Bisfosfonáty v léčbě mnohočetného myelomu

Jedním z nejzávažnějších projevů mnohočetného myelomu (MM) je rozvoj myelomové kostní nemoci (MKN), k němuž dochází v důsledku asynchronie osteoklastické kostní resorpce a osteoblastické novotvorby způsobené dysbalancí osy RANKL/OPG (liganda aktivátoru receptoru nukleárního faktoru B/osteoprotegerin). Významným přínosem v prevenci a řešení MKN je vedle potlačení aktivity MM antimyelomovou terapií současná léčba bisfosfonáty, vedoucí ke snížení kostní bolesti, rozvoje osteoporózy, výskytu nových osteolytických lézí a patologických zlomenin, a tím i ke zlepšení celkové kvality života. Je předložena léková charakteristika klodronátu, pamidronátu, ibandronátu a kyseliny zoledronové včetně současných indikačních kritérií pro zahájení a vedení léčby a jsou vyjmenovány nejčastější nežádoucí projevy. Podrobně jsou diskutována recentní doporučení pro léčbu MM bisfosfonáty, vypracovaná skupinami expertů ASCO (American Society of Clinical Oncology), Mayo Clinic a IMWG (International Myeloma Working Group), včetně rozdílných názorů na doposud nevyřešené aspekty této léčby, tj. otázky terapie doutnající formy MM a přesných kritérií pro zahájení a optimální trvání léčby bisfosfonáty.

Úvod

Mnohočetný myelom (MM) je zhoubné onemocnění krvetvorného systému. Vyznačuje se klonální nekontrolovanou proliferací a akumulací neoplasticky transformovaných elementů konečné fáze vývoje B-buněčné linie, tj. plazmocytů, která je provázena produkcí M-proteinu („paraproteinu“) nebo jeho strukturálních komponent, tj. lehkého řetězce k nebo l, prokazatelného v séru a/nebo v moči, a projevy orgánové dysfunkce charakteru „CRAB“ (calcium elevation, renal insufficiency, anemia and bone abnormalities), tj. hyperkalcémie, renální insuficience, anémie a projevy myelomové kostní nemoci [1, 2]. Další definice vymezuje MM jako plazmocelulární neoplazii vyznačující se akumulací zhoubného plazmocelulárního klonu v kostní dřeni, provázeného rozvojem myelomové kostní nemoci (MKN); k základním projevům patří bolesti kostí, difuzní osteopenie nebo osteoporóza, přítomnost různě rozsáhlých osteolytických lézí a nezřídka i patologických kostních zlomenin, případně i hyperkalcémie [3]. Jde o druhé nejčastější zhoubné onemocnění krvetvorby (10 %) s incidencí v České republice přibližně 4 případy na 100 000 obyvatel [2, 4]. Mnohočetný myelom je neobyčejně heterogenní onemocnění, které je stále častěji rozpoznáváno ve své počáteční, bezpříznakové fázi, a to asi u 20 % nemocných.

Nejtíživějším projevem MM, vedoucím k podstatnému snížení kvality života, případně i ke ztrátě soběstačnosti, je MKN [2, 4]. Více než 80 % nemocných má v období diagnózy rozvinuté formy MM narůstající klidovou a noční bolest páteře. Pouze ve 20 % se vyskytuje pouhá difuzní osteoporóza bez přítomnosti osteolytických ložisek. Nejtypičtějším projevem MKN je polyostotické osteolytické postižení zejména axiálních částí skeletu (u 80 % pacientů ≥ 1 osteolytická léze), zatímco osteosklerotické projevy se objevují pouze výjimečně [2, 5]. Velmi nepříznivou komplikací MM jsou patologické zlomeniny, vyskytující se při diagnóze MM u jedné třetiny nemocných a v průběhu nemoci u 70 % jedinců. Svízelnou komplikací MKN je komprese obratlových těl postihující polovinu nemocných, provázená u 15 % jedinců kompresí míšní. Patologické zlomeniny mohou postihnout i ostatní části skeletu včetně žeber, pánve a dlouhých kostí horních i dolních končetin. Postižení skeletu, standardně vyšetřované pomocí konvenční radiografie, ale s mnohem vyšší senzitivitou i extenzivitou pomocí celotělové magnetické rezonance (MR), počítačové tomografie (CT) a nejmodernější techniky FDG-PET/CT patří mezi základní diagnostické a diferenciálně diagnostické kritérium MM, a to zejména při odlišení od solitárního kostního plazmocytomu (SP) a monoklonální gamapatie nejistého významu (MGNV), tab. 1 [1].

Etiopatogeneze myelomové kostní nemoci

MKN je výsledkem disharmonie základních procesů kostní homeostázy, tj. rozpřažení osteoformace a osteoresorpce. Převaha osteoresorpce vede k rozvoji kostního deficitu majícího charakter nejen difuzní osteoporózy, ale v rámci MKN především podobu ložiskové osteolýzy. Charakteristickým rysem aktivní fáze MKN je zvýšená osteoklastická resorpce bez adekvátního zvýšení osteoblastické novotvorby [6, 7] (obr. 1). V současnosti převažuje názor, že dominantním finálním efektorovým systémem regulace osteoklastogeneze, který hraje klíčovou roli v patogenezi MKN, je osa RANK-RANKL-OPG (aktivátor receptoru nukleárního faktoru kB a jeho liganda, osteoprotegerin) [8, 9] (obr. 2). Na rozvoji MKN se významně podílí i MIP-1a (makrofágový zánětlivý faktor), který je vytvářen myelomovými buňkami a uplatňuje se při novotvorbě a aktivaci osteoklastů [9, 10].

Vyšetření myelomové kostní nemoci

Klasickým, i když nedostatečně citlivým postupem v odhalení přítomnosti, počtu, rozsahu, umístění a závažnosti osteolytických lézí, je konvenční radiografické vyšetření axiálního skeletu a oblastí kostní bolestivosti. I když v důsledku nástupu citlivějších zobrazovacích metod ztratila radiografie pozici „zlatého standardu“, patří i v současnosti mezi diagnostická kritéria doporučená IMWG (International Myeloma Working Group) a Durieho-Salmonova stážovací kritéria [1, 2, 5, 11, 12]. Podstatně citlivější technika CT umožňuje odhalení doposud jemných osteodestruktivních změn kompakty, extraoseální šíření myelomu i změny v kostní dřeni. Rozhodující postavení v časné diagnostice MKN má magnetická rezonance (MR – T₁, T₂ a STIR technika), nadaná neobyčejnou citlivostí a schopností vyšetření kosti včetně přilehlých struktur (např. míchy) a kostní dřeně. Sekvenční multidetektorová analýza umožňuje vyšetření celotělové, DCE-MR (dynamic contrast enhanced MR) poskytuje navíc i funkční data o mikrocirkulaci v kostní dřeni. Scintigrafie 99mTc-MIBI umožňuje nejen citlivou detekci umístění myelomových lézí, ale i celotělové zhodnocení jejich rozsahu a biologické aktivity. Nejmodernější zobrazovací technikou je FDG-PET/CT (integrace pozitronové emisní tomografie s použitím 2-[18F]-fluoro-2-D-glukózy a celotělového CT vyšetření). Tato hybridní metoda umožňuje časný a citlivý průkaz myelomového postižení skeletu včetně okultních i extramedulárních projevů a monitorování aktivity myelomového procesu v průběhu léčby [13].

Vzhledem k tomu, že moderní zobrazovací metody jsou v hodnocení MKN mnohem citlivější nežli konvenční radiografie a vzájemně se doplňují, je v současnosti považována za ideální postup při vyšetření MM v období diagnózy kombinace radiografického vyšetření lebky, MR páteře i pánve a celotělové FDG-PET/CT [7].

Doplňkovým vyšetřením MKN, umožňujícím monitorování obsahu kostního minerálu (BMD) v průběhu léčby bisfosfonáty (BFN), je dvouenergetická kostní denzitometrie (DXA) [14, 15]. Nedílnou součástí hodnocení intenzity a charakteru kostního obratu včetně sledování výsledku chemoterapie a léčby BFN je monitorování vybraných biochemických ukazatelů. Intenzitu osteoresorpce lze sledovat vyšetřením N-telopeptidu a C-telopeptidu kolagenu typu I s příčnými vazbami (NTX a CTX), případně ICTP (karboxyterminální telopeptid kolagenu typu I) a TRACP-5b (izoforma 5b tartrát-rezistentní kyselé fosfatázy), zatímco intenzitu osteoformace lze sledovat pomocí hladin kostní izoformy alkalické fosfatázy (b-ALP), osteokalcinu, případně i PICP (karboxyterminální propeptid prokolagenu typu I) a PINP (aminoterminální propeptid prokolagenu typu I) [15–17]. Interpretace laboratorních výsledků je ovšem z hlediska uplatnění v klinické praxi dosti složitá, a to zejména z pohledu volby vhodných časových intervalů vyšetření jako bazálního předpokladu dosažení konečného informačního cíle.

Přínos bisfosfonátů v paliativní léčbě myelomové kostní nemoci

Léčba MM a samotné MKN má řadu složitostí a dokonce i protichůdností. Vysoké dávky glukokortikoidů (např. pulzní léčba dexametazonem), které mají nezastupitelné místo v léčbě MM, indukují nejen apoptózu myelomových buněk, ale i apoptózu osteoblastů (OBL) a osteocytů (OC), což omezuje reparační kostní proces [18]. Na druhé straně léčba BFN omezuje apoptózu OBL a OC indukovanou glukokortikoidy a indukuje apoptózu osteoklastů (OKL) [19]. Je tedy pravděpodobné, že protichůdné účinky kortikosteroidů a bisfosfonátů se mohou různou měrou podílet na rozvoji, resp. omezení projevů MKN [7].

Léčba MKN je zaměřena především na prevenci osteoporózy a/nebo osteolýzy a na zábranu progresi obou těchto procesů [7]. Nejefektivnější cestou potlačení dominující osteoklastické kostní resorpce a tím i prevence rozvoje dalších kostních změn je úspěšná léčba základní nemoci. Paliativní standardní léčba MKN zahrnuje navíc ložiskovou radioterapii, analgetickou léčbu, individuálně i chirurgickou terapii (včetně laminektomie, osteosyntézy, totální náhrady kyčelního kloubu a vertebroplastiky), zatímco původní pokusy o snížení výskytu skeletálních komplikací podáváním fluoridu sodného s vápníkem nebo léčbou androgeny selhaly [6]. Standardní, vysoce efektivní a dnes již neodmyslitelnou doplňkovou léčbou MM je použití látek inhibujících osteoklastickou kostní resorpci, tj. bisfosfonátů. Tato skupina léčiv se stala v současnosti základem efektivní léčby kostních ztrát u MM [3, 4, 20]. BFN jsou syntetická analoga přirozeně se vyskytujících pyrofosfátů, jejichž společnou vlastností je vazba na hydroxyapatit kostní tkáně. Při rozpouštění hydroxyapatitu dochází k uvolnění BFN, vedoucích k poklesu počtu OKL útlumem jejich transformace z elementů monocyto-makrofágového systému a indukcí apoptózy, což spolu se snížením jejich aktivity vede k inhibici osteolýzy navozené OKL [4, 21, 22]. Ačkoliv BFN blokují aktivitu OKL, nestimulují diferenciaci a aktivitu OBL, uplatňují se ale v ochraně OC a OBL před apoptózou indukovanou kortikosteroidy, např. dexametazonem [19, 23]. V případě úspěšné chemoterapie MM obohacené současným podáváním BFN dochází k nárůstu BMD pouze v nepostižených oblastech skeletu, nikoliv v oblasti fokálních osteolytických lézí [14, 19, 24]. Výjimkou je úspěšná léčba inhibitorem proteazomu bortezomibem, který stimuluje diferenciaci OBL a novotvorbu kosti, což se projevuje vzestupem plazmatické hladiny b-ALP [25, 26]. Ačkoliv poločas BFN vázaného v kosti je neobyčejně dlouhý, a to i více než 10 let, není postupná kumulace BFN spojena s přetrváváním účinku po ukončení léčby [4, 5, 21].

Rozhodný přínos léčby BFN u MM byl ověřen v mnoha studiích a v současnosti i více než 10letou úspěšnou klinickou praxí (tab. 2). Zatímco BFN první generace etidronát se ukázal jako neúčinný [27], dvouletá perorální léčba klodronátem prokázala snížení rozvoje nových osteolytických lézí bez ohledu na jejich počáteční přítomnost u 50 % nemocných s MM [28]. Bylo zjištěno, že u nemocných bez počáteční přítomnosti zlomenin obratlů bylo zaznamenáno delší přežití (59 vs. 37 měsíců) [29] a nemocní užívající po 2 roky klodronát byli v příznivější klinické kondici s nižší intenzitou kostních bolestí (tab. 2) [30]. U nemocných s MM léčených konvenční chemoterapií spolu s perorální terapií pamidronátem nedošlo ke snížení kostních komplikací (SREs – skeletal related events), došlo ale k ústupu epizod intenzivní bolesti skeletu [31], zato nitrožilní aplikace pamidronátu vedla k poklesu počtu a oddálení vzniku nových osteolytických lézí, k významnému zlepšení skóre bolesti i celkové kvality života, přičemž celková délka přežití se ale nezměnila [32, 33]. V rozsáhlé metaanalytické práci Cochrane Myeloma Review Group, analyzující souhrnně výsledky v souboru 2183 nemocných s MM vyšetřených v rámci 11 randomizovaných studií, bylo zjištěno, že jak pamidronát, tak i klodronát významně snižují výskyt hyperkalcémie, hodnotu indexu bolesti a frekvenci zlomenin obratlových těl [34].

Randomizovaná studie fáze II porovnávající účinnost nitrožilní léčby kyselinou zoledronovou vs. 90 mg intravenózně podaného pamidronátu prokázala, že u obou BFN došlo ke srovnatelnému snížení kostních komplikací charakteru SREs, i když při léčbě hyperkalcémie byla účinnější kyselina zoledronová [33]. V obdobně koncipované studii fáze III nebyl zjištěn rozdíl mezi léčbou kyselinou zoledronovou a pamidronátem z hlediska doby do první SRE, i když u nemocných léčených kyselinou zoledronovou bylo zaznamenáno poněkud nižší postižení skeletu i příznivější sklon k úpravě N-telopeptidu kolagenu typu I (NTX) [35].

V případě podávání ibandronátu byla shledána dobrá účinnost v léčbě hyperkalcémie, nebyl však prokázán pozitivní vliv na snížení výskytu kostního postižení a na prodloužení délky celkového přežívání u MM [36]. Ukázalo se, že pamidronát vede k výraznějšímu poklesu ukazatelů kostní resorpce, IL-6 a b₂-mikroglobulinu než ibandronát, přičemž v průběhu 10 let nebyl zaznamenán z hlediska výskytu SREs mezi oběma BFN významný rozdíl [37]. V poslední době byl opakovaně diskutován možný antimyelomový účinek terapie pamidronátem a kyselinou zoledronovou, potenciálně navozený snížením sekrece IL-6 elementy stromatu a expanzí g/d T buněk vykazujících antimyelomovou aktivitu. Více ovšem napoví výsledky probíhajících prospektivních studií [38, 39].

Účelná délka a monitorování léčby bisfosfonáty u mnohočetného myelomu

Otázka optimální délky léčby MKN bisfosfonáty není stále s konečnou platností zodpovězena, neboť nebyla doposud náplní žádné klinické studie [6]. Vzhledem k nepochybnému přínosu léčby BFN pro stav klinické kondice, kvalitu života a snad i vlivu na možné prodloužení celkového přežívání u některých podskupin nemocných je vždy porovnáván potenciální přínos léčby BFN s jejich nežádoucími účinky. V současnosti je vcelku jednoznačně akceptován názor, že nemocný s jasně vyjádřenými projevy MKN, tj. s přítomností osteolytických ložisek a/nebo s významnou osteopenií, by měl být léčen BFN po celou symptomatickou fázi nemoci se současným monitorováním renálních a jaterních funkcí [40]. Ve dvou recentních studiích bylo prokázáno, že profylaktické podávání pamidronátu v asymptomatické fázi, tj. ve stadiu I MM, sice neprodlužuje dobu do progrese MM, tj. PFS (progression free survival), ale vede k ústupu kostního postižení [39, 41]. Nevyřešenost otázky ohledně délky trvání terapie BFN vyplývá i z poněkud rozdílných stanovisek tří v současnosti nejvýznamnějších klinických doporučení, tj. ASCO (American Society of Clinical Oncology) [40], Mayo Clinic Guidelines [42] a doporučení IMWG (International Myeloma Working Group) [43].

Je všeobecně známo, že klasické zobrazovací metody, tj. konvenční radiografie a MR, mají jen omezený význam v hodnocení ústupu MKN. Vhodnějším postupem je vyšetřování biochemických ukazatelů kostního obratu, umožňující rozpoznání nemocných s vyšším rizikem progrese choroby a skeletálních komplikací, kterým přináší léčba BFN nepochybně prospěch [6]. V případě sledování markerů kostní resorpce – C- a N-telopeptidů kolagenu typu I (ICTP/CTX a NTX) – dochází k významnému poklesu při léčbě pamidronátem nebo kyselinou zoledronovou [33, 44], zatímco jejich vysoké hodnoty upozorňují na progresi kostního postihu v průběhu konvenční antimyelomové léčby [15]. Hladina TRACP-5b (izoforma 5b tartrát-rezistentní kyselé fosfatázy), produkované aktivovanými OKL, je zvýšena u nemocných s pokročilou formou MKN a klesá při léčbě pamidronátem [17]. Bylo zjištěno, že k významnému poklesu ukazatelů osteoresorpce dochází např. i po vysokodávkované chemoterapii s autologní transplantací kmenových buněk [45], zatímco úspěšná léčba inhibitorem proteazomu bortezomibem vede navíc i k obnově funkce OBL, dokumentované vzestupem hladin ukazatelů osteoformace, tj. b-ALP a osteokalcinu [25, 26]. Nutno podotknout, že k zavedení sledování markerů kostního obratu do běžné klinické praxe je nezbytné získání dalších praktických zkušeností.

Nežádoucí účinky léčby bisfosfonáty

Dosavadní zkušenosti s dlouhodobou léčbou BFN ukázaly, že u některých jedinců může být provázena nežádoucími projevy. Při terapii BFN musí být proto trvale vyhodnocován léčebný přínos oproti negativním účinkům [4, 6]. Vysoká koncentrace BFN v séru je provázena tvorbou nerozpustných komplexů poškozujících renální funkce. Při léčbě pamidronátem a kyselinou zoledronovou dochází u asi 10 % nemocných k přetížení schopnosti aktivní tubulární sekrece s toxickým poškozením tubulárních buněk a k poruše renálních funkcí [4, 5, 21, 35]. Renální dysfunkce způsobená pamidronátem je provázena proteinurií, neboť vzniká na základě poškození převážně glomerulárního typu, zatímco kyselina zoledronová navozuje především dysfunkci tubulární, a proteinurie je proto neobvyklá. Poškození renálních funkcí lze obecně omezit snížením koncentrace BFN v ledvinách redukcí celkové dávky a prodloužením délky infuze. Při léčbě oběma typy BFN je tedy nezbytné vyšetření stavu renálních funkcí ještě před zahájením infuzní terapie. V případě pamidronátu se doporučuje podávání léčiva rychlostí 20 mg/h bez nutnosti redukce dávky, v případě kyseliny zoledronové je na místě snížení dávky úměrně poklesu kreatininové clearance s přerušením terapie při hodnotě kreatininu ≥ 256 mmol/l. Při perorální léčbě klodronátem je rovněž nezbytné snížení dávky podle stupně redukce renální funkce. Charakter ostatních nežádoucích projevů dostavujících se při léčbě BFN používanými u MM vyplývá z tabelárního přehledu (tab. 3) [4, 5, 13, 32, 46].

V posledních letech je věnována zvýšená pozornost problematice osteonekrózy čelisti (ONČ), která se objevuje při dlouhodobé léčbě převážně BFN obsahujícími dusík, tj. kyselinou zoledronovou a eventuálně i pamidronátem [47]. Podstata této závažné komplikace nebyla doposud přijatelně vysvětlena, do patogenetické mozaiky však nepochybně patří lokální inhibice angiogeneze, ložisková aktinoterapie čelisti, nedostatečná ústní hygiena, předchozí extrakční zákrok a místní infekce. Při dlouhodobé léčbě nemocných s MM kyselinou zoledronovou byl výskyt ONČ zaznamenán v 9,9–13 % případů, zatímco při 4leté terapii pamidronátem se ONČ vyskytla u 4 % a při 2leté léčbě pouze u 1–2 % nemocných [48, 49]. Důležitým zjištěním je poznání, že při dlouhodobé perorální terapii klodronátem byla ONČ zaznamenána jen zcela výjimečně [40, 42, 46]. Léčba ONČ je složitá a vyžaduje vedle lokální antimikrobiální terapie např. 0,12% chlorhexidin glukonátem, vedle léčby ozonem, lokálními proplachy salinickými roztoky, případně i antibiotickou terapii dle výsledku kultivace a/nebo péči specializovaného stomatochirurga, k úplnému vyhojení však dochází zcela výjimečně [5, 42, 48, 49]. Před zahájením léčby některým z obou rizikových BFN obsahujících dusík by mělo vždy předcházet důkladné stomatologické vyšetření s komplexní sanací chrupu a s odstraněním všech fokálních ložisek. V případě nezbytnosti extrakčního zákroku je nutno vždy léčbu BFN přerušit, zajistit antibiotickou profylaxi a v léčbě BFN pokračovat až po úplném lokálním zhojení [4, 42, 48].

Výběr a dávkování jednotlivých bisfosfonátů

Klodronát se užívá perorálně v dávce 1600 mg denně nalačno 1–2 hodiny před jídlem, při dobré toleranci může být dávka zvýšena až na 2400 mg denně [4, 5, 50]. V případě hyperkalcémie se klodronát podává formou 4hodinové nitrožilní infuze v dávce 900 mg ve 14denních intervalech. Standarní dávka pamidronátu je 90 mg jednou měsíčně v podobě 2hodinové infuze, dle doporučení skandinávské myelomové skupiny lze docílit obdobné kvality života i při použití dávky 30 mg v měsíčním intervalu [51]. Přes podstatně nižší výskyt ONČ při léčbě pamidronátem než v případě kyseliny zoledronové by měla být provedena obdobná stomatologická profylaktická opatření jako při terapii kyselinou zoledronovou. Kyselina zoledronová se podává obvykle v dávce 4 mg jednou měsíčně formou krátkodobé 15–30minutové infuze v dostatečném objemu (250–500 ml) infuzního roztoku (tab. 2 a 3) [4, 46].

Léčba všemi typy BFN je provázena sklonem k hypokalcémii, navozené posunem rovnováhy mezi vstřebáním, vylučováním a uvolňováním vápníku z kostní tkáně, což vede k vzestupu sekrece parathormonu vyvolávajícího vzestup resorpce v ledvinách a uvolnění vápníku z kostí, což dále podporuje rozvoj osteolýzy [46]. Standardní součástí léčby BFN by proto mělo být současné podávání vápníku v dávce 1 g denně spolu s příjmem 400 jednotek vitaminu D obden [4]. Otázka individuální volby typu BFN u nemocných s MM je složitá a není zcela spolehlivě vyřešena. Vedle odborného hlediska je nutno zohlednit i postoj nemocného ke každodenní perorální léčbě nebo k měsíční nitrožilní aplikaci vázané na zdravotnické zařízení.

Doporučení pro léčbu bisfosfonáty u mnohočetného myelomu

Léčba BFN je u MM jednoznačně přínosná a neměla by být ukončena při přetrvávající aktivitě nemoci nebo v případě progrese skeletálních lézí, včetně kompresivní zlomeniny obratlů nebo fraktur dlouhých kostí [4, 5, 16, 42, 52]. Výrazné prodloužení délky života spojené se zavedením vysokodávkované chemoterapie s podporou autologních krvetvorných buněk a/nebo nových biologických léčiv, tj. thalidomidu, bortezomibu či lenalidomidu, nastolilo otázku vhodnosti trvalého podávání BFN v období remise nebo v případě dlouhodobě stabilní, asymptomatické fáze nemoci, a to především z hlediska skutečného léčebného přínosu, výskytu nežádoucích projevů a nákladů na léčbu. Obtížnost odpovědi na tyto otázky vyplývá z částečné koncepční odlišnosti obsažené ve třech v současnosti nejlépe propracovaných klinických doporučeních (guidelines) pro léčbu BFN u MM [40, 42, 43].

ASCO (American Society of Clinical Oncology) zveřejnila v roce 2002 doporučení zformulovaná předními americkými hematoonkology v rámci tzv. ASCO Bisphosphonates Expert Panel (tab. 4) [40]. Z doporučení vyplývá, že nemocní s osteolytickými projevy MKN prokázanými pomocí konvenční radiografie, ale i nemocní s přítomností pouhé osteopenie či osteoporózy by měli být léčeni buď kyselinou zoledronovou nebo pamidronátem. V léčbě by mělo být pokračováno do podstatného zlepšení klinického stavu (performance status), a to za trvalého sledování renálních funkcí včetně proteinurie. Nebylo prozatím prokázáno, že by léčba BFN byla účinná v případě solitárního plazmocytomu nebo indolentní (asymptomatické) formy MM. Přestože se někteří nemocní s MGNV vyznačují sníženou kostní hmotou, a tím i vyšším rizikem zlomenin zejména obratlových těl, nebyla u této heterogenní nozologické jednotky paušální léčba BFN doporučena; v těchto případech je nutno počkat na výsledky studie s intermitentní aplikací kyseliny zoledronové (4 mg v intervalu 6 měsíců) u jedinců s MGNV a s přítomností osteopenie nebo osteoporózy (T-skóre < -1,0).

Velmi precizně vypracovaná a prakticky pojatá klinická doporučení pro léčbu MM bisfosfonáty, formulovaná na základě závěrů prospektivních randomizovaných studií, předložil v roce 2006 tým odborníků z Kliniky Mayo (Mayo Clinic Consensus Statement, tab. 4) [42]. Z doporučení vyplývá, že nemocní s MM a s přítomností radiograficky prokázaných osteolytických ložisek a/nebo nemocní s poklesem BMD na úroveň osteopenie nebo osteoporózy prokázané pomocí DXA by měli být léčeni jednou měsíčně intravenózní aplikací BFN. Nitrožilní aplikace BFN by neměla být do doby uzavření prospektivních studií rutinně podávána nemocným s negativitou vyšetření skeletu (radiografického nebo DXA), případně nemocným s doutnající (asymptomatickou) formou MM. Intravenózní podávání BFN v měsíčních intervalech by mělo trvat 2 roky a v případě dosažení stabilní léčebné odezvy vedoucí k ukončení chemoterapie by měla být terapie BFN přerušena. V případě, že situace vyžaduje i nadále aktivní terapii MM, je možno prodloužit dávkovací interval infuzní léčby BFN na 3 měsíce. Toto doporučení vychází ze zkušenosti, že většina chemoterapeutických režimů se vyznačuje začleněním kortikosteroidů podílejících se na prohlubování osteoporózy, ale i na poklesu BMD způsobené u aktivní formy MM vysokou hladinou cytokinů. V případě relapsu MM je doporučen návrat k obvyklému schématu dávkování BFN obdobně jako při diagnóze nemoci. Je doporučeno, aby u nově diagnostikovaných nemocných s MM byla dána přednost pamidronátu před kyselinou zoledronovou, zatímco v případě úvodní léčby kyselinou zoledronovou není přechod na léčbu pamidronátem nutný, neboť neexistuje důkaz, že by tato výměna vedla k poklesu výskytu ONČ. Léčba pamidronátem byla upřednostněna vzhledem k častějšímu výskytu ONČ při léčbě kyselinou zoledronovou a k chybějícímu přesvědčivému důkazu o vyšší léčebné účinnosti tohoto BFN oproti terapii pamidronátem. Značný důraz je kladen na nutnost dobré ústní hygieny, pečlivého stomatologického vyšetření s provedením všech potřebných intervenčních zákroků (extrakce, pulpektomie nebo incize s drenáží či periodentální zákroky) před zahájením terapie. Nemocní léčení BFN by měli být alespoň jednou ročně vyšetřeni stomatologem s upřednostněním konzervativní léčby. V případě nezbytnosti chirurgického zákroku by mělo být podávání BFN přerušeno nejméně 1 měsíc předem a opětovná léčba BFN zahájena teprve po úplném zhojení lokálního nálezu.

Třetím doporučením k volbě strategie léčby MM bisfosfonáty navrženým v roce 2007 je vyjádření IMWG (International Myeloma Working Group), shrnující připomínky 85 předních světových odborníků k Mayo Clinic Consensus Statement. Experti IMWG v mnoha směrech souhlasí s textem Mayo Clinic Guidelines, předkládají však určité zpřesňující poznámky a doporučení. Existuje všeobecný souhlas s tím, že léčba BFN je plně indikována u osteolytického postižení skeletu s poznámkou, že je nutno zohlednit nejen výsledky radiografického vyšetření, ale i nálezy moderních, mnohem citlivějších zobrazovacích metod, tj. MR, CT a FDG-PET/CT, a to jak při rozhodování o zahájení léčby, tak i při monitorování vývoje kostního postižení. Při hodnocení stavu kostní denzity je nutno vycházet z okolnosti, že osteodenzitometrické vyšetření pomocí DXA není u MM příliš rozšířeno, může být ale využito v období diagnózy i při monitorování kostních změn. Ztráta kostní hmoty, pokročilý věk, ženské pohlaví a léčba vysokými dávkami kortikosteroidů předpovídají zvýšené riziko kostních zlomenin, a tím i potenciál pro perorální nebo nitrožilní terapii BFN. Lze využít i monitorování hladin N-telopetidů a ostatních parametrů zvýšeného kostního obratu. Pokud by tato vyšetření vyzněla v případě perzistence aktivity MM nejednoznačně, přiklání se část expertů k pokračování nitrožilní terapie BFN. V souladu s Mayo Clinic Guidelines není doporučována léčba BFN u nemocných s iniciální (doutnající) formou MM.

Experti IMWG doporučují, aby při dosažení kompletní remise (KR) nebo VGPR (very good partial remission) s nepřítomností projevů aktivní kostní nemoci nebylo pokračováno v léčbě BFN déle než pouze první rok. Při nedosažení alespoň VGPR a/nebo v případě perzistence aktivní kostní nemoci je doporučeno pokračování v léčbě BFN s upřesněním, že je-li pacient po 2 letech terapie bez projevů aktivní kostní nemoci, je možno léčbu BFN ukončit. Na rozdíl od Mayo Clinic Guidelines není doporučeno po dvouleté léčbě BFN pokračovat v podávání těchto léčiv ve 3měsíčních intervalech, ale léčbu BFN přerušit. Pokud přetrvávají projevy aktivní kostní nemoci po dvouleté léčbě BFN, je rozhodnutí o pokračování v léčbě BFN ponecháno na ošetřujícím lékaři. V případě delší než dvouleté léčby BFN by mělo být upřednostněno použití klodronátu nebo pamidronátu před použitím kyseliny zoledronové.

V případě relapsu MM s opětovnými projevy kostní nemoci by měla být opětovně zahájena terapie pamidronátem nebo klodronátem s pečlivým monitorováním renálních funkcí. S ohledem na nebezpečí ONČ při dlouhodobé léčbě BFN je doporučena nitrožilní léčba pamidronátem nebo perorální terapie klodronátem, neboť i perorální léčba BFN obsahujícími dusík je provázena rozvojem ONČ. Vzhledem k tomu, že pamidronát je stejně účinný jako ostatní BFN a má poměrně příznivý bezpečnostní profil, je preferován před kyselinou zoledronovou. S výjimkou USA je dobře dostupnou a bezpečnou léčbou perorální forma klodronátu. Pouze 13 % expertů IMWG považuje za léčbu 1. volby kyselinu zoledronovou vzhledem ke kratší době infuze a vzhledem ke zvažované možnosti nižšího výskytu SREs a/nebo zlepšení celkového přežití oproti ostatním BFN.

Závěr

MKN zůstává přes nepochybné pokroky stále závažným problémem v dlouhodobé léčbě nemocných s MM. Je nepochybné, že u jedinců s osteopenií a/nebo s osteolytickým postižením skeletu by měla být použita perorální léčba klodronátem nebo nitrožilní aplikace pamidronátu, případně kyseliny zoledronové. Mnoho důležitých otázek, např. individuální výběr nejvhodnějšího typu bisfosfonátu, doba zahájení a délka léčby i výběr markerů umožňujících rozpoznání nejrizikovější skupiny nemocných, nebylo dosud vyřešeno. V klinické praxi je proto nutno vycházet z individuálního hodnocení stupně pokročilosti MM a MKN se zohledněním doporučení zformulovaných v současných guidelines. Je zřejmé, že z pohledu klinické praxe v ČR se v nejpříznivějším světle jeví doporučení vydaná IMWG, v nichž je dobře patrný rukopis evropských hematoonkologů nezpochybňujících léčebný přínos klodronátu. Je nasnadě, že již v blízké budoucnosti lze očekávat odpověď na mnohé z předložených otázek a další zpřesnění nynějších klinických doporučení, což umožní přistupovat k léčbě MKN podle jasně zformulovaných, všeobecně přijatých zásad.