Exogenní Cushingův syndrom po léčbě intranazálními kortikosteroidy u čtrnáctileté dívky

Nežádoucí účinky inhalačních/intranazálních kortikosteroidů se vyskytují obvykle při podávání vysokých terapeutických dávek nebo při konkomitantní terapii léky alterujícími jejich biodegradaci. U dětí se projevují poruchou růstu a Cushingovým syndromem (CS) nebo adrenální insuficiencí. Kazuistika představuje případ CS bez objasnění příčiny. Dokumentuje hmotnostní přírůstek, cushingoidní rysy, útlum adrenální osy a restituci příznaků po vysazení léku.

Úvod

Nežádoucí účinky inhalačních a intranazálních kortikosteroidů (KS) jsou řídké. U dětí zahrnují klinické příznaky nadbytku kortikoidů (poruchu růstu a exogenní Cushingův syndrom), příznaky útlumu hypotalamo-hypofyzo-adrenální osy (chronickou nebo akutní adrenální insuficienci) nebo jejich kombinaci.

Poprvé byly tyto nežádoucí účinky popisovány na začátku devadesátých let 20. století při používání vysokých terapeutických dávek inhalačních KS. Převedení šestileté dívky z léčby inhalačním flutikason propionátem, jehož podáváním se nepodařilo dosáhnout kontroly astmatu, na léčbu budesonidem, vedlo k adrenální krizi se zvracením a vyčerpáním. Předcházela porucha růstu s růstovou rychlostí 2 cm/rok (očekávaná rychlost > 6 cm/rok). Text zdůrazňuje farmakokinetické charakteristiky flutikasonu, jeho lipofilitu (300krát vyšší než u budesonidu), která při vysokém dávkování převáží efekt prvního průchodu játry (degradace více než 99 % podané dávky). Ke kumulaci však u dětí nemá docházet při dávkování nižším než 400 μg/den [1].

V roce 2007 byl publikován fatální případ hyponatremie a edému CNS, který byl dán do souvislosti s léčebnou dávkou inhalačního flutikason propionátu 2000 μg denně. Hyponatremii autoři objasňují mechanismem poruchy renálního vylučování vody při hypersekreci antidiuretického hormonu (ADH) jako následku akutní adrenální insuficience [2].

Děti léčené inhalačním flutikason propionátem v dávce vyšší než 500 μg denně mají navíc ve 42 % v ACTH (adrenokortikotropní hormon) testu abnormální reakci [3]; při podávání jiných vysokodávkovaných inhalačních steroidů je tato reakce zaznamenána v 25–50 %.

Kromě vysokých terapeutických dávek jsou další příčinou nežádoucích účinků inhalačních/intranazálních KS lékové interakce s léky blokujícími jejich degradaci cestou CYP3A4. Hlavními jsou imidazolová antimykotika (itrakonazol), klarithromycin, grapefruitový džus, blokátory kalciových kanálů a v poslední době zvláště ritonavir, antivirotikum používané při léčbě HIV infekce. Z celkem 46 pacientů s adrenální insuficiencí léčených inhalačními KS v běžných i vysokých dávkách jich bylo 15 dáno do souvislosti se současným podáváním inhibitoru enzymů [4].

Problematika blokátorů degradace syntetických steroidů je zvýrazněna při léčbě ritonavirem, inhibitorem proteáz a silným inhibitorem cytochromu P450 3A4 [5]. Flutikason je syntetický KS s nejvyšší afinitou k lidskému glukokortikoidnímu receptoru a s dlouhým poločasem. Umožňuje tak nejnižší dávkování. Má velmi malou dostupnost po perorálním požití (< 1 %), systémové účinky jsou díky nízkému dávkování obvykle mizivé. Na druhou stranu, jakákoli alterace v metabolismu, receptorové senzitivitě nebo jaterní degradaci vede k výrazným klinickým účinkům. Ritonavir výrazně zvyšuje systémovou dostupnost flutikasonu a tím i výskyt nežádoucích účinků [6].

Kazuistika

Na klinické pracoviště byla ze spádové dětské endokrinologické poradny doporučena 14letá dívka s rychle vzniklým Cushingovým syndromem.

Osobní anamnéza

Perinatální anamnéza byla nekomplikovaná, v dětství nebyla závažně nemocná. Léčí se pro průduškové astma, atopický ekzém, pylovou a potravinovou alergii na včelí med, má prokázanou hypogamaglobulinemii ve třídě IgA. Užívá levocetirizin, úlevově terbutalin, 14 dní flutikason furoát a krátce také hromadně vyráběný léčivý přípravek (HVLP) leukocytárního dialyzátu. Jinak je zdravá, studuje s výborným prospěchem.

Klinický obraz

Klinický nález odpovídá Cushingovu syndromu – měsícovitý obličej, zvýraznění akné, strie na trupu a končetinách včetně lýtek, tmavé ochlupení zad (obr. 1), lanugo na tvářích a horním rtu, vysoká únavnost a subfebrilie. Během dvou týdnů se její hmotnost zvýšila o 3 kg. Nemá vyjádřenou centripetální obezitu ani fragilitu krevních kapilár s hematomy. Neměla hyperpigmentace. Subjektivně pociťovala intermitentně bolest hlavy ve frontální oblasti s nauzeou.

Pomocná a zobrazovací vyšetření

Magnetická rezonance (MR) centrální nervové soustavy (CNS) se zaměřením na selární oblast včetně kontrastního vyšetření vyloučila patologii, ultrazvukové vyšetření břicha neprokázalo expanzi nadledvin. Dívka měla hraniční velikost jater a sleziny, hodnoty jaterních transamináz a biliárních obstrukčních enzymů se nacházely v dolním referenčním rozmezí, hladina bilirubinu dosahovala 9 μmol/l. Nebyla zjištěna hypoglykemie ani hyponatremie, krevní tlak se pohyboval v dolním pásmu věkově specifické normy. Osa nadledvin byla zcela utlumená. Denní profil hladiny kortizolu sledovaný v tříhodinových intervalech byl trvale nižší než 0,5 nmol/l, ACTH nižší než 12 pg/ml, v ACTH testu (250 μg cosyntropinu) 5 dní po vysazení flutikasonu byla zaznamenána plochá odpověď kortizolu 42–100–135 nmol/l, bez vzestupu hladiny 17-hydroxyprogesteronu.

Laboratorní nálezy, klinický obraz a anamnéza užití flutikasonu odpovídaly exogenní příčině Cushingova syndromu. Dívka sama vyloučila nesprávné užívání léčivého přípravku, zvyšování dávkování nebo chybný způsob aplikace. Alergická rinitida, pro kterou lék užívala, byla dlouhodobě pouze mírná.

Další průběh

Podávání flutikason furoátu bylo ukončeno po 14 dnech, při prvním vyšetření endokrinologem (obr. 2). Po vyšetření nebyla vzhledem ke krátké době útlumu osy podána perorální substituční terapie hydrokortizonem. V kontrolním ACTH testu za měsíc byla nativní hladina kortizolu 270 nmol/l, dále 524 nmol/l a 552 nmol/l, nativní ACTH 16 pg/ml. Normalizovala se velikost jater. Hmotnost dívky klesla o 2 kg, zjevně ustupoval hirsutismus, prosáknutí podkoží a únava. Během dalších pěti měsíců cushingoidní rysy zcela ustoupily, zůstaly strie na dolních končetinách. Doplněné spirometrické vyšetření astma aktuálně neprokázalo, křivka průtok–objem byla fyziologická, bronchodilatační test negativní.

Originální balení HVLP nazální suspenze flutikason furoátu 120 × 27,5 μg bylo odesláno k analýze do Státního ústavu pro kontrolu léčiv. Analyzovaná dávka obsahovala deklarované množství účinné látky, držitel rozhodnutí o registraci potvrdil, že podobný případ nebyl hlášen. Při zkoumání možných interakcí současně podávaných léků není v databázi drug.com pro dané léky uveden žádný záznam.

Závěr

Prezentujeme případ nežádoucích účinků potentního syntetického intranazálního kortikosteroidu, při jehož podávání čtrnáctileté pacientce nebyla překročena doporučená denní dávka ani nebyl současně podán lék nebo požívána potravina se známým inhibičním mechanismem na biodegradaci flutikasonu. V době podávání léku pacientka neprodělávala interkurentní infekci alterující jaterní funkce, důvod pro tranzientní hraniční zvětšení jater a sleziny bez postižení funkce nebyl zjištěn. Vzhledem ke krátkodobé supresi osy nebyla pacientka převedena na perorální substituční terapii. Ukončení podávání flutikason furoátu vedlo k rychlé úpravě stavu, s reziduálními striemi v esteticky nevýhodné pozici. Jako v jiných podobných popsaných případech je diagnóza alergického onemocnění, pro které byla léčba indikována, nejistá.

Pokud děti léčené inhalačními nebo intranazálními KS rychle přibývají na hmotnosti, došlo u nich k růstovému selhání, objevil se hirsutismus, strie a fragilita cév nebo hypertenze, je plně indikována revize dávky kortikosteroidu, účinnosti terapie, diagnózy alergického onemocnění, konkomitantní léčby a vyšetření funkce nadledvin. Relevantní je ACTH test.