Kontrola kožního mazu v léčbě akné a nová perspektiva

Každoroční jarní sympozium European Academy of Dermatology and Venereology (EADV), které je dynamickou platformou pro výměnu znalostí, spolupráci a prezentaci nejmodernějších výzkumných poznatků, se letos konalo 7.–9. května v Aténách. Odborný program umožnil přítomným sdílet nové informace v oboru dermatovenerologie. Sympozium společnosti Glenmark představilo novou účinnou látku, která ukazuje nový přístup ke kontrole kožního mazu u pacientů s akné.

Perzistující akné a kontrola kožního mazu jako chybějící terapeutický cíl

S první přednáškou „Persistent acne, persistent gaps: why sebum remains the missing therapeutic target“ předstoupila před auditorium profesorka Yolanda Gilaberte (Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza, Španělsko). Zaměřila se na mezery v léčbě akné, zejména v cílení na snížení produkce mazu.

Acne vulgaris je běžné chronické kožní onemocnění, které se v prevalenci celosvětově řadí na osmé místo, a uvádí se, že jím trpí zhruba 9,4 % světové populace [1]. Tradičně je považováno za onemocnění dospívání. Postihuje převážně mladé dospělé v pozdní adolescenci (85 % ve věku 12–25 let) a nese s sebou značnou fyzickou i psychickou zátěž. Akné ale není výhradně onemocněním adolescence. Stále častěji přetrvává i v období dospělosti, zejména u žen. Prevalence akné u dospělých žen se pohybuje v rozmezí 12–54 % [2].

Etiopatogeneze akné je komplexní. Ukazuje se, že na akné dospělých se podílejí zejména genetická predispozice (pozitivní rodinná anamnéza), hormonální vlivy (hyperandrogenismus) a vysokoglykemická „západní“ strava [3]. Mezi další faktory patří každodenní stres, užívání tabáku a kosmetiky [2]. Pochopení patogeneze je klíčové pro účinnou léčbu. Androgeny stimulují růst sebaceózních žláz a zvyšují sekreci seba. Vysokoglykemickou stravu doprovází vysoké glykemické peaky, následně zvýšená sekrece inzulinu a IGF‑1 (insulin‑like growth factor 1) vedoucí k produkci kožního mazu, růstu sebaceózních žláz, proliferaci keratinocytů a aktivaci syntézy androgenů [3].

Akné může představovat značnou zátěž pro lidi všech věkových kategorií. Liší se v závislosti na vnímání pacienta i délce trvání onemocnění/léčby. Mezi fyzické důsledky onemocnění patří chronický zánět a opakovaná vzplanutí, rozvoj pozánětlivých jizev a hyperpigmentací. Psychologické důsledky však mohou být často přehlíženy [4]. Významný dopad na duševní zdraví souvisí s úzkostí, nízkým sebevědomím, špatným vnímáním vlastního těla i depresemi. Viditelné projevy akné často vedou k problémům ve vztazích a k sociální odtažitosti. Opomenout nelze ani hrozbu mikrobiální rezistence v důsledku široce rozšířeného prolongovaného užívání antibiotik v terapii. Přednášející zmínila i ekonomické hledisko – náklady na léčbu v souvislosti s vysokou prevalencí a dlouhodobými léčebnými požadavky [4–6].

Profesorka Gilaberte shrnula svá doporučení, jak pomoci pacientům vyrovnat se s akné. Základem je časná individualizovaná terapie s cílem předejít dlouhodobým změnám kůže (jizvy, hyperpigmentace). Důležitá jsou realistická očekávání; upozornit pacienta na to, že zlepšení zabere čas, že se mohou objevit zhoršení a že pro udržení výsledků je významná udržovací léčba. Opomenuty nesmějí být psychosociální dopady onemocnění; pacientovi naslouchat, v případě potřeby zvážit screening úzkosti a deprese či psychologickou podporu (multidisciplinární přístup). Ke zlepšení adherence jsou důležité co největší zjednodušení léčebného režimu, opakovaná edukace při každé návštěvě a jasné instrukce, jak postupovat. V každodenní péči pak doporučení nekomedogenních přípravků s respektováním evidence, tj. vyhnout se trendům a dezinformacím na sociálních sítích (mýty, influenceři).

Přednášející se dále zaměřila na patofyziologii acne vulgaris na molekulární úrovni. Produkce mazu v kůži je silně regulována androgeny, které vazbou na androgenní receptory v kůži ovlivňují aktivitu sebaceózních žláz a stimulují expresi genů podporujících tvorbu mazu. Kůže je součástí endokrinního systému. Kožní buňky mají schopnost produkovat a metabolizovat hormony a syntetizovat deriváty s potenciálně systémovou aktivitou. Jsou schopny konvertovat androgeny z gonádových nebo nadledvinových prekurzorů [7–9].

Acne vulgaris je chronické zánětlivé onemocnění pilosebaceózní jednotky (zahrnující vlasový folikul a mazovou žlázu). V patofyziologii hrají hlavní roli čtyři faktory: nadbytečná produkce mazu, kolonizace bakterií Cutibacterium acnes, zánět a hyperkeratinizace [10,11]. Studie autorů Del Rosso a Kircik upozorňuje na významnou úlohu cirkulujících hormonů a nadprodukci seba v důsledku aktivace androgenních receptorů. Nemění se pouze množství, ale rovněž kvalita kožního mazu, tj. lipidové složení, které má za následek ovlivnění epidermální bariéry, tvorbu komedonů, podporu zánětu, bakteriální kolonizace a hyperkeratinizace. Nadměrná produkce mazu zprostředkovaná androgeny je významným faktorem v patofyziologii acne vulgaris, a blokáda androgenních receptorů tak představuje významný terapeutický cíl [12].

Přednášející zhodnotila, že aktuální topické léčebné možnosti postihují vždy určité aspekty onemocnění. Antibiotika potlačují bakteriální osídlení, retinoidy ovlivňují hyperkeratinizaci, kyselina azelaová má protizánětlivý, antimikrobiální a keratolytický efekt, benzoylperoxid působí baktericidně, podporuje olupování a potlačuje zánět. Lokální terapie představuje základ léčby napříč různými stupni postižení. Doporučena je kombinovaná terapie s různými mechanismy účinku [13]. Nicméně cílení na produkci mazu, zejména u mužů, dosud chybělo. Perorálně lze u žen využít hormonální kontracepci, která inhibuje ovariální produkci androgenů a snižuje množství cirkulujícího testosteronu, či u závažnějších forem akné perorální izotretinoin potlačující proliferaci, diferenciaci sebocytů a velikost žláz. Jedná se ale o systémovou léčbu zatíženou nežádoucími účinky.

Při výběru léčby je nutné zohlednit závažnost a fenotyp onemocnění (komedogenní/zánětlivý typ, riziko jizvení a hyperpigmentace), charakteristiky pacienta (věk, pohlaví, typ kůže, potenciální gravidita, hormonální faktory), předchozí léčbu (odpověď na ni, snášenlivost, adherence), psychosociální zátěž (ospravedlňující dřívější eskalaci léčby), bezpečnostní aspekty léčby (kontraindikace, nežádoucí účinky, potřeba monitorace u izotretinoinu), léčebný plán (jednoduchost režimu, udržovací léčba) a v neposlední řadě respektování doporučených postupů. Pouze individualizovaný přístup podložený daty přinese optimální výsledky, zajistí bezpečnost a zlepší kvalitu života pacienta.

Profesorka Gilaberte se v závěru prezentace zamyslela nad tím, jak by léčbu akné ovlivnil topický přípravek inhibující dráhu androgenní produkce mazu u obou pohlaví. Bylo by možné časně cílit na klíčový patofyziologický faktor akné, u vybraných jedinců by to omezilo potřebu systémové terapie, zvýšil by se tak bezpečnostní profil léčby, redukovala by se expozice antibiotikům s rizikem rozvoje rezistence, účinná a dobře snášená léčba by výrazně zlepšila kvalitu života pacientů s potenciálem lepší adherence k léčbě a dlouhodobé kontroly onemocnění.

Nový přístup ke kontrole kožního mazu – lokální inhibice androgenních receptorů klaskoteronem

Druhou přednáškou nazvanou „A new approach to sebum control: early clinical insight into topical androgen receptor inhibition (clascoteron)“ navázal profesor Anthony Bewley (Queen Mary University of London, Spojené království). Zaměřil se na nově dostupnou topickou léčbu.

Akné významně ovlivňuje kvalitu života pacienta, rozsah onemocnění však nemusí korelovat s psychosociálními komorbiditami (úzkost, deprese, snížené sebevědomí, suicidální myšlenky), které jsou mnohdy klinicky obtížně posouditelné. Účinná léčba může kvalitu života pacienta s akné dramaticky zlepšit.

Nový přípravek obsahuje klaskoteron (10 mg v 1 g krému), léčivo s unikátním mechanismem účinku. Jde o první a dosud jediný topický inhibitor androgenních receptorů, který redukuje produkci seba. In vitro studie demonstrovaly, že účinně antagonizuje efekt androgenů v primárních lidských sebocytech s redukcí produkce a akumulace kožního mazu a potlačením zánětlivých mediátorů [14]. Klaskoteron tak představuje časnou intervenci, v prvním kroku patogenetické kaskády, kdy zamezuje seborei.

Účinnost a bezpečnost 1% krému s klaskoteronem u pacientů se středně těžkou až těžkou formou acne vulgaris v obličeji hodnotily dvě identické multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studie fáze III. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 do skupiny s aktivní léčbou a do kontrolní skupiny, kde zařazení jedinci používali pouze masťový základ (vehikulum). Léčba byla aplikována dvakrát denně po dobu 12 týdnů (obr. 1).

Poolovaná analýza dat zahrnula 1 421 subjektů (intention‑to‑treat populace) ve věku 12 let a starších. Výchozí charakteristiky zařazených ve studiích i léčebných skupinách byly vyvážené. Ženy tvořily 62,1 %, 90,6 % byli běloši; 641 (45 %) subjektů bylo ve věku 12 až méně než 18 let, 780 (55 %) subjektů ve věku ≥ 18 let. Průměrný počet zánětlivých lézí (inflammatory lesion count, ILC) byl na počátku 42,4 a počet nezánětlivých lézí (non‑inflammatory lesion count, NILC) 61,4. Zhruba 83 % subjektů bylo ohodnoceno skóre závažnosti Investigator Global Assessment (IGA) 3 (střední postižení).

Primárními cílovými ukazateli byl podíl pacientů, kteří dosáhli IGA 0 (čistá) nebo 1 (téměř čistá), se snížením o ≥ 2 body oproti výchozímu stavu, a dále absolutní změna ILC a NILC od výchozího stavu. Sekundárním cílovým ukazatelem byla absolutní změna v celkovém počtu lézí ve 12. týdnu. Bezpečnostními ukazateli byly nežádoucí účinky vzniklé v souvislosti s léčbou (treatment‑emergent adverse events, TEAEs) a lokální kožní reakce.

Klaskoteronem, resp. vehikulem bylo léčeno 709, resp. 712 pacientů ve věku ≥ 12 let. Po 12 týdnech byla léčba klaskoteronem hodnocena jako účinnější ve srovnání s vehikulem, a to na základě podílu pacientů, kteří dosáhli úspěšné léčby. Výsledky přehledně shrnuje graf 1A–C. Frekvence lokálních kožních reakcí byla nízká a mezi léčebnými skupinami podobná [15,16]. Nejčastější nežádoucí účinky léčby představují lokální kožní reakce jako erytém (11,5 %), suchost/olupování (10,0 %), svědění (7,4 %) a štípání/pálení (4,0 %) [15]. Tyto reakce obvykle během používání přípravku samy odeznějí.

Klinické hodnocení tedy demonstrovalo signifikantní účinnost léčby s příznivým bezpečnostním profilem a nízkou četností lokálních kožních reakcí. Co se týče metabolizace, klaskoteron je kožními a plazmatickými esterázami rychle konvertován na kortexolon‑21‑propionát a v kůži hydrolyzován na kortexolon [17]. Kortexolon má dobře známý bezpečnostní profil a není známo, že by vykazoval lokální či systémové antiandrogenní účinky [18], což je obzvláště důležité v terapii mužů (38 % subjektů v klinickém hodnocení s klaskoteronem tvořili muži [15]). Specializovaná studie fáze II se zaměřila na zkoumání možných účinků krému s obsahem klaskoteronu na osu HPA (hypotalamus‑hypofýza‑adrenální systém) a farmakokinetiku u dospělých a dospívajících s acne vulgaris [19]. Hodnocen byl útlum osy HPA po aplikování supraterapeutické dávky (dvoj‑ a trojnásobné) krému s obsahem klaskoteronu u dospělých (n = 20) a dospívajících starších 12 let (n = 22) po dvou týdnech používání s aplikací na celý obličej, ramena, horní část hrudníku a horní část zad pacientů s akné, což odpovídá průměrnému dennímu množství 11,3 g (dospělí) a 9,3 g (dospívající) [15,19]. U žádného pacienta nebyly klinicky patrné známky adrenální suprese. Suprese osy HPA indikovaná sníženou sérovou koncentrací kortizolu 30 minut po stimulaci byla pozorována u 5 % (1/20) dospělých pacientů a 9 % (2/22) dospívajících pacientů. U všech pacientů došlo k návratu k normální funkci osy HPA při následném sledování 4 týdny po ukončení léčby. Profesor Bewley upozornil, že v případě, že by se suprese osy HPA vyskytla, je třeba zvážit přerušení léčby. Zvýšené riziko útlumu může být u pediatrické populace.

Přednášející shrnul, že topická léčba s klaskoteronem je vhodná pro různé populace pacientů (dospívající, dospělé, ženy během menopauzy a po ní) a použití (pozdní nástup/hormonální akné, jako počáteční alternativa k antibiotické léčbě, pro kontinuální užívání po počátečním období léčby pod pravidelným lékařským dohledem). Přípravek (krém s klaskoteronem 10 mg/g je v Evropské unii indikován k lokální léčbě acne vulgaris u dospělých a k léčbě akné na obličeji u dospívajících (ve věku od 12 do < 18 let) [15].

Literatura

[1]   Heng AHS, Chew FT. Systematic review of the epidemiology of acne vulgaris. Sci Rep 2020; 10: 5754.
[2]   Branisteanu DE, Toader MP, Porumb EA, et al. Adult female acne: Clinical and therapeutic particularities (Review). Exp Ther Med 2022; 23: 151.
[3]   Telkkälä A, Sinikumpu SP, Huilaja L. Etiology of Adult Female Acne‑Systematic Review. Health Sci Rep 2025; 8: e70697.
[4]   Hughes O, Bewley A. Is it really ever 'just acne'? Considering the psychodermatology of acne. Br J Dermatol 2023; 189(Suppl 1): i11–i16.
[5]   Layton AM, Thiboulot D, Tan J, et al. Reviewing the global burden of acne: how could we improve care to reduce the burden? Br J Dermatol 2021; 184: 219–225.
[6]   Morshed ASM, Noor T, Ahmed MAU, et al. Understanding the impact of acne vulgaris and associated psychological distress on self‑esteem and quality of life via regression modeling with CADI, DLQI, and WHOQoL. Sci Rep 2023; 13: 21084.
[7]   Zouboulis C. The skin as an endocrine organ. Dermatoendocrinol 2009; 1: 250–252.
[8]   Ceruti JM, Leirós GJ, Balañá ME. Androgens and androgen receptor action in skin and hair follicles. Mol Cell Endocrinol 2018; 465: 122–133.
[9]   Dart DA. Androgens have Forgotten and Emerging Roles Outside of their Reproductive Functions, with Implications for Diseases and Disorders. J Endocr Disord 2014; 1: 1005.
[10] Tuchayi SM, Makrantonaki E, Ruta Ganceviciene R. Acne vulgaris. Nat Rev Dis Primers 2015; 1: 15029.
[11] Kurokawa I, Layton AM, Ogawa R. Updated Treatment for Acne: Targeted Therapy Based on Pathogenesis. Dermatol Ther (Heidelb) 2021; 11: 1129–1139.
[12] Del Rosso JQ, Kircik L. The cutaneous effects of androgens and androgen‑mediated sebum production and their pathophysiologic and therapeutic importance in acne vulgaris. J Dermatolog Treat 2024; 35: 2298878.
[13] Reynolds RV, Yeung H, Cheng CE, et al. Guidelines of care for the management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 2024; 90: 1006.e1‑1006.e30.
[14] Rosette C, Agan FJ, Mazzetti A, et al. Cortexolone 17α‑propionate (Clascoterone) Is a Novel Androgen Receptor Antagonist that Inhibits Production of Lipids and Inflammatory Cytokines from Sebocytes In Vitro. J Drugs Dermatol 2019; 18: 412–418.
[15] Winlevi. Souhrn údajů o přípravku. Dostupné na: https://www.sukl.gov.cz
[16] Hebert A, Eichenfield L, Thiboutot D, et al. Efficacy and Safety of 1% Clascoterone Cream in Patients Aged > 12 Years With Acne Vulgaris. J Drugs Dermatol 2023; 22: 174–181.
[17] Ferraboschi P, Legnani L, Celasco G, et al. A full conformational characterization of antiandrogen cortexolone‑17α‑propionate and related compounds through theoretical calculations and nuclear magnetic resonance spectroscopy. MedChemComm 2014; 5: 904–914.
[18] Celasco G, Moro L, Bozzella R, et al. Biological profile of cortexolone 17alpha‑propionate (CB‑03‑01), a new topical and peripherally selective androgen antagonist. Arzneimittelforschung 2004; 54: 881–886.
[19] Mazzetti A, Moro L, Gerloni M, Cartwright M. A Phase 2b, Randomized, Double‑Blind Vehicle Controlled, Dose Escalation Study Evaluating Clascoterone 0.1%, 0.5%, and 1% Topical Cream in Subjects With Facial Acne. J Drugs Dermatol 2019; 18: 570.