Další posun v léčbě migrény – rimegepant má schválenu úhradu v akutní terapii migrény

Souhrn

Šípková J. Další posun v léčbě migrény – rimegepant má schválenu úhradu v akutní terapii migrény. Remedia 2024; 34: 358–360.

Migréna je časté neurologické onemocnění, které postihuje značnou část celosvětové populace. Nedávným pokrokem v léčbě tohoto onemocnění v České republice se stalo schválení úhrady pro rimegepant v akutní léčbě migrény. Rimegepant, lék ze skupiny gepantů, působí jako antagonista CGRP receptoru. Vzhledem k rozdílnému mechanismu účinku může být účinným řešením pro pacienty, kteří nereagují na tradiční léčbu triptany nebo kteří triptany netolerují. Je prvním lékem, který má duální využití. Lze ho použít k terapii migrenózní ataky, zároveň je vhodný i pro preventivní léčbu, v této indikaci však úhradu stanovenu nemá. Rimegepant má příznivý bezpečnostní profil, během jeho užívání nebyla pozorována hepatotoxicita ani kardiotoxicita, nemá ani vazokonstrikční potenciál. Míra výskytu nežádoucích účinků je nízká a ve většině případů se jednalo o mírné nebo středně závažné nežádoucí účinky. Možnost širšího použití rimegepantu v klinické praxi díky jeho schválené úhradě posouvá standardy moderní péče o pacienty s migrénou.

Klíčová slova: migréna – rimegepant – CGRP – úhrada – triptany.

Summary

Sipkova J. Another improvement in migraine management – rimegepant reimbursement guaranteed in the context of acute migraine treatment. Remedia 2024; 34: 358–360.

Migraine is a common neurological disorder that affects a significant portion of the global population. The possibilities of its treatment in the Czech Republic have recently been enriched by the approval of reimbursement for rimegepant in the context of acute migraine treatment. Rimegepant, a drug from the gepant group, acts as a CGRP receptor antagonist. Due to its different mechanism of action, it can be an effective solution for patients who do not respond to traditional triptan treatments or who cannot tolerate triptans. It is the first medication with dual use, suitable for treating migraine attacks and also for preventive treatment; however, reimbursement has not yet been established for the latter indication. Rimegepant has a favorable safety profile, with no observed hepatotoxicity or cardiotoxicity, and it does not have vasoconstrictive potential. The frequency of side effects is low, most of them being mild to moderate. The broader use of rimegepant in clinical practice, enabled by its approved reimbursement, advances the standards of modern care for patients with migraine.

Key words: migraine – rimegepant – CGRP – reimbursement – triptans.

Úvod

Migréna je chronické neurologické onemocnění. Celosvětově se jedná o třetí nejčastější onemocnění, postihuje téměř jednu miliardu obyvatel, a to zejména ve skupině mladých dospělých [1,2]. Migréna je charakterizována opakujícími se záchvaty středně silné až silné bolesti hlavy, nejčastěji unilaterální, může mít ale i jinou lokalizaci. Neléčená ataka obvykle trvá 4–72 hodin. Často jsou tyto ataky doprovázeny nauzeou, zvracením, foto‑ a fonofobií. U třetiny postižených pozorujeme aury, tedy přechodné neurologické příznaky, jako jsou například fosfény, výpadek v zorném poli, parestezie, fatická porucha, paréza/plegie končetin, či kmenové příznaky, které předcházejí výše zmiňovaným bolestem hlavy [3].

Patogeneze migrény je multifaktoriální. Již od 90. let minulého století se intenzivně zkoumá neuropeptid CGRP (calcitonin gene‑related peptide), u kterého byl prokázán přímý vztah k aktuálně probíhajícímu migrenóznímu záchvatu [4]. Nachází se v mnoha lokalitách centrálního i periferního nervového systému. Podílí se na přenosu nocicepce přes CGRP receptory lokalizované na neuronech v trigeminových jádrech v mozkovém kmeni a ve ventroposteromediálním jádru thalamu [5]. CGRP receptory jsou též přítomny na hladké svalovině intrakraniálních cév, jejich aktivací dochází k vazodilataci, čímž se podílejí na aktivaci neurogenního zánětu [6]. Při záchvatu migrény se zvyšují sérové koncentrace CGRP, k jejich snižování naopak dochází při odpovědi na podanou léčbu [7]. Protrahovaná aktivace trigeminálních drah pomocí CGRP může způsobovat centrální senzitizaci celého procesu vzniku migrenózní bolesti hlavy a potenciálně tím vést k transformaci epizodické migrény do chronické [8].

Pochopení role CGRP v patofyziologii migrény vedlo k vývoji léčiv, jako jsou gepanty a monoklonální protilátky, které jsou zaměřeny na CGRP receptory nebo přímo na molekuly CGRP.

Dosavadní možnosti léčby migrény

Medikamentózní terapie migrény se dělí na akutní léčbu migrenózních záchvatů bolesti hlavy a na profylaktickou terapii, jejímž cílem je snížit frekvenci a intenzitu jednotlivých záchvatů.

Mezi přípravky určené k akutní léčbě používáme v první linii nesteroidní antiflogistika (NSAIDs) či jiná neopiodní analgetika, ať již jednosložková, či ve fixní kombinaci (většinou kombinace NSAIDs s paracetamolem, případně doplněná ještě kofeinem).

Do druhé linie řadíme triptany, antagonisty serotoninových receptorů 5‑HT_1B a 5‑HT_1D představující v současné době nejrozšířenější léky používané k terapii akutní migrenózní cefaley. V ČR jsou dostupné sumatriptan, eletriptan a naratriptan. Na tuto léčbu asi třetina pacientů nemá dostatečnou klinickou odpověď, nežádoucí účinky pak zaznamená přibližně polovina uživatelů, z nichž se dvě třetiny rozhodnou triptany již dále neužívat anebo s jejich užitím váhají a nepoužijí je v počátku migrenózní ataky, kdy je účinnost těchto přípravků nejvyšší. Terapie triptany je kontraindikována u pacientů kardiovaskulárně rizikových (např. po infarktu myokardu či léčených pro anginu pectoris) vzhledem ke svému potenciálnímu vazokonstrikčnímu efektu [2].

Pokud užití triptanů nemá dostatečnou klinickou odpověď, doporučuje se vyzkoušet kombinaci triptanu s NSAID (např. naproxenem). Tato kombinace je považována za účinnější než užití jednoho či druhého léčivého přípravku [9].

Profylaktická léčba se podává pacientům s vyšší četností migrenózních atak (alespoň 4 dny s migrenózní bolestí hlavy v měsíci, MMD, monthly migraine days) a je užívána v pravidelných denních intervalech. Mezi konvenční perorální přípravky registrované k profylaktické terapii migrény patří topiramát a valproát (ze skupiny protizáchvatových léků, dříve nazývaných antiepileptika). U obou je potřeba mít na paměti, že se nedoporučuje jejich užití u žen ve fertilním věku vzhledem k riziku teratogenity. Zvýšené riziko vzniku vrozených vývojových vad a kongenitálních malformací bylo prokázáno i u mužské populace, která užívala valproát v době početí, a proto i u mužů plánujících reprodukci není jeho užití doporučeno [10]. Dále je v profylaktické léčbě používán metoprolol, který patří mezi betablokátory. Z této skupiny mají prokázaný účinek též propranolol a bisoprolol, ty však nejsou v ČR registrovány v této indikaci. Venlafaxin a amitriptylin (ze skupiny antidepresiv) a cinarizin (blokátor kalciových kanálů) lze též použít k profylaktické léčbě migrény [11]. Ještě existuje tzv. miniprofylaxe, tedy perimenstruační podávání naratriptanu u žen s katameniálně vázanými migrénami [12].

V případě selhání konvenční perorální profylaxe máme v ČR od roku 2020 k dispozici léčbu monoklonálními protilátkami cílícími na CGRP [13]. Selháním se myslí, že v průběhu tří měsíců nenastane pokles MMD o alespoň 50 % oproti původní hodnotě (průměr MMD za tři měsíce před užitím nové léčby). Dále je ke splnění indikačních kritérií třeba vyzkoušet alespoň dva perorální přípravky vyjmenované výše, z čehož alespoň jeden musí být protizáchvatovým lékem (tedy valproát nebo topiramát). V ČR máme k dispozici humánní monoklonální protilátku erenumab – antagonistu receptoru pro CGRP. Humanizované monoklonální protilátky fremanezumab, galkanezumab a eptinezumab se váží přímo na CGRP [14]. Erenumab, fremanezumab a galkanezumab se aplikují subkutánně v pravidelných intervalech jednou měsíčně či jednou za tři měsíce (dle konkrétního dávkovacího schématu), eptinezumab je podáván v intravenózní infuzi jednou za 12 týdnů.

Gepanty

Gepanty jsou malé molekuly působící jako antagonisté CGRP receptoru. První generace gepantů měla slibný efekt v terapii migrény, avšak z různých důvodů (například kvůli vzniku hepatotoxicity) byly další výzkumy ukončeny. Druhá generace gepantů, kam řadíme kromě rimegepantu i atogepant a ubrogepant, již nemá hepatotoxický potenciál, a proto se nyní pomalu zasazuje do klinické praxe. Vzhledem ke svému rozdílnému mechanismu účinku by mohly být vhodnou alternativou u těch pacientů, kteří buď neodpovídají na léčbu triptany, či ji z důvodu nežádoucích účinků netolerují, případně jsou‑li u nich triptany kontraindikovány [2,6]. Dle evropských i českých standardů jsou gepanty indikovány jak k profylaktické léčbě migrény s minimálně 4 MMD, tak k akutní léčbě migrény s aurou nebo bez aury (dle konkrétního přípravku) [15,16].

Rimegepant

Rimegepant byl americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a Evropskou lékovou agenturou (EMA) schválen u dospělých pacientů k akutní léčbě migrény (s aurou i bez ní) a k preventivní léčbě epizodické migrény (s aurou i bez ní). Je dostupný v 75miligramových tabletách, což je maximální denní dávka rimegepantu. Rimegepant je jediným gepantem, který je vyráběn ve formě perorálního lyofilizátu, nemusí se zapíjet, rozpustí se na jazyku. Tato forma podání nabízí pohodlné užití i u pacientů trpících nauzeou a zvracením, má potenciálně rychlejší nástup účinku ve srovnání s konvenčními perorálními tabletami. Účinek je patrný již za 60 minut od podání a trvá až 48 hodin po podané dávce při jeho eliminačním poločase 10–12 hodin. Při akutním podání se doporučuje užití jedné tablety při začínající migrenózní bolesti hlavy, v profylaktickém podávání se užívá jedna tableta každý druhý den [6,17].

Molekula rimegepantu má vysokou afinitu k CGRP receptoru, čímž blokuje aktivitu CGRP. Vztah mezi farmakodynamickou aktivitou a přesným mechanismem účinku rimegepantu není v tuto chvíli znám.

Z randomizovaných klinických dvojitě zaslepených studií fáze III vyšel rimegepant při porovnání s placebem v akutním podání jako účinnější ve sledovaných parametrech, jako jsou ústup bolesti do dvou hodin od podání (rimegepant účinný u 21 % pacientů vs. placebo u 11 %) a ústup nejvíce obtěžujících doprovodných příznaků do dvou hodin od podání (rimegepant u 35 % pacientů vs. placebo u 27 %). Při profylaktickém dávkování byl ve srovnání s placebem shledán účinnějším na snížení frekvence migrén (–3,6 MMD u rimegepantu vs. –2,7 MMD u placeba, sledované tříměsíční období, výchozí hodnota 7,8 MMD).

Data z roku 2014 naznačují, že sumatriptan v dávce 100 mg je oproti rimegepantu 75 mg o něco účinnější v ústupu bolesti do dvou hodin po podání (sumatriptan u 35 % pacientů, n = 86, vs. rimegepant u 31,4 %, n = 100, vs. placebo u 15,3 %, n = 203) [18].

Rimegepant je dobře snášen, při jeho dlouhodobém a pravidelném podávání každý druhý den (po dobu až 52 týdnů) nebyla zaznamenána hepatotoxicita anebo kardiotoxicita. Rimegepant nezpůsobuje vazokonstrikci [6].

Jeho farmakokinetika není ovlivněna pohlavím, věkem, tělesnou hmotností, typem migrény, těžkým poškozením renálních parametrů (glomerulární filtrace 15–29 ml/min/1,73 m²) ani středně těžkou hepatopatií (Childovo–Pughovo skóre B). Metabolizuje se v játrech přes CYP3A4 a méně i přes CYP2C9, v plazmě nemá žádný hlavní metabolit, vylučuje se převážně v nezměněné formě. Necelých 80 % se vylučuje stolicí, zbytek močí.

Vzhledem k možným lékovým interakcím se nedoporučuje současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 (např. klaritromycin, erytromycin, tamoxifen, ritonavir, verapamil) anebo současné užívání středně silných a silných induktorů CYP3A4 (např. karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin, cenobamát, dexamethason, estradiol, eslikarbazepin, modafinil) [19].

Co se týče tolerability, při akutním podávání rimegepantu nebyla celková incidence nežádoucích účinků významně vyšší než u placeba (14,2 % u rimegepantu vs. 11,7 % u placeba). Většina nežádoucích účinků byla mírných nebo středně závažných a vymizela bez léčby. Pravidelné užívání rimegepantu nepředstavuje riziko rozvoje bolesti hlavy z nadužívání léčiv (medication overuse headache, MOH). Nejčastějším nežádoucím účinkem při akutním podání byla nauzea (u 1,5 % uživatelů), infekce močových cest (u 1 %), elevace hodnot jaterních aminotransferáz (alaninaminotransferáza [ALT] či as­par­tát­ami­no­trans­fe­rá­za [AST]) nad normu (u 2,7 %). U profylaktického podávání každý druhý den byla nejčastěji pozorována nazofaryngitida (u 4 %), nauzea (u 3 %), infekce močových cest (u 2 %) a elevace aktivity ALT či AST nad trojnásobek normy (u 1 %). Byly popsány jednotlivé případy vzniku hypersenzitivní reakce (vyrážky a dyspnoe) u méně než 1 % pacientů. Tato reakce se může objevit i několik dní po podání dávky. Byla zaznamenána i závažná opožděná hypersenzitivní reakce. Rimegepant je kontraindikován u pacientů s anamnézou hypersenzitivní reakce na rimegepant [17,20,21].

Schválení úhrady léčby rimegepantem

Od 1. října 2024 je rimegepant hrazen z veřejného zdravotního pojištění u dospělých pacientů v akutní léčbě migrény (s aurou nebo bez ní), s frekvencí 2–8 MMD, u kterých předchozí terapie dvěma různými triptany nebo triptanem v kombinaci s NSAIDs nebyla dostatečně účinná (hodnoceno u tří po sobě jdoucích záchvatů migrény) nebo kde byla léčba triptany kontraindikovaná nebo došlo k její intoleranci. Léčbu rimegepantem bude moci předepisovat specialista v oboru neurologie a dětské neurologie. Léčba rimegepantem nebude dále indikována u pacientů, u kterých selže její účinnost, tzn. nebude dostatečně účinná při třech po sobě jdoucích migrenózních záchvatech. U preventivní léčby epizodické migrény u dospělých nebyla úhrada zatím stanovena [22].

Závěr

Rimegepant je prvním duálním přípravkem, který lze užít jak v akutní, tak v preventivní léčbě migrény. Jedná se o per­orál­ní lyofilizát, který se rozpouští v ústech. Může se užít maximálně jednou denně. Je účinnější než placebo, je dobře tolerován a má příznivý bezpečnostní profil. Nezvyšuje riziko vzniku MOH. Od 1. října 2024 platí úhrada zdravotními pojišťovnami v indikaci akutního podání, což představuje důležitý krok k moderní péči o pacienty s migrénou.

MUDr. Jitka Šípková
Neurologické oddělení ÚVN
U Vojenské nemocnice 1200,
169 02 Praha 6
e-mail: jitka.sipkova@uvn.cz

Literatura

[1]   GBD (2019) Diseases and injuries collaborators (2020) global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990–2019: a systematic analysis for the global burden of disease study 2019. Lancet 2020; 396: 1204–1222.
[2]   Lipton RB, Croop R, Stock EG, et al. Rimegepant, an Oral Calcitonin Gene–Related Peptide Receptor Antagonist, for Migraine. N Engl J Med 2019; 381: 142–149.
[3]   Klečka L. Diferenciální diagnostika migrény. Neurol praxi 2019; 20: 444–450.
[4]   Šípková J, Nežádal T, Čtrnáctá D, et al. Protilátky CGRP v profylaktické léčbě migrény. Cesk Slov Neurol N 2022; 85: 248–256.
[5]   Tepper J. Anti‑calcitonin gene‑related peptide (CGRP) therapies: Update on a previous review after the American Headache Society 60th Scientific meeting, June 2018. Headache N 2018; 58(Suppl 3): 276–290.
[6]   Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol 1990; 28: 183–187.
[7]   Croop R, Goadsby PJ, Stock AD, et al. Efficacy, safety, and tolerability of rimegepant orally disintegrating tablet for the acute treatment of migraine: a randomised, phase 3, double‑blind, placebo‑controlled trial. Lancet 2019; 10200: 737–745.
[8]   Iyengar S, Ossipov MH, Johnson KW. The role of calcitonin gene‑related peptide in peripheral and central pain mechanisms including migraine. Pain 2017; 158: 543–559.
[9]   Eigenbrodt AK, Ashina H, Khan S, et al. Diagnosis and management of migraine in ten steps. Nat Rev Neurol 2021; 17: 501–514.
[10] Wise J. Valproate: Men planning a family should seek advice in light of neurodevelopmental disorders risk in children, says regulator. BMJ 2024; 384: q122.
[11] Nežádal T, Marková J, Bártková A, Klečka L. CGRP monoklonální protilátky v léčbě migrény – indikační kritéria a terapeutická doporučení pro Českou republiku. Cesk Slov Neurol N 2020; 83/116: 445–451.
[12] Štětkářová I, et al. Moderní farmakoterapie v neurologii, 3. vydání. Praha: Maxdorf Jessenius, 2021.
[13] Nežádal T, Marková J, Bártková A, et al. Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy (ICHD‑3) – oficiální český překlad. Cesk Slov Neurol N 2020; 83: 145–152.
[14] Nežádal T. CGRP monoklonální protilátky v profylaktické léčbě migrény. Neurol praxi 2019; 20: 356–360.
[15] Sacco S, Lampl C, Amin FM, et al. European Headache Federation (EHF) consensus on the definition of effective treatment of a migraine attack and of triptan failure. J Headache Pain 2022; 23: 133.
[16] Stanovisko Sekce pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy České neurologické společnosti ČLS JEP k personálnímu a technickému vybavení Center pro dia gnostiku a léčbu bolestí hlavy a ke způsobu organizace jejich sítě se zaměřením na bio logickou léčbu migrény. Cesk Slov Neurol N 2022; 85/118: 263– 265.
[17] Blair HA. Rimegepant: A Review in the Acute Treatment and Preventive Treatment of Migraine. CNS Drugs 2023; 37: 255–265.
[18] Marcus R, Goadsby PJ, Dodick D, et al. BMS‑927711 for the acute treatment of migraine: a double‑blind, randomized, placebo controlled, dose‑ranging trial. Cephalalgia 2014; 34: 114–125.
[19] UpToDate, Cytochrome P450 3A (including 3A4) inhibitors and inducers. Dostupné na: https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=DRUG/76992.
[20] L’Italien G, Harris L, Mohajer A, et al. Reduction in Period Prevalence of Medication Overuse Headache Following Initiation of Nurtec ODT Treatment – A Real World Administrative Claims Study (P12‑2.003). J Neurology 2022; 98(18).
[21] Lipton RB, Thiry A, Morris BA, et al. Efficacy and Safety of Rimegepant 75 mg Oral Tablet, a CGRP Receptor Antagonist, for the Acute Treatment of Migraine: A Randomized, Double‑Blind, Placebo‑Controlled Trial. J Pain Res 2024; 17: 2431–2441.
[22] 4. hodnotící zpráva o stanovení maximální ceny a výše podmínek úhrady léčivého přípravku VYDURA. Správní řízení sp.zn. SUKL43723/2023.