Držíme krok s vývojem roztroušené sklerózy: Používáme anti CD20 protilátky dostatečně brzy?

V rámci 41. kongresu ECTRIMS (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis), který se konal na sklonku září v Barceloně, uspořádala společnost Novartis sympozium, jehož obsah byl zaměřen obecněji na monoklonální protilátky s anti‑CD20 působením.

Sympoziu s názvem „Keeping up with the evolution of MS: Are we using anti‑CD20s early enough?“ předsedal profesor Stephen Hauser (San Francisco, USA), který v úvodu komentoval příchod vysoce účinných léků modifikujících onemocnění (high efficacy therapy‑disease‑modifying therapy, HET‑DMT). V roce 2004 byl americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválen natalizumab (antagonista α₄ integrinu), ale po třech případech progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) byl stažen z trhu. K obnovení jeho dostupnosti na trhu došlo po objevení metodiky sledování rizika PML (detekce protilátek proti John Cunningham viru) v roce 2006. Následoval alemtuzumab (2013), který působí účinnou depleci B lymfocytů, ale jeví potenciální toxicitu v podobě iniciace sekundárních autoimunitních onemocnění. Od devadesátých let minulého století se pozornost zaměřuje na roli B lymfocytů v patogenezi roztroušené sklerózy (RS).

„Nyní je zcela jasné, že B lymfocyty jsou generály imunitní odpovědi u relabující RS a podílejí se také na aktivaci dalších buněk, které přispívají k progresivnímu průběhu RS,“ prohlásil profesor Hauser.

Prezentace antigenu B lymfocyty T lymfocytům spouští kaskádu dějů od regulace produkce cytokinů přes tvorbu protilátek až po tvorbu ektopických germinálních center v intermeningeálních prostorech [1]. Význam má i molekulární mimikry zodpovědné za potenciální křížovou aktivaci s jinými antigeny viru Epsteina−Barrové. U pacientů s RS jsou B lymfocyty polarizované k prozánětlivému fenotypu, přičemž část z nich je geneticky kódována. Pokles koncentrace regulačních cytokinů B lymfocytů, jako je interleukin (IL)‑10, je pravděpodobně rovněž důležitým prvkem účinnosti terapie zacílené na B lymfocyty [1].

Třída DMT s anti‑CD20 působením přinesla průlom v léčbě RS. Prvním byl primárně hematoonkologický přípravek rituximab, který však žádný regulatorní orgán neschválil v indikaci léčby RS. Až v roce 2017 byl schválen okrelizumab, v roce 2021 ofatumumab a v roce 2023 ublituximab. Rituximab je chimérická monoklonální protilátka první generace, která obsahuje 40 % myšího proteinu, zatímco okrelizumab je humanizovaná a ofatumumab plně humánní monoklonální protilátka. Imunogenita je velmi odlišná. Po jednorázové dávce rituximabu vykazuje 25 % nebo více pacientů antichimérickou protilátkovou odpověď, u okrelizumabu však méně než jedno procento. Každá anti‑CD20 monoklonální protilátka se vyznačuje také jiným mechanismem účinku, jímž působí depleci B lymfocytů.

Závěrem své prezentace uvedl profesor Hauser výsledky studie recentně publikované v časopise Annals of Neurology [2]. S využitím retrospektivních dat ze zdravotnického systému Kalifornské univerzity (UC) byla simulována cílová klinická studie. Autoři analyzovali primární kohortu z UC San Francisco (UCSF) a validační kohortu z pěti dalších lékařských center UC. Porovnali pacienty z UCSF, kteří dostávali okrelizumab (n = 542) a rituximab (n = 271), a validovali je v populaci pacientů s RS v celé UC (n = 486 a n = 162). Primárním cílovým ukazatelem byla míra hospitalizace ze všech příčin; sekundární cílové ukazatele zahrnovaly výskyt hypogamaglobulinemie a infekce.

Rituximab vykazoval vyšší (čtyřnásobnou) míru hospitalizací z jakékoliv příčiny ve srovnání s okrelizumabem v obou kohortách. Také riziko vzniku hypogamaglobulinemie bylo u rituximabu v obou kohortách významně vyšší.

„Data, která se právě objevují on‑line, nám říkají, že ofatumumab se chová podobně jako okrelizumab. Potřebujeme však mnohem více dat, abychom mohli porovnávat jednotlivé anti‑CD20 monoklonální protilátky mezi sebou, abychom měli skutečně validní důkazy o prospěšnosti časné léčby DMT s anti‑CD20 působením, a to i s přihlédnutím k jejím možným rizikům,“ uzavřel profesor Hauser.

Vývoj RS v éře léčby: Zvládají současné intervence tuto výzvu?

Profesor Heinz Wiendl (Freiburg, Německo) přednesl prezentaci „MS is evolving in the treated era: Are current interventions meeting the challenge?“.

„Začínám racionalizací těchto tří klíčových dogmat, která jsme poznali za posledních dvacet let,“ zahájil přednášku profesor Wiendl.

• Dogma jedna: záleží na terapii,
• dogma dvě: záleží na včasné terapii,
• dogma tři: záleží na včasné a vysoce účinné terapii.

Význam nových McDonaldových kritérií

Jedním z velkých úspěchů ECTRIMS 2025 je zveřejnění nových McDonaldových kritérií (2024), v nichž dochází k myšlenkovému posunu směrem k biologické podstatě a definici onemocnění. V nových kritériích je zakotveno poznání, že vyšetření magnetickou rezonancí (MR) a vyšetření likvoru mohou v diagnostice nahradit sledování přítomnosti relapsů a zjevné klinické disability. Nejvýznamnějším rozšířením konceptu je uznání radiologicky izolovaného syndromu (RIS) jako součásti onemocnění RS.

Redefinice stadií RS

Dále se profesor Wiendl věnoval výsledkům nedávno uveřejněné práce, která si kladla za cíl redefinovat progresi RS pomocí umělé inteligence a strojového učení (AI) [3]. Roztroušená skleróza postihuje 2,9 milionu lidí na celém světě. Tradiční klasifikace RS do odlišných podtypů (dětská RS, relabující RS, primárně a sekundárně progresivní RS) nedostatečně odráží její patobiologii a má omezenou hodnotu pro prognózu vývoje onemocnění a odpovědi na léčbu, což brzdí vývoj DMT. Nová klasifikace vývoje RS založená na datech, která probíhala analýzou rozsáhlé databáze klinických studií (přibližně 8 000 pacientů, 118 000 návštěv pacientů a více než 35 000 MR vyšetření), využívá AI.

Roztroušená skleróza je zde definována podle čtyř kategorií: fyzická disabilita, poškození mozku, relaps a subklinická aktivita onemocnění. Časná/mírná/vyvíjející se (early/mild/evolving, EME) RS a pokročilá (advanced) RS představují dva póly spektra závažnosti onemocnění. Pa­cien­ti s EME RS vykazují mírné nebo minimální klinické postižení a mírné poškození mozku. K přechodu do pokročilé RS dochází akumulací poškození mozku prostřednictvím zánětu s doprovodnými příznaky nebo bez nich. Pokročilá RS je charakterizována středně vysokou až vysokou mírou disability, výraznými nálezy na MR a rizikem progrese onemocnění nezávislé na relapsech (progression independent of relapse activity, PIRA), s malou pravděpodobností návratu k časnějším stavům RS (obr. 1).

Tyto výsledky byly ověřeny v nezávislé databázi klinických studií a v reálné kohortě, která zahrnuje více než 4 000 pacientů s RS. Zjištění podporují vnímání RS jako kontinuálního onemocnění. To znamená, že by se měl pacient udržovat v co „nejranějších“ stadiích RS s malou pravděpodobností progrese. „U pokročilé RS je velmi malá naděje, že skočí na začátek,“ zdůraznil profesor Wiendl. Práce navíc zdůrazňuje význam subklinické aktivity. Jak profesor Wiendl řekl: „Každá léze se počítá.“ Nálezy na MR jako cílové kritérium zatím však nezohledňují regulační orgány.

Tato studie byla provedena na základě databáze Novartis‑Oxford MR (NO.MS) s použitím metodiky škálovatelné pravděpodobnostní faktorové analýzy skrytého Markovova modelu (scalable probabilistic factor analysis hidden Markov model, FAHMM).

Vliv imunofenotypu RS

Studie, jejíž výsledky byly uveřejněny v roce 2024, potvrdily, že imunitní fenotyp může charakterizovat časnou RS a pravděpodobnou klinickou trajektorii její progrese [4]. In­dividua­li­zo­va­ný výběr léčby založený na imunobiologických principech ale stále není proveditelný. Pomocí dvou nezávislých multicentrických longitudinálních kohort pacientů s časnou RS (n = 309 pro výzkum a n = 232 pro validaci) byli autoři schopni identifikovat tři odlišné imunologické endofenotypy z periferní krve kombinací vyšetření průtokové cytometrie a sérové proteomiky. Longitudinální klinická a paraklinická data následného sledování shromážděná pro tyto kohorty ukázala, že některé endofenotypy byly spojeny se zánětlivými trajektoriemi a jiné s časným strukturálním poškozením. Pacienti, kteří spadali do endofenotypu 3 a následně byli léčeni interferonem beta, vykazovali po dobu čtyř let sledování vyšší progresi onemocnění a aktivitu na MR než jiné endofenotypy. Zjištění imunitního fenotypu pacienta před zahájením imunomodulační léčby může usnadnit predikci klinických trajektorií onemocnění a umožnit personalizovaná léčebná rozhodnutí založená na patobiologických principech.

Význam časné léčby podle studií

„Recentní pozorování jsou v souladu s tím, že RIS je již součástí RS,“ uvedl profesor Wiendl. Existují data z různých studií, která prokazují, že neuroaxonální poškození podle koncentrace neurofilament začíná již v nejranějších stadiích RS [5]. Výskyt lézí na MR není paralelní s jejich klinickým významem. Profesor Wiendl uvedl, že klinicky manifestní relaps je důsledkem zhruba deseti lézí na MR. Vývoj diagnostických kritérií vede k možnosti časnější diagnózy a léčebné intervence. Klinický výsledek u časněji léčených pacientů je statisticky prokazatelně lepší [6].

Již lze podpořit důkazy, že HET na základě poměru rizika a přínosu je vhodná pro téměř všechny pacienty po stanovení diagnózy RS. V současnosti se pracuje na vývoji lepších prediktorů individuálních trajektorií předpokládaného vývoje nemoci. Četné studie ukazují, že HET zahájená do dvou let od začátku onemocnění je spojena s nižší disabilitou (podle Expanded Disability Status Scale, EDSS) po 6–10 letech než terapie zahájená v pozdější fázi onemocnění [7].

Eskalace versus časná HET

Několik dlouhých let se diskutuje o tom, zda je lepší volit eskalační terapii, nebo ihned přistoupit k HET. Zastánci eskalace argumentovali negativním vlivem na imunitní systém, který nejnovější studie nepotvrzují. Extenze studie ALITHIOS poskytuje již sedmiletá účinnostní data, která potvrzují výsledky po prvních dvou letech: vysoká účinnost při dobré bezpečnosti. U pacientů, kteří byli po dvouletém zaslepeném sledování převedeni v otevřené extenzi z teriflunomidu na ofatumumab, nedošlo k vyrovnání klinických nálezů s pacienty od počátku léčenými ofatumumabem (šestiměsíční potvrzená progrese disability). Podobná je situace u výskytu PIRA − osm z deseti pacientů léčených zpočátku DMT s anti‑CD20 působením je bez PIRA.

Na kongresu Americké neurologické společnosti (2025, San Diego) profesor Tjalf Ziemssen publikoval klíčové poznatky dlouhodobého sledování účinnosti a bezpečnosti ofatumumabu (studie ALITHIOS) u pacientů s RS s mírnou aktivitou. Časná léčba ofatumumabem vedla po dvou letech k tomu, že 92 % pacientů udrželo stav NEDA‑3 (no evidence of disease activity) vs. 35 % nemocných léčených teriflunomidem; devět z deseti pacientů léčených ofatumumabem udrželo stav NEDA‑3 a po zahájení léčby ofatumumabem došlo k rychlému a setrvalému poklesu sérové koncentrace lehkých řetězců neurofilament (sNfL).

Právě probíhající studie AGNOS (NCT05084638) je 18měsíční, multicentrické, otevřené klinické sledování fáze IV, které hodnotí účinnost a bezpečnost ofatumumabu u dosud neléčených pacientů s velmi časnou relabující RS a výsledky porovnává se zdravými kontrolami.

Co potřebujeme vědět o dlouhodobém užívání a bezpečnosti anti‑CD20 terapie

Doktor Wallace Brownlee (Londýn, Velká Británie) v úvodu přednášky „What do we need to know about long‑term anti‑CD20 therapy use and safety“ shrnul historii přípravků s anti‑CD20 účinky. Průkopníkem byl rituximab v hematoonkologické indikaci (1998), po dlouhé době následoval okrelizumab vyvinutý již speciálně pro RS (2018), v roce 2021 byl schválen ofatumumab a v roce 2023 ublituximab. Trend vývoje směřuje k subkutánnímu podání.

Ofatumumab je první plně lidskou monoklonální protilátkou proti CD20, která byla vyvinuta a testována pro možnost subkutánní aplikace samotným pacientem. Cílem vývoje ofatumumabu bylo získat vysoce účinnou anti‑CD20 terapii s pozitivním poměrem přínosů a rizik pro použití u široké populace pacientů s relabující RS. Tento cíl vývoje byl umožněn specifickým vazebným místem ofatumumabu. Ofatumumab navozuje rychlou depleci a udržuje nízký počet B lymfocytů při nízké dávce a malém injekčním objemu léku (20 mg/0,4 ml) [8].

Účinnost a bezpečnost dávkování ofatumumabu byly hodnoceny v často citované studii MIRROR [9]. Zvolena byla dávka 20 mg/0,4 ml − v úvodním schématu se aplikuje v týdnech 0, 1, a 2 a následně se podává jednou za čtyři týdny.

Ve studiích fáze III (ASCLEPIOS I/II) byla při tomto dávkovacím režimu pozorována rychlá a trvalá deplece B lymfocytů, což vedlo k lepší účinnosti ofatumumabu oproti teriflunomidu v míře relapsů, progresi disability, míře poškození neuronů a výsledcích zobrazovacích vyšetření [8].

Ofatumumab má nízký imunogenní profil – pouze u dvou z 914 pacientů léčených ofatumumabem ve studii ASCLEPIOS I/II se vyvinuly protilátky proti léčivu, žádná z těchto protilátek však neměla neutralizační charakter. Celková míra výskytu infekcí a závažných infekcí u pacientů léčených ofatumumabem byla podobná jako u pacientů léčených teriflunomidem (51,6 % vs. 52,7 % a 2,5 % vs. 1,8 %). Profil přínosu a rizika ofatumumabu byl ve srovnání s teriflunomidem příznivější v široké populaci pacientů s relabující RS a také v předem definovaných podskupinách pacientů s nedávno diagnostikovanou a/nebo dosud neléčenou RS. Průběžná data z probíhající prodloužené studie (7 let, ALITHIOS) ukázala, že dlouhodobá léčba ofatumumabem je u pacientů s relabující RS dobře snášena, bez zjištění nových bezpečnostních rizik [8].

Jak bylo na ECTRIMS 2025 prezentováno (Hauser S, et al., poster P804), dlouhodobá data ze studie ALITHIOS prokazují, že koncentrace imunoglobulinu G (IgG) jsou v průběhu času stabilní. Sedmiletá data dokládají, že v čase nedochází k narůstání rizika rozvoje infekcí; míra závažných infekcí zůstává nízká [10].

Neexistují žádná konkrétní doporučení ohledně onkologického screeningu u pacientů léčených anti‑CD20 přípravky. Zpočátku panovaly jisté obavy, které však nebyly potvrzeny. „Riziko malignity se jeví jako nízké,“ komentoval Dr. Brownlee.

Důležitou otázkou je adherence k léčbě. Současná data naznačují, že adherence k léčbě ofatumumabem je vyšší než u přípravků tzv. platform therapy (dlouhodobý a komplexní přístup) nebo perorálních přípravků.

Kontrola RS v těhotenství a při kojení

Profesorka Kerstin Hellwig (Bochum, Německo) přednesla téma „Anti‑CD20 therapy in family planning: What do we need to know?“.

Roztroušená skleróza je onemocnění mladých žen, které často řeší, zda s diagnózou RS otěhotnět a zda se HET podílí na možném poškození dítěte. Před 40 lety se ženám s RS nedoporučovalo otěhotnět. Nyní jim již lze poskytnout validní odpovědi a rady. Je známo, že přerušení léčby natalizumabem a fingolimodem zvyšuje riziko relapsu i v době gravidity, která obecně tlumí autoimunitní reakce, včetně relapsů vedoucích k progresi disability. Ani po porodu návrat k léčbě některými vysoce účinnými přípravky nemusí zabránit disabilitujícímu relapsu. Data z dvacátých let tohoto století svědčí o tom, že stabilizace onemocnění anti‑CD20 přípravky před graviditou snižuje riziko jak klinické, tak subklinické aktivity RS po porodu. V současnosti se neřeší jen bezpečí plodu, ale také matky. U žen, jejichž onemocnění je stabilizováno anti‑CD20 přípravky před graviditou, nebývá patrna aktivita RS v průběhu těhotenství a nebývá přítomen rebound fenomén [11−14].

Problémem může být přístup regulatorních orgánů, které vylučují těhotné a kojící ženy z klinických studií, což se projeví negativním stanoviskem v souhrnu údajů o přípravku. Tady lze čerpat z dat reálné praxe – tedy z údajů u žen, které otěhotněly dříve, než je oficiálně doporučeno, a kde je možná expozice plodu DMT.

Monoklonální protilátky jsou velké molekuly, u nichž je velmi nepravděpodobné, že by prošly placentární bariérou v prvním trimestru těhotenství. To znamená, že v prvním trimestru gravidity nepředstavuje expozice matky monoklonálním protilátkám riziko pro plod.

Profesorka Hellwig zdůraznila, že zvyšující se transport IgG v průběhu druhé poloviny gravidity je velmi chytrý fyziologický způsob, jak vybavit dítě mateřskou sadou protilátek proti infekci, ale transportní systém nedokáže rozlišit mezi fyziologickými protilátkami a monoklonálními protilátkami ani patogenními protilátkami.

Aplikace anti‑CD20 monoklonálních protilátek může způsobit hematologické nebo imunologické změny u novorozenců. Například u natalizumabu je popsána trombocytopenie a anémie a u protilátek anti‑CD20 několik případů deplece B lymfocytů, pokud byla protilátka podána v pozdním stadiu těhotenství [15,16].

Biologické poločasy se u jednotlivých protilátek liší: u okrelizumabu činí 26 dní a u ofatumumabu 16 dní. To znamená, že i když dojde k otěhotnění po aplikaci monoklonální protilátky, je velmi nepravděpodobné, že by se protilátka přenesla k embryu/plodu. Studie MINORE, která sledovala 35 žen, jejichž těhotenství bylo exponováno okrelizumabu, prokázala detekovatelnost léku v pupečníkové krvi při narození pouze u dvou dětí [17]. „Ze studie MINORE u dětí, které byly sledovány na klinice Bochum, byla odhalena přítomnost okrelizumabu za šest týdnů po narození pouze v jednom případě a nevyskytl se jediný případ deplece B lymfocytů u dítěte,“ přidala své zkušenosti profesorka Hellwig.

Nová data (2025) informují celkem o 168 těhotenstvích vystavených anti‑CD20 monoklonálním protilátkám a neexistují žádné náznaky negativních výsledků těhotenství, pokud jde o spontánní potraty, teratogenitu či mrtvě narozené děti. Jediné, co bylo zaznamenáno, je nižší gestační věk při porodu, což neplatí jen pro expozici anti‑CD20 protilátkám, ale pro RS obecně [18].

„Stále probíhá diskuse o tom, jak vysoké je relativní riziko pro kojené děti matek léčených anti‑CD20 terapií. Můj osobní názor je, že ženy léčené jakoukoliv monoklonální protilátkou mohou kojit, protože tyto velké molekuly se sice mohou v malé dávce dostat do mateřského mléka, ale nevstřebávají se ze střevního traktu dítěte, takže nemají žádný biologický účinek,“ uzavřela profesorka Hellwig.

Literatura

[1]   Dalakas MC. B cells as therapeutic targets in autoimmune neurological disorders. Nat Rev Neurol 2008; 4: 557–567.
[2]   Cerono G, Cree BAC, Hauser SL, Baranzini SE. Comparative Safety Profiles of Ocrelizumab and Rituximab in Multiple Sclerosis Treatment Using Real‑World Evidence. Ann Neurol 2025 Sep 8. doi: 10.1002/ana.78033. Online ahead of print.
[3]   Ganjgahi H, Häring DA, Aarden P, et al. AI‑driven reclassification of multiple sclerosis progression. Nat Med 2025; 31: 3414−3424.
[4]   Gross CC, Schulte‑Mecklenbeck A, Steinberg OV, el al. Multiple sclerosis endophenotypes identified by high‑dimensional blood signatures are associated with distinct disease trajectories. Sci Transl Med 2024; 16: eade8560.
[5]   Bjornevik K, Munger KL, Cortese M, et al. Serum Neurofilament Light Chain Levels in Patients With Presymptomatic Multiple Sclerosis. JAMA Neurol 2020; 77: 56−63.
[6]   Tintore M, Cobo‑Calvo A, Carbonell P, et al. Effect of Changes in MS Diagnostic Criteria Over 25 Years on Time to Treatment and Prognosis in Patients With Clinically Isolated Syndrome. Neurology 2021; 97: e1641−e165.
[7]   He A, Merkel B, Brown JWL, et al. Timing of high‑efficacy therapy for multiple sclerosis: a retrospective observational cohort study. Lancet Neurol 2020; 19: 307−316.
[8]   Hauser S, Kappos L, Bar‑Or A, et al. The Development of Ofatumumab, a Fully Human Anti‑CD20 Monoclonal Antibody for Practical Use in Relapsing Multiple Sclerosis Treatment. Neurol Ther 2023; 12: 1491−1515.
[9]   Bar‑Or A, Grove RA, Austin DJ, et al. Subcutaneous ofatumumab in patients with relapsing‑remitting multiple sclerosis: The MIRROR study. Neurology 2018; 90: e1805−e1814.
[10] Elgenidy A, Abdelhalim NN, Al‑Mahdi Al‑Kurdi M, et al. Hypogammaglobulinemia and infections in patients with multiple sclerosis treated with anti‑CD20 treatments: a systematic review and meta‑analysis of 19,139 multiple sclerosis patients. Front Neurol 2024; 15: 1380654.
[11] Smith JB, Hellwig K, Fink K, et al. Rituximab, MS, and pregnancy. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2020; 7: e 734.
[12] Kümpfel T, Thiel S, Meinl I, et al. Anti‑CD20 therapies and pregnancy in neuroimmunologic disorders: A cohort study from Germany. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2021; 8: e913.
[13] Anderson A, Krysko KM, Rutatangwa A, et al. Clinical and Radiologic Disease Activity in Pregnancy and Postpartum in MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2021; 8: e959.
[14] Sahloul O, Louapre C, Beigneux Y, et al. Evidence of disease activity during pregnancy and post‑partum in MS patients treated with high‑efficacy therapies. Mult Scler Related Disord 2024; 85: 105557.
[15] Triplett JD, Vijayan S, Rajanayagam S, et al. Pregnancy outcomes amongst multiple sclerosis females with third trimester natalizumab use. Mult Scler Related Disord 2020; 40: 101961.
[16] Krysko KM, Dobson R, Alroughani R, et al. Family planning considerations in people with multiple sclerosis. Lancet Neurol 2023; 22: 350−366.
[17] Hellwig K, Bove R, Oreja‑Guevara C, et al. B‑cell Levels and Placental Transfer in Infants Potentially Exposed to Ocrelizumab During Pregnancy: Primary Analysis of the Prospective Multicentre, Open‑label Phase IV MINORE study. Mult Scler Related Disord 2024; 92: 106139.
[18] Bast N, Dost‑Kovalsky K, Haben S, et al. Impact of disease‑modifying therapies on pregnancy outcomes in multiple sclerosis: a prospective cohort study from the German multiple sclerosis and pregnancy registry. Lancet 2025; 48: 101137.