Radiologicky izolovaný syndrom

O radiologicky izolovaném syndromu (RIS) se hovoří a píše již od roku 2009, ale na loňském kongresu Evropské společnosti pro výzkum a léčbu roztroušené sklerózy (ECTRIMS 2024) byl RIS včleněn do konceptu vývoje roztroušené sklerózy (RS) jako jeho součást. Byla stanovena nová kritéria, což má praktický význam, protože již existují studie , jak léčba RIS ovlivňuje konverzi do klinicky definitivní RS. Současný náhled na tuto problematiku přiblížila v rámci loňské RS Akademie profesorka MUDr. Manuela Vaněčková, Ph.D., (Radiodiagnostická klinika 1. LF UK a VFN v Praze).

„Poprvé použil termín radiologicky izolovaný syndrom profesor Okuda, který o něm píše ve své práci již v roce 2009 a současně v témže roce publikoval první kritéria. Už tehdy se snažil o co největší specificitu čili hovoří i o tvaru ložisek, která by měla být ovoidní, dobře ohraničená, větší než 3 mm a homogenně hyperintenzní na T2 vážených snímcích s postižením corpus callosum nebo bez něj. Vychází z revidovaných McDonaldových kritérií z roku 2005, kde se pro diseminaci v prostoru používala Barkhofova kritéria,“ uvedla profesorka Vaněčková.

Léze v centrální nervové soustavě (CNS) musejí splňovat alespoň tři ze čtyř Barkhofových kritérií:

1. jedna gadolinium enhancující léze nebo devět T2 hyperintenzních lézí, pokud nejsou přítomny žádné gadolinium enhancující léze,
2. alespoň jedna infratentoriální léze,
3. alespoň jedna juxtakortikální léze a
4. alespoň tři periventrikulární léze.

Ložiska by se neměla nacházet v jednom cévním teritoriu, aby bylo možné vyloučit cévní původ patologických změn.

Proč je RIS důležitý?

Při longitudinálním prospektivním sledování prokázal profesor Okuda 13,8% pravděpodobnost konverze do klinicky definitivní RS (clinically definite multiple sclerosis, CDMS) během dvou let a 34% pravděpodobnost konverze po pěti letech [1].

Další data publikovala profesorka Lebrun‑Frénay [2]. Ke konverzi do CDMS dochází po 10 letech v 51,2 % případů. Na kongresu ECTRIMS 2024 byly zveřejněny výsledky patnáctiletého sledování pacientů s RIS, kde riziko konverze do CDMS dosahovalo již 72 %.

Riziko konverze je vyšší u jedinců nižšího věku v době stanovení diagnózy RIS, při přítomnosti infratentoriálních nebo míšních lézí, gadolinium enhancujícího ložiska při prvním vyšetření nebo při sledování, u mužského pohlaví a při přítomnosti oligoklonálních pásů [3,4].

Na obrázku 1 je znázorněno schéma vývoje RS od preklinických stadií až ke klinické RS [5]. Magnetická rezonance (MR) u RIS poskytuje náhodný vhled do časného, preklinického stadia onemocnění a umožňuje prospektivní identifikaci rizikových jedinců. „Jde o mladé pacienty, kteří přijdou na vyšetření například pro bolest hlavy, migrénu či jiné nespecifické příznaky. Na magnetické rezonanci se ukáže nález typický pro roztroušenou sklerózu, což nám umožňuje rychlou depistáž rizikových pacientů. Podmínkou je správný, dostatečně senzitivní protokol a správné vyhodnocení nálezu na magnetické rezonanci,“ zdůraznila profesorka Vaněčková.

RIS – neurodegenerace a pokles kognitivních funkcí

Již ve stadiu RIS jsou přítomny mikrostrukturální změny a dochází k měřitelné atrofii, což znamená, že nastává neurodegenerace. Jedny z prvních publikací se datují už z let 2013–2014. Popisují, že v době RIS je detekovatelná atrofie mozku a kortexu v porovnání s věkově odpovídající zdravou populací [6].

Další práce prokazují, že kognitivní porucha je přítomna u 27,6 % pacientů s RIS. Vysoký objem lézí T1 a malý kortikální objem jsou spojeny s horším kognitivním výkonem. Trend k nižším koncentracím N‑acetylaspartátu (–3,35 %) byl pozorován u pacientů s RIS s vysokým rizikem konverze do relabující‑remitující RS (RR‑RS). U RIS byla pozorována nižší frakční anizotropie v gyrus cinguli a ve frontálním laloku.

Nižší objem talamu se považuje za velmi silný prediktor těžšího průběhu onemocnění. V dětské populaci v diferenciální diagnostice RS versus MOGAD (onemocnění s pozitivitou protilátek proti myelinovému oligodendrocytárnímu glykoproteinu), ADEM (akutní diseminovaná encefalomyelitida) potvrzuje atrofie talamu RS. Objemy talamu a bílé hmoty mozečku jsou u RIS sníženy. Podobné změny však nebyly pozorovány u míchy. U RIS se našly pouze minimální mikrostrukturální změny, a proto se uvažuje o tom, že změny v míše by mohly hrát roli pro spuštění klinické symptomatologie RS.

„V současnosti klade správná diagnostika RIS na neuroradiology vysoké nároky z hlediska přesně vyhodnoceného nálezu a odlišení RIS od jiných diagnóz,“ upozornila profesorka Vaněčková. V rámci diferenciální diagnostiky připadají v úvahu změny v důsledku expozice toxinům a lékům, s věkem spojená leukoaraióza, migréna, vaskulitidy, CADASIL (cerebrální autozomálně dominantní arteriopatie se subkortikálními infarkty a leukoencefalopatií), ADEM, postižení cévního kolagenu či posttraumatické změny. V roce 2020 vyšlo doporučení – review diferenciální diagnostiky RIS pro neuroradiology [7]. Na nutnost přesné diagnostiky RIS upozorňuje ve své práci též profesorka Lebrun‑Frénay se svými kolegy [4].

Práce francouzských autorů [8] hodnotila správnost interpretací MR nálezů podle McDonaldových kritérií. Dotazovaní měli zhodnotit, zda se jedná o ložiska juxtakortikální a periventrikulární. Autoři práce zjistili, že jen 35,5 % hodnotitelů určilo tuto diseminaci v prostoru správně. Nejlepších výsledků dosahovali neurologové z RS center spolu s neuroradiology. Existuje totiž tzv. UBO (unidentified bright object), který lze v počtu 1–3 nalézt u asymptomatických a zdravých jedinců. Pacienti by se neměli chybně stigmatizovat, že mají RS.

Double inversion recovery (DIR)

Jde o velmi přínosnou sekvenci k zobrazení kortikálních ložisek taktéž u RIS, jedná se o T2 vážený obraz. Stejně jako u FLAIR se vynuluje signál likvoru, a navíc zde rovněž signál bílé hmoty, a tím vyniknou kortikální ložiska. Při sekvenci FLAIR se kortikální ložiska hledají obtížněji. K detekci kortikálních ložisek lze použít též sekvence, které se používají k měření mozkové atrofie: T1MPRAGE nebo MP2RAGE. Kortikální ložiska jsou více specifická pro RS a predikují kognitivní deficit.

Příznak centrální venuly (CVS)

V rámci nově navržených McDonaldových kritérií (ECTRIMS 2024) je kladen důraz na přítomnost příznaku centrální venuly (central vein sign, CVS) ke zvýšení specificity nálezu.

Do studie s hodnocením specificity CVS bylo zahrnuto 180 účastníků (45 RIS, 45 RS, 90 non‑RS), což představuje 5 285 lézí bílé hmoty, z nichž bylo 4 608 způsobilých pro hodnocení CVS (970 u RIS, 1 378 u RS a 2 260 non‑RS). Pro detekci CVS se použilo postkontrastní susceptibilně vážené zobrazení (susceptibility weighted imaging, SWI). Při prahu šesti CVS lézí a více mohl být RIS diagnostikován s přesností dosahující 87 %. RS mohla být diagnostikována se senzitivitou 98 % a specificitou 83 %. Přidání oligoklonálních pásů nebo indexu kappa k CVS zvýšilo specificitu pro diagnostiku RIS na 100 % [9]. „Záleží však i na síle MR přístroje: na 1,5teslovém (T) přístroji má sekvence menší senzitivitu než na 3T. Nutné je také vyladit parametry sekvencí. Podle literárních doporučení nyní používáme 3D EPI sekvenci, která je k příznaku centrální venuly velmi citlivá, a nacházíme jej u většiny lézí,“ řekla profesorka Vaněčková.

Léze s paramagnetickým lemem (PRL)

Léze s paramagnetickým lemem (paramagnetic rim lesion, PRL) jsou relativně časté – v 50 % u relabující RS a v 60 % u progresivní RS – a jsou specifické (99,7 %) pro diagnostiku, ale mají nižší senzitivitu (24 %). Bývají přítomny i u RIS. Poukazuje se na rozdílnou senzitivitu detekce PRL v závislosti na parametrech, odborné erudici a použité sekvenci (phase imaging, SWI, multi‑echo gradient echo, QSM).

V loňském roce byla publikována práce, která se zaměřila na výskyt výše jmenovaných kritérií u RIS. Prevalence kortikálních ložisek je v rozmezí 20,0–40,0 %, CVS 87,0–93,0 % a PRL 26,7–63,0 % [10].

Nová kritéria RIS

Pacient může splnit buď přísnější Okudova kritéria, nebo lze použít kritéria z roku 2023 se snahou dříve predikovat možnost konverze do CDMS. Za základ se považují McDonaldova kritéria z roku 2017 s požadavky splnění diseminace v prostoru (alespoň jedno ložisko periventrikulární, juxtakortikální nebo kortikální, v oblasti zadní jámy nebo intramedulární), a k tomu přistupují přítomnost oligoklonálních pásů nebo intramedulární léze. Případně lze v diagnostice RIS použít diseminaci v čase, tedy nové ložisko při sledování nebo gadolinium enhancující léze. Současně platí též „exclusion criteria“, tedy neexistence lepšího vysvětlení.

V porovnání s historickými kritérii profesora Okudy (2009) jsou nová senzitivnější, ale mají nižší specificitu. „Důležitá je negativní prediktivní hodnota nových kritérií. Vyhledáváme tedy pacienty s vysokým rizikem konverze do CDMS a s vysokou pravděpodobností vylučujeme pacienty bez tohoto rizika,“ komentovala profesorka Vaněčková.

U pacienta s náhodně zjištěným nespecifickým nálezem na MR se nejdříve posuzuje, zda splňuje Okudova kritéria (viz výše). V pozitivním případě se jedná o RIS, v negativním se přistupuje k McDonaldovým kritériím pro diseminaci v prostoru (stačí jedno ložisko), k přítomnosti oligoklonálních pásů, respektive k diseminaci v čase. Dále se zvažují rizikové faktory, které zvyšují pravděpodobnost konverze do CDMS.

„Závěrem bych chtěla říci, že současná kritéria hodnocení radiologicky izolovaného syndromu představují pro radiology velkou výzvu k přesnému hodnocení nálezu. Musíme používat standardizované diagnostické protokoly, které mají dostatečnou senzitivitu a specificitu při použití nejnovější techniky. Zároveň je nutné dobře komunikovat s neurology, protože tito pacienti nebudou primárně přicházet z RS center, ale od terénních neurologů. Musíme sjednotit terminologii, hodnocení nálezů, abychom správně diagnostikovali pacienty s radiologicky izolovaným syndromem,“ uzavřela profesorka Vaněčková.

Literatura

[1]    Okuda DT, Mowry EM, Beheshtian A, et al. Incidental MRI abnormalies suggestive of multiple sclerosis. Neurology 2009; 72: 800–805.
[2]    Lebrun‑Frénay C, Kantarci O, Siva A, et al. Radiologically Isolated Syndrome: 10‑Years Risk Estimate of a Clinical Event. Ann Neurol 2020; 88: 407–417.
[3]    Lebrun‑Frénay C, Rollot F, Mondot L, et al. Risk Factors and Time to Clinical Symptoms of Multiple Sclerosis Among Patients With Radiologically Isolated Syndrome. JAMA Netw Open 2021; 4: e2128271.
[4]    Lebrun‑Frénay C, Okuda DT, Siva A, et al. The radiologically isolated syndrome: revised diagnostic criteria. Brain 2023; 146: 3431–3443.
[5]    Morgan A, Longbrake E. Management Approaches in Radiogra­phi­cal­ly Isolated Syndrome; https://practicalneurology.com/ar­tic­les/2024‑jan‑feb.
[6]    Rojas JI, Patrucco L, Míguez J, et al. Brain Atrophy in Radiologially Isolated Syndromes. J Neuroimaging 2015; 25: 68–71.
[7]    Hosseiny M, Newsome SD, Yousem DM. Radiologically Isolated Syndrome: A Review for Neuroradiologists. Am J Neuroradiol 2020; 41: 1542–1549.
[8]    Landes‑Chateau C, Levraut M, Cohen M, et al. Identification of demyelinating lesions and application of McDonald criteria when confronted with white matter lesions on brain MRI. Rev Neurol (Paris) 2023; 179: 11031110.
[9]    Landes‑Chateau C, Levraut M, Okuda DT, et al. The diagnostic value of the central vein sign in radiologically isolated syndrome. Ann Clin Transl Neurol 2024; 11: 662–672.
[10]  Moura J, Granziera C, Marta M, Silva AM. Emerging imaging markers in radiologically syndrome: implications for earlier treatment initiation. Neurol Sci 2024; 45: 3061–3068.