď na léčbu trvající déle než 16 týdnů přetrvávala u 12 nemocných (71 %) z celkového počtu 17 léčených. Při dlouhodobém sledování nebyla pozorována zvýšená ani kumulativní toxicita léčby, maximum nežádoucích účinků se vyskytlo v období prvních šesti měsíců léčby [4].

V době klinických studií s nivolumabem již bylo mnoho pacientů s metastazujícím melanomem léčeno ipilimumabem, a tak se nabízela otázka, jak budou nemocní, u kterých léčba ipilimumabem selhala, reagovat na aplikaci nivolumabu. CheckMate 037 byla randomizovaná studie 3. fáze, do které byli zařazováni nemocní, u nichž došlo po léčbě ipilimumabem k progresi onemocnění. V případě, že měli pozitivní mutaci genu BRAF, museli být nejprve léčeni též inhibitory BRAF. Pacienti byli randomizovaně rozděleni v poměru 2 : 1 k léčbě nivolumabem nebo k podávání chemoterapie zvolené dle rozhodnutí studijního lékaře. Do studie bylo od prosince 2012 do ledna 2014 zařazeno 631 nemocných, 272 z nich do skupiny s léčbou nivolumabem a 133 nemocných do skupiny s chemoterapií. Při mediánu sledování 8,4 měsíce bylo dosaženo 31,7 % objektivních léčebných odpovědí u pacientů léčených nivolumabem a 10,6 % ORR u nemocných v rameni s chemoterapií. Léčebné odpovědi nebyly závislé na stavu mutace BRAF. Nivolumab překvapivě vyvolával rychlejší vznik odpovědí – medián dosahoval 2,1 měsíce oproti 3,5 měsíce při podávání chemoterapie. Toxicita nivolumabu byla nižší než toxicita chemoterapie, nežádoucí účinky 3.–4. stupně byly popsány u 9 % pacientů s léčbou nivolumabem a u 31 % nemocných ve skupině s chemoterapií. Kvůli nežádoucím účinkům musela být léčba ukončena u 3 % nemocných léčených nivolumabem a u 7 % nemocných ze skupiny s chemoterapií. Pro hodnocení PFS a OS nebyla data v době publikování studie ještě dostatečně zralá [5].

Také další studie – CheckMate‑066 – přinesla zajímavé výsledky dokládající vysokou účinnost nivolumabu; jedná se o první studii demonstrující významné zlepšení celkového přežití nemocných, kteří byli léčeni protilátkou anti‑PD‑1 nivolumabem proti chemoterapii dacarbazinem. Do studie byli zařazováni dosud neléčení pacienti s metastazujícím melanomem s negativní mutací genu BRAF. Po jednom roce přežívalo 72,9 % pacientů léčených nivolumabem a 42,1 % nemocných léčených dacarbazinem. Riziko úmrtí bylo při léčbě nivolumabem sníženo o 58 % (poměr rizik, hazard ratio – HR: 0,42; interval spolehlivosti, confidence interval – 99,79 % CI: 0,25–0,73; p < 0,001). Došlo též k významnému prodloužení mediánu PFS na 5,1 měsíce při podávání nivolumabu, v případě léčby dacarbazinem činilo prodloužení mediánu PFS jen 2,2 měsíce; ORR dosáhlo 40,0 % nemocných při podávání nivolumabu a 13,9 % nemocných při léčbě dacarbazinem. Zlepšení celkového přežití bylo pozorováno napříč všemi podskupinami nemocných, včetně pacientů s negativní expresí PD‑L1. Nebyla pozorována žádná neočekávaná toxicita léčby nivolumabem. Přínos léčby nivolumabem proti léčbě dacarbazinem byl natolik výrazný, že studie byla ukončena předčasně a nemocní léčení dacarbazinem byli převedeni na léčbu nivolumabem [6].

Kombinovaná léčba ipilimumabem a nivolumabem

V léčbě metastazujícího melanomu byla prokázána účinnost ipilimumabu, monoklonální protilátky proti receptoru CTLA‑4, i účinnost nivolumabu, monoklonální protilátky anti‑PD‑1. I když je princip léčby u obou protilátek zhruba stejný, působí každá na jiné úrovni. Předpokládá se, že ipilimumab má spíše systémové účinky, zatímco nivolumab působí na periferii, v místě nádoru, takže se při regulaci imunitních reakcí mohou obě léčiva navzájem doplňovat.

V preklinických studiích bylo prokázáno, že kombinovaná blokáda obou receptorů, CTLA‑4 a PD‑1, má vyšší protinádorový účinek než blokáda pouze jednoho z nich. V klinické studii 1. fáze byla následně hodnocena bezpečnost a účinnost kombinované léčby ipilimumabem a nivolumabem podávané v různém dávkování a v různých léčebných režimech. U 40 % nemocných byly pozorovány objektivní léčebné odpovědi a u 65 % pacientů došlo k potvrzení klinické aktivity v podobě ORR či stabilizace onemocnění (stable disease) trvající déle než 24 týdnů. Významná byla též hloubka nádorové odpovědi, kdy u nemocných docházelo ke zmenšení nádorových mas o 80 % i více (graf 1). Toxicita kombinované léčby byla vyšší, ale kvalitativně stejná jako při monoterapii jednotlivými přípravky a při správné a včas zahájené léčbě byla dobře zvládnutelná [7].

V květnu letošního roku byla v časopise New England Journal of Medicine publikována práce prokazující významně vyšší účinnost kombinované imunoterapie nivolumabem a ipilimumabem proti monoterapii ipilimumabem u metastazujícího melanomu. Do studie bylo zařazeno 945 nemocných, kteří byli randomizováni k léčbě nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem nebo k léčbě samotným nivolumabem či samotným ipilimumabem. Primárními cíli studie bylo hodnocení OS a PFS. Medián PFS byl při kombinované léčbě 11,5 měsíce proti 6,9 měsíce při monoterapii nivolumabem a 2,9 měsíce při léčbě ipilimumabem. Pro hodnocení OS nebyla data ještě dostatečně zralá. Při léčbě kombinací nivolumabu s ipilimumabem dosáhla četnost objektivních odpovědí 57,6 %. Monoterapie nivolumabem vyvolala ORR u 43,7 % nemocných a při monoterapii ipilimumabem bylo dosaženo ORR u 19 % pacientů. Medián doby do progrese onemocnění byl při kombinované léčbě u nemocných s prokázanou pozitivitou PD‑L1 14 měsíců (14,0). Je zajímavé, že u pacientů s PD‑L1 negativními melanomy byla nejúčinnější léčba kombinací nivolumabu s ipilimumabem, kdy doba do progrese onemocnění představovala 11,2 měsíce, zatímco při monoterapii nivolumabem byla pouze 5,3 měsíce. Vyšší účinnost kombinované léčby byla provázena vyšší četností nežádoucích účinků dosahujících 3.–4. stupně, které byly pozorovány u 55 % léčených nemocných, zatímco při léčbě samotným ipilimumabem jen u 27,3 % a při léčbě nivolumabem pouze u 16,3 % pacientů [8].

Nežádoucí účinky

K nejčastějším nežádoucím účinkům léčby nivolumabem patří únava, svědění kůže nebo kožní exantémy včetně vitiliga, dále průjmy, nechutenství či nauzea. Mezi významné nežádoucí účinky, kterým je nutné věnovat zvláštní pozornost, se řadí možnost vzniku kolitidy, autoimunitní hepatitidy, hypofyzitidy, thyreoiditidy či pneumonitidy. Většina nežádoucích účinků se objevuje v prvních měsících léčby a důležité je, že prodlužováním léčby nedochází ke zvýšení toxicity. Ta je zvyšována zejména při kombinované léčbě s ipilimumabem, při které se častěji objevují nežádoucí účinky 3. a 4. stupně. Jejich charakter se ale nemění, bývají pozorovány typické nežádoucí reakce vyvolané blokádou receptoru CTLA‑4 a PD‑1. Při dodržování vypracovaných léčebných schémat pro jednotlivé typy toxicity jsou nežádoucí účinky dobře zvládnutelné a reverzibilní [9].

Závěr

Nivolumab má vysokou afinitu k receptoru PD‑1, účinně jej blokuje a tím brání vazbě s ligandy PD‑L1 a PD‑L2. Nemůže tak dojít ke spuštění fyziologického inhibičního účinku receptoru PD‑1, T‑lymfocyty zůstávají aktivované a mohou reagovat proti nádorovým buňkám. U nemocných, kteří dostávali nivolumab každé dva týdny, dosahoval medián obsazenosti receptoru PD‑1 64–70 %. Účinnost nivolumabu byla prokázána nejen u melanomu, ale také u nemalobuněčného plicního karcinomu (NSCLC) či u renálního karcinomu. Ve studii 1. fáze označené jako CA209‑003 dosáhly objektivní léčebné odpovědi u pacientů s NSCLC 17 %. Medián jejich trvání byl 74 týdnů a medián celkového přežití 9,9 měsíce. Jeden rok přežívalo 42 % nemocných a dva roky ještě 24 % pacientů. Ve studii 2. fáze u pacientů s refrakterním skvamózním NSCLC dosáhl nivolumab 15 % ORR, medián OS byl 8 měsíců a jeden rok přežívalo 41 % nemocných.

U pacientů s renálním karcinomem, kteří byli léčeni nivolumabem ve studii 2. fáze CA209‑010, bylo popsáno 21 % ORR a až 54 % odpovědí přetrvávalo déle než jeden rok. Medián PFS se pohyboval v rozmezí 2,7–4,2 měsíce a medián OS v rozmezí 18,2–24,7 měsíce v závislosti na použitém dávkování [10]. Výsledky studií u pacientů s metastazujícím melanomem byly uvedeny výše.

Léčba monoklonálními protilátkami proti receptoru PD‑1 boří původní dogma, že imuno­terapie má pomalý nástup účinku a vyvolává léčebné odpovědi pouze u malého počtu nemocných. Léčebné odpovědi na nivolumab jsou rychlé, objevují se přibližně mezi 5.–10. týdnem, dosahuje jich vysoký počet pacientů a mají dlouhé trvání [11]. Kromě klasických léčebných odpovědí můžeme pozorovat také, asi u 8 % nemocných, imunitně zprostředkované léčebné odpovědi, podobně jako při léčbě ipilimumabem. Léčebné odpovědi bývají dlouhodobé, u některých nemocných mohou přetrvávat i déle než dva roky a mohou pokračovat i po ukončení léčby z jiných důvodů, než je progrese onemocnění. Léčba je účinná v první a ve druhé linii a není ovlivněna stavem mutace genu BRAF ani předchozí léčbou ipilimumabem. Předpoklad, že by účinnost léčby měla být vyšší u pacientů, jejichž nádor exprimuje PD‑L1, zatím nebyl jednoznačně potvrzen. U pacientů s pozitivitou PD‑L1 je popisována většinou vyšší četnost léčebných odpovědí, ale na léčbu nivolumabem odpovídá i nezanedbatelný počet nemocných s negativním PD‑L1. Přesná úloha ligandu PD‑L1 tak ještě musí být ověřena v klinických studiích. Další směr, kterým se léčebné využití nivolumabu bude velmi pravděpodobně vyvíjet, představuje jeho kombinace s ipilimumabem, kde dosud zveřejněná data ukazují na jednoznačně vyšší účinnost kombinované léčby. V příštím roce se očekávají první data hodnotící celkové přežití u nemocných s metastazujícím melanomem léčených kombinací nivolumabu s ipilimumabem.