Klinické výzvy v léčbě spondyloartritid

V rámci sympozia pořádaného společností Eli Lilly na Třeboňských revmatologických dnech 2023 byla diskutována aktuální témata týkající se diagnostiky a terapie axiálních spondyloartritid. Diskuse byla rozdělena do čtyř bloků dle konkrétních aktuálních témat.

Inhibitory TNF a IL‑17 v léčbě axiálních spondyloartritid

V úvodu sympozia MUDr. Heřman Mann, Ph.D., (Revmatologický ústav, Praha) představil v krátkosti nová doporučení ASAS‑EULAR (Assessment of Spondyloarthritis international Society‑European Alliance of Associations for Rheumatology) pro management axiálních spondyloartritid (axSpA) [1]. Okomentoval zejména zásadní rozdíly oproti starším doporučením a také zcela nové body včleněné do guidelines. Diskutována byla pozice inhibitorů interleukinu 17 (IL‑17i), které jsou v aktuálních doporučeních postaveny na stejnou úroveň jako inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNFi), stejně tak jako rovnocenné postavení TNFi a IL‑17i při zvažovaném switchi v případě nedostatečné terapeutické odpovědi na předchozí léčbu biologickými chorobu modifikujícími antirevmatickými léky (biologic disease‑modifying antirheumatic drugs, bDMARDs). Na nepřímých srovnáních byly představeny terapeutické odpovědi na různé lékové skupiny a konkrétní farmaka, která reprezentují aktuální možnosti v léčbě axSpA. Primář Mann rovněž uvedl míry dosažení terapeutických odpovědí ASAS40 (40% zlepšení podle kritérií ASAS) při léčbě IL‑17i ixekizumabem a secukinumabem jak u pacientů bez předchozího selhání bDMARDs, tak u pacientů po selhání předchozí biologické terapie [2,3]. Tyto výsledky ukazují na velmi dobrý efekt IL‑17i v terapii axSpA u obou skupin pacientů. Zmíněna byla též data z evropské databáze ­EuroSpA sdružující několik národních registrů, mezi nimi i český registr biologické léčby ATTRA [4]. Přednášející prezentoval data z tohoto sdruženého registru poukazující na efekt terapie prvním TNFi u pacientů s axSpA – účinnost terapie zde byla demonstrována jako perzistence na léčbě. V rámci projektu EuroSpA bylo hodnoceno 24 195 pacientů s axSpA z 12 zemí, po šesti měsících byla přibližně čtvrtina nemocných ve stavu neaktivního onemocnění dle skóre ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) a po roce léčby bylo přibližně 80 % stále léčeno prvním TNFi [5,6]. Obdobně u 1 860 nemocných, kteří byli léčeni novější skupinou bDMARDs – konkrétně IL‑17i −, dosahovalo setrvání na léčbě 82 % po šesti měsících a 72 % po 12 měsících terapie [7].

Praktické otázky k léčbě spondyloartritid

Léčba k cíli u axSpA

V další části sympozia vystoupil profesor MUDr. Karel Pavelka, DrSc., (Revmatologický ústav, Praha) s prvním tématem klinických výzev v léčbě axSpA, konkrétně s otázkou implikace přístupu „treat to target“ (T2T) – léčby k cíli − do terapie spondyloartritid. V rámci léčebného přístupu u pacientů s revmatoidní artritidou je tato strategie dnes již obecně akceptována a stala se běžnou součástí klinické praxe. Jak je tomu ovšem u axSpA? Algoritmus T2T pro axSpA byl představen již v roce 2018 Smolenem, jako terapeutický cíl byla identifikována remise dle ASDAS (neaktivní choroba = ASDAS < 1,3) nebo klinicky významné zlepšení ve skóre ASDAS ≥ 1,1 oproti vstupním hodnotám [8]. Profesor Pavelka vyzdvihl výhody tohoto kompozitního indexu a jednoznačně doporučil právě uvedený index k hodnocení aktivity axSpA. Ve srovnání s doposud užívaným hodnocením aktivity dle skóre BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) obsahuje ASDAS i objektivní veličinu v podobě hodnoty C‑reaktivního proteinu (CRP) nebo sedimentace erytrocytů (FW). Jedním z argumentů pro aplikaci přístupu T2T u axSpA je evidence vztahu vysoké aktivity onemocnění hodnocené právě dle ASDAS a radiografické progrese onemocnění. V citované práci Poddubnyyho a kol. z roku 2016 byla posuzována radiografická progrese v závislosti na ASDAS u 100 pacientů s ankylozující spondylitidou (AS) a u 78 pacientů s neradiografickou axSpA (nr‑axSpA) [9]. Prokázána byla statisticky významná asociace radiografické progrese onemocnění se skóre ASDAS − hodnocení radiografické progrese dle mSASSS (modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score) po dvou letech: mSASSS progrese > 2 body/2 roky s průměrným ASDAS s poměrem šancí (OR) 1,64 (95% interval spolehlivosti [CI] 1,03−6,2), po adjustaci OR 1,80, tvorba syn­des­mo­fy­tů o více než 2, po adjustaci OR 2,45 (95% CI 1,5−4,7), celkově progredovalo 27/178 pacientů (15,2 %). Na závěr profesor Pavelka prezentoval ale také názor American College of Rheumatology (ACR), která na základě chybějící jednoznačné evidence přístup T2T u axSpA nedoporučuje [10].

Predikce terapeutické odpovědi při léčbě axSpA

Druhým bodem diskusní části sympozia byla otázka predikce terapeutické odpovědi u pacientů s axSpA a významu těchto prediktorů pro běžnou klinickou praxi. Tato problematika je zejména ve světle narůstajících léčebných možností velmi aktuální. MUDr. Leona Procházková, Ph.D., (FN u sv. Anny v Brně) zmínila známé, tzv. klasické prediktivní faktory dosažení dobré terapeutické odpovědi na léčbu TNFi, jimiž jsou mladší věk, kratší trvání onemocnění, mužské pohlaví, pozitivita HLA‑B27 a elevace CRP. Pohlaví ani přítomnost HLA‑B27 nelze ovlivnit, naopak ovlivnění délky trvání onemocnění před zahájením léčby (a tím i věku pacienta při zahájení terapie) možné je a je zřejmé, že časná diagnostika a časné zahájení terapie mohou pozitivně ovlivnit šance nemocného na dosažení dobrého terapeutického efektu cílené léčby. Na druhou stranu se v poslední době objevují i některé práce, které ukazují na dobrý efekt cílené terapie i u pacientů bez elevace zánětlivých parametrů. Zajímavá jsou v tomto kontextu zejména sdělení hodnotící efekt IL‑17i na bolest zad včetně noční bolesti a ranní ztuhlosti u pacientů s axSpA bez elevace CRP. Diskutuje se možný vlastní efekt IL‑17i na tyto parametry jiným mechanismem, než je potlačení zánětlivé aktivity onemocnění.

Dalšími faktory, které mohou ovlivnit efekt terapie, jsou například obezita nebo kouření. Vliv kouření na efekt cílené biologické léčby je v poslední době aktivně studován, většina prací se týkala zejména ovlivnění účinnosti terapie TNFi, výsledky však nejsou zcela konzistentní. Hodnocení v rámci projektu EuroSpA prokazuje negativní vliv kouření na efekt terapie TNFi, k témuž závěru se kloní větší část prací publikovaných na toto téma − tedy že kouření zmenšuje pravděpodobnost dobré terapeutické odpovědi při léčbě biologiky a taktéž má možný negativní vliv na radiografickou progresi axSpA. Dalším z negativních faktorů ve smyslu ovlivnění efektu terapie je obezita, součástí terapeutických doporučení by tedy měla být i snaha o redukci hmotnosti u obézních pacientů s axSpA [11−16].

Je nutné připomenout, že většina prací hodnotících prediktivní faktory terapeutické odpovědi byla prováděna zejména v populacích pacientů léčených TNFi, pro blokátory IL‑17 je informací na toto téma podstatně méně [17,18].

Přístup k pacientovi dle aktivity axSpA/kazuistika

Ve třetí části sympozia se doktorka Procházková věnovala otázce přístupu k pacientovi dle aktuální aktivity onemocnění. Blok byl uveden krátkým kazuistickým sdělením, kdy byl popsán případ mladého pacienta s čistě axiální formou AS, který byl po relativně dlouhou dobu ve stavu remise při biologické terapii TNFi. Po prodělání infekčního onemocnění covid-19 se u něj rozvinula opět vcelku charakteristická symptomatologie – bolest dolní části zad mající zánětlivý charakter, reakce na podaná nesteroidní antirevmatika byla jen částečná. I přes progredující klinické symptomy onemocnění u tohoto pacienta zůstávaly laboratorní parametry zánětu v normě, účastníci sympozia byli vyzváni k hlasování o návrhu dalšího terapeutického postupu.

Byla také diskutována problematika hodnocení aktivity onemocnění dle kompozitních indexů, na tomto konkrétním kazuistickém sdělení byla ukázána možná diskrepance mezi hodnocením ASDAS a BASDAI, kdy každý z těchto dvou indexů v jednom konkrétním okamžiku hodnotil aktivitu onemocnění zcela odlišně (aktivní vs. neaktivní). Te­ra­peu­tic­ký přístup k pacientovi s axSpA se odvíjí od aktivity onemocnění, dle zcela recentních doporučení ASAS‑EULAR pro management pacientů s axSpA je nově zvoleným kritériem pro zahájení cílené terapie vysoká aktivita onemocnění dle skóre ASDAS (ASDAS ≥ 2,1) [1]. Terapeutické možnosti aktuálně zahrnují bDMARDs v podobě TNFi nebo IL‑17i anebo cílené syntetické DMARDs (tsDMARDs) v podobě blokátorů Janus kináz (JAKi), přičemž současná praxe je zahájit terapii TNFi nebo IL‑17i. Důležitým faktorem ovlivňujícím výběr terapie jsou také extramuskuloskeletální projevy (extra‑musculoskeletal manifestations, EMMs) onemocnění. V případě rekurentní uveitidy nebo doprovodného idiopatického střevního zánětu jsou preferovány monoklonální protilátky proti TNF, IL‑17i by u idiopatických střevních zánětů neměly být podávány. Naopak při přítomnosti významného kožního postižení v podobě psoriázy je preferována terapie IL‑17i.

U pacientů, u nichž zavedená terapie nevede k dosažení remise nebo alespoň nízké aktivity onemocnění, nebo došlo ke ztrátě původní terapeutické odpovědi, jak tomu bylo v prezentované kazuistice, je indikován switch cílené léčby na jiný bDMARD (TNFi nebo IL‑17i) nebo JAKi. Zde dle doporučení není jednoznačná preference při volbě dalšího farmaka, opět je třeba zhodnotit přítomnost EMMs, komorbidit, bezpečnost terapie, dle možností i příčiny selhání (primární vs. sekundární selhání, ukončení pro nežádoucí účinky terapie), a v neposlední řadě je třeba přihlédnout k preferencím pacienta (např. JAKi jsou podávány perorálně). V případě přetrvávajícího selhání cílené terapie je namístě také přehodnocení/ověření diagnózy a zhodnocení komorbidit, které by mohly ovlivnit hodnocení aktivity vlastní axSpA [1].

Naopak v případě dosažení setrvalé remise onemocnění (alespoň 6 měsíců neaktivní/nízká aktivita onemocnění, dle ASDAS < 1,3/< 2,1) je dle nových doporučení možné zvážit snížení dávky biologika, úplné ukončení cílené terapie doporučováno není [1,3,19,20]. Nedávno publikované práce podporují tuto strategii; např. Landewé a kol. (2022) prokázali u pacientů léčených ixekizumabem, kteří při této terapii dosáhli remise, signifikantně vyšší riziko vzplanutí onemocnění po vysazení oproti pokračování v léčbě. Dobrou zprávou bylo, že pacienti, u nichž došlo ke vzplanutí nemoci po vysazení biologika, ve velké většině po znovuzahájení terapie opět dosáhli remise nebo alespoň nízké aktivity onemocnění (82,1 % pacientů znovu dosáhlo nízké aktivity onemocnění a 67,9 % remise) [21].

Otázkou do budoucna zůstává míra redukce dávek biologika, stejně tak aktuální doporučení nehovoří o ev. možnosti redukce dávky u tsDMARDs. Není rovněž zatím zcela jasné, jaký vliv může mít redukce dávky biologika na radiografickou progresi, a v neposlední řadě je při zvažované redukci dávky biologických léků nutné zohlednit i přítomnost a aktivitu extramuskuloskeletálních projevů nemoci.

Refrakterní ankylozující spondylitida s rozvojem v dětském věku/kazuistika

Ve čtvrtém bloku profesor Pavelka demonstroval na zajímavém kazuistickém sdělení s doprovodnou obrazovou dokumentací úskalí terapie u pacienta trpícího refrakterní AS s rozvojem onemocnění v dětském věku. U aktuálně 33letého muže se první obtíže objevily v sedmi letech v podobě synovitid kolenních kloubů, ve 12 letech začalo postižení obou kyčlí, které vyústilo v nutnost operačního řešení oboustrannou totální kloubní náhradou v letech 2010 a 2011. Onemocnění bylo trvale aktivní, pacient prodělal opakovaně i uveitidy, přítomno bylo postižení entezí i periferní artritidy. V kompletním přehledu byla vyjmenována rozsáhlá terapie onemocnění, kdy u pacienta byla postupně podávána téměř veškerá možná biologika, včetně podání jednoho tsDMARD (celkem devět různých léků), vždy buď jen s přechodným efektem, nebo byla léčba často provázena nežádoucími účinky. V terapii byly podávány i kortikoidy, což vedlo k rozvoji glukokortikoidy indukované osteoporózy a ke vzniku osteonekrózy kyčle. Vzhledem k tíži onemocnění pacient nadužíval opiáty, projevil se dyspeptický syndrom. Při pravidelném screeningu latentní tuberkulózy byl v roce 2008 prokázán pozitivní Quantiferonový test. V dubnu 2022 byla u tohoto pacienta s vysoce aktivní juvenilní idiopatickou artritidou s vývojem do AS zahájena terapie ixekizumabem, která vedla k významnému zlepšení stavu nemocného, došlo k poklesu klinické i laboratorní zánětlivé aktivity. Pacient oceňuje zejména zmírnění bolestí v noci, byl rovněž schopen přerušit terapii opiáty.

Přednášející následně představil rozdíly mezi juvenilním začátkem a začátkem AS v dospělém věku na práci Genslerové a kol. prezentující soubor 402 pacientů s AS, kteří splňovali newyorská kritéria a z nichž 232 trpělo onemocněním více než 20 let [22]. Celkem 79 pacientů z této skupiny mělo juvenilní počátek nemoci (ve věku před 16. rokem). Tito pacienti mají ve srovnání s AS vzniklou v dospělém věku většinou méně závažné axiální postižení, podobné funkční parametry, častější postižení kyčlí a z toho plynoucí větší potřebu totálních kloubních náhrad. V juvenilním věku onemocnění postihuje o něco častěji ženy oproti mužům (32,9 % vs. 22,9 %; p = 0,07). Ostatní demografické a klinické charakteristiky jsou pro obě skupiny podobné.

Závěr

V závěrečném shrnutí bylo konstatováno, že terapeutické možnosti u axSpA se stále rozšiřují, nicméně terapie tohoto onemocnění může být i vzhledem k heterogenitě projevů někdy obtížná. Aktuálně jsou k dispozici nová doporučení pro management axSpA, která berou v potaz i mimoskeletální projevy choroby, doporučují hodnocení aktivity nemoci dle indexu ASDAS. V případě setrvalé remise je možné zvážit redukci biologické terapie, úplné ukončení léčby není doporučováno pro významné riziko relapsu.

Literatura

[1]   Ramiro S, Nikiphorou E, Sepriano A, et al. ASAS‑EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis: 2022 update. Ann Rheum Dis 2023; 82: 19–34.
[2]   Danve A, Deodhar A. Treatment of axial spondyloarthritis: an update. Nat Rev Rheumatol 2022; 18: 205−216.
[3]   Webers C, Ortolan A, Sepriano A, et al. Efficacy and safety of biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2022 update of the ASAS‑EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2023; 82: 130−141.
[4]   Brahe CH, Ørnbjerg LM, Askling J, et al. Drug Retention and Response Rates of TNFi Treatment in 21,470 Patients with Axial Spondyloarthritis Treated in Clinical Practice– Pooled Data from the Eurospa Research Network Collaboration. 2018 ACR/ARHP Annual Meeting, Abstract 1867.
[5]   Ørnbjerg LM, Brahe CH, Askling J, et al. Treatment response and drug retention rates in 24 195 biologic‑naïve patients with axial spondyloarthritis initiating TNFi treatment: routine care data from 12 registries in the EuroSpA collaboration. Ann Rheum Dis 2019; 78: 1536−1544.
[6]   Braun J, Kiltz U, Deodhar A, et al. Efficacy and safety of ixekizumab treatment in patients with axial spondyloarthritis: 2‑year results from COAST. RMD Open 2022; 8: e002165.
[7]   Michelsen B, Lindström U, Codreanu C, et al. Drug retention, inactive disease and response rates in 1860 patients with axial spondyloarthritis initiating secukinumab treatment: routine care data from 13 registries in the EuroSpA collaboration. RMD Open 2020; 6: e001280.
[8]   Smolen JS, Schöls M, Braun J, et al. Treating axial spondyloarthritis and peripheral spondyloarthritis, especially psoriatic arthritis, to target: 2017 update of recommendations by an international task force. Ann Rheum Dis 2018; 77: 3−17.
[9]   Poddubnyy D, Protopopov M, Haibel H, et al. High disease activity according to the Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score is associated with accelerated radiographic spinal progression in patients with early axial spondyloarthritis: results from the GErman SPondyloarthritis Inception Cohort. Ann Rheum Dis 2016; 75: 2114−2118.
[10] Ward MM, Deodhar A, Gensler LS, et al. 2019 Update of the American College of Rheumatology/Spondylitis Association of America/Spondyloarthritis Research and Treatment Network Recommendations for the Treatment of Ankylosing Spondylitis and Nonradiographic Axial Spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol 2019; 71: 1599−1613.
[11] Rudwaleit M, Schwarzlose S, Hilgert ES, et al. MRI in predicting a major clinical response to anti‑tumour necrosis factor treatment in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1276−1281.
[12] Rudwaleit M, Listing J, Brandt J, et al. Prediction of a major clinical response (BASDAI 50) to tumour necrosis factor alpha blockers in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 665−670.
[13] Glintborg B, Ostergaard M, Krogh NS, et al. Predictors of treatment response and drug continuation in 842 patients with ankylosing spondylitis treated with anti‑tumour necrosis factor: results from 8 years' surveillance in the Danish nationwide DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2010; 69: 2002−2008.
[14] Maneiro JR, Souto A, Salgado E, et al. Predictors of response to TNF antagonists in patients with ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis: systematic review and meta‑analysis. RMD Open 2015; 1: e000017.
[15] Liu Y, Hazlewood GS, Kaplan GG, et al. Impact of Obesity on Remission and Disease Activity in Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review and Meta‑Analysis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017; 69: 157−165.
[16] Micheroli R, Hebeisen M, Wildi LM, et al. Impact of obesity on the response to tumor necrosis factor inhibitors in axial spondyloarthritis. Arthritis Res Ther 2017; 19: 164.
[17] De Vlam K, Gallo G, Mease PJ, et al. POS0901 Ixekizumab shows a distinct pattern of pain improvement beyond inflammation in radiographic axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2021; 80: 707−708.
[18] Reveille JD, Rahman P, Sandoval D, et al. POS0909 Ixekizumab improves signs, symptoms and quality of life of ankylosing spondylitis in patients irrespective of HLA‑B27 status: pooled results from the COAST‑V and COAST‑W trials. Ann Rheum Dis 2021; 80: 714.
[19] Navarro‑Compán V, Plasencia‑Rodríguez C, de Miguel E, et al. Anti‑TNF discontinuation and tapering strategies in patients with axial spondyloarthritis: a systematic literature review. Rheumatology (Oxford) 2016; 55: 1188−1194.
[20] Michielsens CA, den Broeder N, van den Hoogen FH, et al. Treat‑to‑target dose reduction and withdrawal strategy of TNF inhibitors in psoriatic arthritis and axial spondyloarthritis: a randomised controlled non‑inferiority trial. Ann Rheum Dis 2022; 81: 1392−1399.
[21] Landewé R, Poddubnyy D, Rahman P, et al. POP0017 Recapture rates with ixekizumab after withdrawal of therapy in patients with axial spondyloarthritis: results at week 104 from a randomized placebo‑controlled withdrawal study. Ann Rheum Dis 2022; 81(Suppl 1): 10−11.
[22] Gensler LS, Ward MM, Reveille JD, et al. Clinical, radiographic and functional differences between juvenile‑onset and adult‑onset ankylosing spondylitis: results from the PSOAS cohort. Ann Rheum Dis 2008; 67: 233–237.