Budesonid s cíleným uvolňováním v léčbě IgA nefropatie

Úvod

IgA nefropatie, ačkoliv se jedná o vzácné onemocnění, reprezentuje nejčastější primární glomerulonefritidu a celosvětově hlavní příčinu chronického onemocnění ledvin a renálního selhání [1]. Představuje značnou zátěž pro pacienty i zdravotnický systém. IgA nefropatie je chronické, imunitně zprostředkované onemocnění charakterizované ukládáním patologického imunoglobulinu A (IgA) a imunitních komplexů v glomerulech. Neexistuje žádný spolehlivý biomarker v séru nebo moči, diagnostika je založena na biopsii ledvin a průkazu patologických depozit IgA. Provádí se při podezření na IgA nefropatii u pacientů s proteinurií ≥ 0,5 g/den [2]. Průměrný věk při stanovení diagnózy je mezi 30–40 lety a v této době již u většiny pacientů došlo k významné ztrátě nefronů, s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) v průměru mezi 50–60 ml/min/1,73 m².

V patogenezi onemocnění se uplatňuje dysregulace syntézy slizničního IgA, který reprezentuje první linii obrany proti mikrobiální invazi. Za převážnou část jeho syntézy v těle je zodpovědná slizniční lymfoidní tkáň. Ačkoliv se IgA nefropatie manifestuje v ledvinách, klíčovou roli v patogenezi onemocnění hraje dle dosavadních důkazů imunitní systém střevní stěny. Střevní lymfoidní tkáň (gut‑associated lymphoid tissue, GALT), která je koncentrována zejména v distální části ilea (Peyerovy pláty), iniciuje produkci chybně galaktosylovaného IgA₁ (galactose‑deficient immunoglobulin A₁, gd‑IgA₁). Jeho nadměrná produkce v cirkulaci vyvolá imunitní odpověď organismu s produkcí protilátek a tvorbou imunitních komplexů. Tyto imunitní komplexy se následně ukládají v mezangiu glomerulů, vedou k lokálnímu zánětu a poškození glomerulů [1]. Lymfoidní tkáň distálního ilea hraje tedy v patofyziologii onemocnění klíčovou roli. Peyerovy pláty jsou pravděpodobně hlavním zdrojem patogenního gd‑IgA₁ [3].

Dosavadní léčba, označovaná jako podpůrná, se zaměřovala zejména na potlačení důsledků kumulace IgA v ledvinách a prevenci poškození jejich funkce. Vedle úpravy životního stylu (zejména restrikce sodíku) byla stěžejní inhibice systému renin‑angiotenzin (RAS) s cílem redukovat proteinurii a kardiovaskulární riziko s ovlivněním hypertenze. Ke zmírnění imunitní a zánětlivé odpovědi organismu se dále uplatňovaly systémové kortikoidy, u některých pacientů též imunosuprese cyklofosfamidem. Nicméně tato léčba je zatížena vysokou mírou nežádoucích účinků [4], rizikem komplikací souvisejících s léčbou a efekt této terapie je v porovnání s podpůrnou léčbou i sporný [5]. Cílená léčba modulující průběh onemocnění, vedoucí ke zpomalení progrese (a s lepším bezpečnostním profilem) tak představovala velkou výzvu.

Na základě poznání úlohy GALT a zejména Peyerových plátů v produkci patogenního IgA byl vyvinut nový perorálně podávaný léčivý přípravek (Kinpeygo), který cíleně uvolňuje léčivo (budesonid) v distálním ileu bohatém na Peyerovy pláty. Díky lékové formě působí primárně lokálně. V důsledku vysokého podílu metabolismu prvního průchodu játry je systémově dostupné pouze malé množství aktivního budesonidu, což dál redukuje jeho systémovou expozici a potenciál systémových nežádoucích účinků glukokortikoidů.

Tato nová perorální forma budesonidu s cíleným uvolňováním (nazývaná též nefecon, dále TR‑budesonid) byla vyvinuta se záměrem působit na úrovni střevní sliznice. Speciálně vyvinutá léková forma má za úkol dopravit budesonid do distálního ilea a zde ovlivnit nadměrnou produkci gd‑IgA₁ při nízké systémové expozici a nežádoucích účincích.

Léková forma a mechanismus účinku

Tobolky mají enterosolventní povlak, který oddaluje začátek uvolňování budesonidu, a trojitě potažené kuličky zprostředkovávají jeho setrvalé uvolňování (obr. 1) [1].

Farmakokinetika a evidence lokálního účinku

V důsledku unikátní lékové formy vykazuje farmakokinetický profil TR‑budesonidu odlišnosti od jiných přípravků určených k působení ve střevě v indikaci léčby idiopatických střevních onemocnění. Farmakokinetické studie NEF‑101 a NEF‑105 porovnávaly tyto přípravky, zejména změny sérových koncentrací kortizolu a vylučování kortizolu močí během 24 hodin po jejich podání. Přestože TR‑budesonid vykazoval vyšší maximální plazmatickou koncentraci, doba systémové expozice budesonidu byla kratší. Tyto charakteristiky mohou vysvětlovat doloženou nižší miligramovou supresi kortizolu u TR‑budesonidu (na 1 mg budesonidu vykazoval TR‑budesonid o 23 % nižší supresi sérového kortizolu během 24 hodin), protože suprese kortizolu kortikosteroidy je nelineární a má „stropový“ efekt [6].

Důležité je rovněž, že vzhledem ke krátkému biologickému poločasu budesonidu (přibližně 5 hodin) je nepravděpodobné, že by dávkování jednou denně vedlo k systémové kumulaci. Tím se snižuje pravděpodobnost nežádoucích účinků závislých na koncentraci v necílových tkáních, které jsou běžně spojovány s užíváním systémových kortikosteroidů u pacientů s IgA nefropatií [7].

Studie Dressmanové, která porovnávala uvolňování budesonidu z různých perorálních lékových forem určených k uvolňování a působení v gastrointestinálním traktu (GIT), potvrdila, že TR‑budesonid v kyselém „žaludečním“ prostředí neuvolňoval žádný budesonid, ve „střevním“ pufrovaném médiu došlo k rozpadu kapsle a zahájení uvolňování budesonidu po 1 hodině. Poté byl budesonid uvolňován během relativně krátké doby, přičemž k uvolnění většiny účinné látky docházelo během 2 hodin od prvního uvolnění budesonidu (graf 1) [8]. Profil uvolňování účinné látky je u TR‑budesonidu ve srovnání s jinými testovanými lékovými formami budesonidu odlišný (tab. 1), nelze je ani považovat za farmaceuticky nebo terapeuticky zaměnitelné. Při korelaci s tranzitními časy v GIT (dobou do rozpadu jednotlivých lékových forem dle pH prostředí i vlivu potravy) [9] tyto výsledky naznačují, že TR‑budesonid uvolňuje účinnou látku při podání nalačno (jak je doporučeno v Souhrnu údajů o přípravku) lokálně v distálním ileu [8].

Cílené uvolňování účinné látky v distálním ileu potvrdila rovněž in vivo studie [10]. Použity byly kapsle se shodnými in vitro testy disoluce reprodukující uvolňování u TR‑budesonidu. Zobrazení přesné polohy kapsle při průchodu trávicím traktem zajistila magnetická rezonance. Jako marker otevření kapsle ve střevě byl použit kofein, který se po uvolnění z per­orálně podaných lékových forem rychle objevuje ve slinách. U 10 z 12 sledovaných dobrovolníků bylo prokázáno, že se kapsle otevírá v distálním ileu; u dalších dvou subjektů těsně za ileocekálním přechodem.

Další data svědčící pro lokální terapeutický efekt TR‑budesonidu poskytly práce autorů Wimbury [11] a Molyneux [12]. TR‑budesonid po devíti měsících léčby významně redukoval sérové koncentrace gd‑IgA₁ i imunitních komplexů IgA‑IgG. Naopak hladiny celkového IgA se významně ne­sní­ži­ly, což podporuje lokální a selektivní účinek přípravku na GALT. Pro lokální působení v ileální GALT svědčí i měření řady biomarkerů aktivity GALT a změn cirkulujících chemokinů [11]. S dlouhodobým užíváním systémových kortikosteroidů je dále běžně spojena i lymfopenie [13–15]; při dlouhodobém užívání TR‑budesonidu nebylo ve studii NefIgArd (podrobněji dále) zaznamenáno snížení hodnot cirkulujících lymfocytů.

Terapeutický efekt TR‑budesonidu na proteinurii ve studii NefIgArd se projevil s odstupem – bez významného rozdílu v poměru protein‑kreatinin v moči (urine protein‑creatinine ratio, UPCR) mezi skupinami po třech měsících, po kterých bylo během zbývajícího dvouletého zkušebního období u TR‑budesonidu oproti placebu pozorováno trvalé snížení pro­tein­urie [16]. Naopak ve studii TESTING měl metylprednisolon po třech měsících oproti placebu podstatný vliv na proteinurii, který se časem snižoval [7]. To odráží jeho protizánětlivý mechanismus účinku v ledvinách. Naproti tomu opožděné, nikoliv okamžité snížení proteinurie podporuje selektivně imunomodulační působení TR‑budesonidu v GALT.

Modelová analýza pro predikci dlouhodobého přínosu TR‑budesonidu na klinické výsledky použila publikovaný lineární regresní model k extrapolaci vlivu TR‑budesonidu na křivku eGFR u pacientů ve studii NefIgArd a dat kohorty pacientů s IgA nefropatií z reálného prostředí. Za klinický výsledek bylo považováno selhání ledvin (eGFR < 15 ml/min/1,73 m² nebo trvalé zdvojnásobení sérové koncentrace kreatininu). Výsledky na základě dvouletého ovlivnění sklonu křivky eGFR při léčbě TR‑budesonidem předpokládají 62% snížení rizika klinického výsledku ve srovnání s podpůrnou léčbou. TR‑budesonid oddálí dobu do selhání ledvin o 12,8 roku (95% interval spolehlivosti [CI] 4,8–27,9) s mediánem doby do selhání ledvin 9,6 roku u pacientů dostávajících pouze podpůrnou péči oproti 22,4 roku u pacientů léčených TR‑budesonidem [17].

Klinické zkušenosti

Slibné výsledky studie fáze IIb NEFIGAN [18] vedly k uskutečnění klinického hodnocení fáze III. Zásadní byla studie NefIgArd [16].

NefIgArd byla multicentrická randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III kontrolovaná placebem (NCT03643965). Zařazeni byli dospělí pacienti s primární IgA nefropatií potvrzenou biopsií, s eGFR v rozmezí 35–90 ml/min/1,73 m² a přetrvávající proteinurií (UPCR ≥ 0,8 g/g nebo pro­tein­urie ≥ 1,0 g/24 hodin) navzdory optimalizované blokádě RAS. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání budesonidu 16 mg/den v kapslích s cíleným uvolňováním (n = 182) nebo placeba (n = 182). Pacienti byli dále stratifikováni dle míry proteinurie (< 2 g/24 h nebo ≥ 2 g/24 h), počáteční hodnoty eGFR (< 60 ml/min/1,73 m² nebo ≥ 60 ml/min/1,73 m²) a dle regionu (Asie/Pacifik, Evropa, Severní a Jižní Amerika). Léčebné období trvalo devět měsíců, po nichž následovalo dvoutýdenní období s postupným snižováním dávky na 8 mg a následné 15měsíční sledování bez léčby. Podpůrná léčba mohla pokračovat po celou dobu studie. Imunosupresivní terapie (včetně systémové léčby kortikoidy) nebyla povolena již 12 měsíců před randomizací. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byla změna eGFR za dva roky.

Devítiměsíční léčebné období demonstrovalo klinicky významné snížení poklesu eGFR a redukci proteinurie oproti placebu (graf 2). Rozdíl v časově váženém průměru eGFR činil 5,05 ml/min/1,73 m² (95% CI 3,24–7,38, p < 0,0001). Změna eGFR představovala –2,47 ml/min/1,73 m² ve skupině aktivní léčby a –7,52 ml/min/1,73 m² ve skupině placeba. Aktivní léčba vedla k zhruba 50% redukci deteriorace funkce ledvin (poklesu eGFR) v porovnání s placebem a tento signifikantní efekt léčby se udržel i v následném 15měsíčním období bez léčby [16].

Počet pacientů, u nichž došlo po dvou letech k poklesu eGFR o 30 % nebo k selhání ledvin, činil ve skupině s TR‑budesonidem 21 (12 %) a v placebové skupině 39 (21 %). Je rovněž důležité, že přínos léčby byl doložen napříč podskupinami pacientů a nebyl závislý na výchozí míře proteinurie. Ve skupině aktivní léčby došlo k poklesu UPCR o 40,3 %, ve skupině placeba došlo k 1% vzestupu UPCR [16]. Redukce UPCR mezi skupinami byla ve 24. měsíci obdobná jako v 9. měsíci léčebného období. Maximálního efektu v poklesu UPCR bylo dosaženo ve 12. měsíci.

Léčba byla dobře tolerována. Bezpečnostní profil léčby reflektoval efekt lokálně působícího kortikoidu, nikoliv systémové kortikoterapie. Nežádoucí účinky související s léčbou (treatment‑emergent adverse events, TEAEs) byly většinou mírné nebo střední intenzity. Nejčastěji hlášenými během 9měsíčního léčebného období byly periferní edém (17 pacientů s aktivní léčbou [17 %] vs. 7 pacientů s placebem [4 %]), hypertenze (22 [12 %] vs. 6 [3 %]), svalové spasmy (22 [12 %] vs. 7 [4 %]), akné (20 [11 %] vs. 2 [1 %]) a bolest hlavy (19 [10 %] vs. 14 [8 %]). Během observačního období se nejčastěji hlášené TEAEs mezi skupinami nelišily. Incidence infekcí byla mezi léčebnými skupinami srovnatelná (63/182 [35 %] pacientů s léčbou TR‑budesonidem a 57/182 [31 %] pacientů s placebem). Hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) nebyly léčbou ovlivněny. U čtyř pacientů se během terapie rozvinul diabetes mellitus, nicméně u všech těchto pacientů byl již na začátku sledování přítomen prediabetes. Během studie nebyly u pacientů obou skupin zaznamenány rozdíly v tělesné hmotnosti, hodnotách krevního tlaku ani v riziku fraktur [16].

TR‑budesonid byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) ve zrychleném procesu v prosinci 2021 (Tarpeyo) a v Evropské unii získal podmíněné rozhodnutí o registraci v červenci 2022 (Kinpeygo). TR‑budesonid dodává účinnou látku do střevní lymfoidní tkáně ilea (GALT), čímž přímo řeší imunitní dysregulaci v této oblasti bohaté na Peyerovy pláty a snižuje lokální produkci polymerní špatně O‑galaktosylované formy IgA₁ nebo gd‑IgA₁ a tvorbu patogenních imunitních komplexů obsahujících IgA (IgA‑IC). Strategie cílící na osu střevo‑ledviny se v terapii IgA nefropatie jeví jako nadějná. Léčba perorálním budesonidem s cíleným uvolňováním v distálním ileu v dávce 16 mg/den může významně modifikovat průběh onemocnění při minimálně zvýšeném riziku nežádoucích účinků a zpomalit jeho progresi. Časná intervence potlačující zánět a nevratné poškození funkcí je (obdobně jako u jiných onemocnění) žádoucí. Kinpeygo představuje první přípravek schválený specificky pro IgA nefropatii.

Aktuální doporučení pro léčbu

Aktuální doporučení pro léčbu shrnují KDIGO 2024, update guidelines z roku 2021 na základě evidence uskutečněných studií a nově schválených přípravků [2]. Doporučení poprvé uvádějí jako cíl simultánní ovlivnění dvou základních faktorů uplatňujících se při ztrátě nefronů. Prvním jsou patogenní dráhy, které vedou k produkci patogenních forem IgA, tvorbě imunokomplexů, akumulaci glomerulárního IgA a následné aktivaci prozánětlivých a profibrotických drah v ledvinách. Druhým faktorem jsou obecné intrarenální reakce na ztrátu nefronů, které zahrnují rozvoj glomerulární hypertenze/hyperfiltrace, tubulointersticiální reakci na přetrvávající proteinurii a rozvoj a/nebo zhoršení systémové hypertenze (tedy zvládání důsledků ztráty nefronů). Cíle léčby přehledně shrnuje obrázek 2.

Terapeutické indikace

Přípravek Kinpeygo je indikován k léčbě dospělých s primární imunoglobulin A nefropatií s exkrecí proteinu ≥ 1,0 g/den (nebo UPCR ≥ 0,8 g/g) [19].

Stanovení úhrady

Léčivý přípravek Kinpeygo představuje přidanou hodnotu oproti dostupné podpůrné léčbě samotné nebo podpůrné léčbě doplněné systémovými kortikosteroidy. Přípravek má potenciál zpomalit progresi primární IgA nefropatie. Přípravek byl zhodnocen jako nákladově efektivní léčba [20].

Budesonid s řízeným uvolňováním je aktuálně hrazen v léčbě dospělých pacientů s biopticky potvrzenou primární IgA nefropatií s rizikem rychlé progrese onemocnění, s UPCR ≥ 169,5 mg/mmol (tj. 1,5 g/g) a s eGFR v rozmezí 0,58–1,50 ml/s/1,73 m² (tj. 35–90 ml/min/1,73 m²), navzdory optimalizované podpůrné léčbě zahrnující stabilní maximální tolerované nebo maximální povolené dávky inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu a/nebo blokátoru receptoru typu 1 pro angiotenzin II. Léčba je hrazena maximálně po dobu 10 měsíců od jejího zahájení. Opakování léčebného cyklu není hrazeno z prostředků veřejného zdravotního pojištění [21].

Literatura

1. Barrat J, Kristensen J, Pedersen C, Jerling M. Insights on Nefecon^®, a Targeted‑Release Formulation of Budesonide and Its Selective Immunomodulatory Effects in Patients with IgA Nephropathy. Drug Des Devel Ther 2024; 18: 3415–3428.
2. KDIGO 2024 Clinical practice guideline for the management of immunoglobulin A nephropathy (IgAN) and immunoglobulin A vasculitis (IgAV). Draft document August 2024. Dostupné na: https://kdigo.org
3. Baratt J, Rovin BH, Cattran D, et al. Why target the gut to treat IgA nephropathy? Kidney Int Rep 2020; 5: 1620–1624.
4. Jicheng JV, Wong MG, Hladunewich MA, et al. Effect of oral methylprednisolone on decline i kidney function or kidney failure in patients with IgA nephropathy: the TESTING randomized clinical trial. JAMA 2022; 327: 1888–1898.
5. Rauen T, Wied S, Fitzner C, et al. After ten years of follow‑up, no difference between supportive care plus immunosuppression and supportive care alone in IgA nephropathy. Kidney Int 2020; 98: 1044–1052.
6. Allen A. The relationship between fluticasone furoate systemic exposure and cortisol suppression. Clin Pharmacokinet 2013; 52: 885–896.
7. Lv J, Wong MG, Hladunewich MA, et al. Effect of oral methylprednisolone on decline in kidney function or kidney failure in patients with IgA nephropathy: the TESTING randomized clinical trial. JAMA 2022; 327: 1888–1898.
8. Dressman J. Comparative dissolution of budesonide from four commercially available products for oral administration: implications for interchangeablity. Dissolution Technol 2023; 30: 224–229.
9. Ibekwe VC, Fadda HM, McConnell EL, et al. Interplay between intestinal pH, transit time and feed status on the in vivo performance of pH responsive ileo‑colonic release systems. Pharm Res 2008; 25: 1828–1835
10. Grimm M, Grossmann L, Senekowitsch S, et al. Enteric‑Coated Capsules Providing Reliable Site‑Specific Drug Delivery to the Distal Ileum. Mol Pharmaceutics 2024; 21: 2828–2837.
11. Wimbury D, Muto M, Bhachu JS, et al. Targeted‑release budesonide modifies key pathogenic biomarkers in immunoglobulin A nephropathy: insights from the NEFIGAN trial. Kidney Int 2023; 105: 381–388.
12. Molyneux K, Nawaz N, Taylor S, Barratt J. Treatment with Nefecon reduces circulating levels of galactose‑deficient IgA1 in patients with IgA nephropathy in the NefIgArd clinical trial. American Society of Nephrology Kidney Week. Orlando, FL, USA, 2022, SA‑PO654. Available from: https://www.asn‑online.org/education/kidneyweek/2022/program‑abstract.aspx?controlId=3770895. Accessed 22 July, 2024.
13. Yang H, Zhang W, Li Y, Li R. Neutrophil‑to‑lymphocyte ratio: an effective predictor of corticosteroid response in IgA nephropathy. Int Immunopharmacol 2019; 74: 105678.
14. Chiang JL, Patterson R, McGillen JJ, et al. Long‑term corticosteroid effect on lymphocyte and polymorphonuclear cell function in asthmatics. J Allergy Clin Immunol 1980; 65: 263–268.
15. Hanson RG, Peters MG, Hoofnagle JH. Effects of immunosuppressive therapy with prednisolone on B and T lymphocyte function in patients with chronic type B hepatitis. Hepatology 1986; 6: 173–179.
16. Lafayette R, Kristensen J, Stone A, et al. Efficacy and safety of a targeted‑release formulation of budesonide in patients with primary IgA nephropathy (NefIgArd): 2‑year results from a randomised phase 3 trial. Lancet 2023; 402: 859–870.
17. Barratt J, Stone AM, Reich HN, Lafayette RA. eGFR slope modelling predicts long‑term clinical benefit with nefecon in a real‑world IgAN population. Clin Kidney J 2025; 18: sfae404.
18. Fellstrom BC, Barratt J, Cook H, et al. Targeted‑release budesonide versus placebo in patients with IgA nephropathy (NEFIGAN): a double‑blind, randomised, placebo‑controlled phase 2b trial. Lancet 2017; 389: 2117–2127.
19. Souhrn údajů o přípravku Kinpeygo. Dostupné na: https://sukl.gov.cz
20. Souhrn k 2. hodnoticí zprávě, sp. zn. SUKLS239733/2024, datum: 7. 3. 2025. Dostupné na: https://sukl.gov.cz/sou­hrny‑k‑vytipovanym­‑rizenim‑o‑stanoveni‑zmene‑vyse‑a‑podminek‑uhrady/souhrny­‑k‑hz‑2025/
21. Detail léčivého přípravku Kinpeygo. Dostupné na: https://prehledy.sukl.cz/prehled_leciv.html#/leciva/0268087