Escitalopram

Výskyt depresivních a úzkostných poruch je velmi častý v populaci celého světa se závažným dopadem na somatickou komorbiditu, suicidialitu, pracovní schopnost a rodinné vztahy. V epidemiologické studii Světové zdravotnické organizace (1995) byla zjištěna okamžitá prevalence deprese u 10,4 % a generalizované úzkostné poruchy u 7,9 % obyvatelstva, v celoevropském výzkumu (1997, 1999) činila šestiměsíční prevalence těžší depresivní poruchy 6,1 % populace. V roce 2002 proběhl podrobný výzkum epidemiologie deprese i na Slovensku s nálezem šestiměsíční prevalence depresivní poruchy u 12,8 % zkoumaného vzorku lidí [7].

Výskyt depresivních a úzkostných poruch je velmi častý v populaci celého světa se závažným dopadem na somatickou komorbiditu, suicidialitu, pracovní schopnost a rodinné vztahy. V epidemiologické studii Světové zdravotnické organizace (1995) byla zjištěna okamžitá prevalence deprese u 10,4 % a generalizované úzkostné poruchy u 7,9 % obyvatelstva, v celoevropském výzkumu (1997, 1999) činila šestiměsíční prevalence těžší depresivní poruchy 6,1 % populace. V roce 2002 proběhl podrobný výzkum epidemiologie deprese i na Slovensku s nálezem šestiměsíční prevalence depresivní poruchy u 12,8 % zkoumaného vzorku lidí [7].

Na konci osmdesátých a počátkem devadesátých let minulého století byla postupně zavedena do klinické praxe nová antidepresiva, selektivně inhibující serotoninový transportér v neuronálních synapsích v CNS, tzv. SSRI – Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (fluvoxamin, fluoxetin, citalopram, sertralin, paroxetin). Pro svou antidepresivní a anxiolytickou účinnost a výbornou snášenlivost SSRI brzy vystřídaly starší, huře snášená antidepresiva 1. a 2. generace a staly se léky první volby v léčbě depresivních a úzkostných poruch. Všechny SSRI mají stejný mechanismus účinku, tj. inhibici zpětného vychytávání serotoninu z neuronálních synapsí do presynapsí, ale jsou ruzné chemické struktury s chirálním (asymetrickým) uhlíkem (s výjimkou fluvoxaminu), umožňujícím vytváření

S- a R-enantiomeru s ruznými farmakologickými vlastnostmi. Nyní přibyl do skupiny klinicky užívaných SSRI escitalopram, S-stereoizomer citalopramu, jehož chemický strukturní vzorec je znázorněn na obr. 1. 

Farmakologické vlastnosti

Escitalopram je terapeuticky aktivním  S-enantiomerem citalopramu, který inhibuje reuptake serotoninu z neuronálních synapsí v CNS dvojnásobně více než R-citalopram, a to selektivněji než jiné SSRI [4,13]. Oba enantiomery citalopramu se liší ve 20–40násobně rozdílné afinitě k serotoninovému transportéru a escitalopram se vyznačuje nižší afinitou k histaminovým H1- a adrenalinovým a1-receptorum, avšak vyšší afinitou k s1+2 zakončením. Při pokusech in vivo bylo zjištěno, že S-citalopram více zvyšoval extracelulární koncentraci serotoninu ve frontálním kortexu potkanu než racemát citalopramu, kdežto R-citalopram byl prakticky neúčinný. R-enantiomer snižoval vazbu S-citalopramu k serotoninovému transportéru (inhibiční účinek), ale nikoliv vazbu fluoxetinu či paroxetinu [4,14]. Inhibiční vliv R-citalopramu je 2–35krát kratší než S-citalopramu, a proto výsledný účinek není tak rozdílný, jak se předpokládalo [12].

S-citalopram také alostericky moduluje svou vlastní vazbu na transportér serotoninu (proaktivní účinek).

Farmakokinetické vlastnosti

Escitalopram je rychle absorbován z gastrointestinálního traktu bez závislosti na jídle.  V plazmě se z 80 % váže na bílkoviny a je extenzivně distribuován do tkání. Escitalopram je biodegradován na demethylescitalopram prostřednictvím P-450 CYP 2C19 (37 %), 2D6 (28 %) a 3A4 (35 %) a účinnost tohoto metabolitu je 10krát nižší než účinnost mateřské látky. Biologický poločas eliminace escitalopramu činí asi 30 h a je prodloužen u starších osob. Hodnoty farmakokinetických parametru escitalopramu jsou uvedeny v tab. 1.

Ve zvířecích modelech antidepresivní a anxiolytické účinnosti léčiv byl escitalopram více než dvojnásobně účinnější než citalopram, zatímco R-enantiomer byl minimálně účinný až neúčinný [13]. V některých testech (např. chronického stresu a asertivního chování) byl nástup účinku escitalopramu rychlejší než citalopramu.

Klinické zkušenosti

Escitalopram byl zkoušen v léčbě depresivních a úzkostných poruch v celkem 16 randomizovaných, dvojitě slepých studiích u více než 5 000 pacientu (tab. 2).

Léčba depresivní poruchy

Antidepresivní pusobení escitalopramu bylo ve čtyřech 8týdenních studiích (n = 1 321) významně vyšší než antidepresivní účinek placeba [6,13]. Nástup terapeutického účinku byl pozorován již po 1 až 2 týdnech podávání. Ke klinicky významnému zlepšení deprese došlo u 50–64 % ambulantně léčených (pokles celkového skóre MADRS ≥50 %). Ninan a kol. [9] zařadili do své studie 300 nemocných s těžkým stupněm depresivní poruchy (celkové skóre ≥HAMD ≥25 bodu) a escitalopram byl rovněž signifikantně účinnější než placebo (52 % vs 38 % respondéru). Ve dvou 8týdenních kontrolovaných studiích (n = 1 310) byla srovnána antidepresivní účinnost escitalopramu s citalopramem [13]. V Burkeho pozorování [2] byla obě antidepresiva stejně účinná, v Reinesově studii [11] byl escitalopram účinnější než citalopram (64 % vs 52 % respondéru). V dalších dvou dvojitě slepých srovnáních (n = 408) byla potvrzena antidepresivní účinnost escitalopramu na úrovni antidepresiva 4. generace venlafaxinu [8,1]. V první z nich escitalopram pusobil rychleji než venlafaxin a v druhé vyvolával méně nežádoucích účinku. Ve dvou dvojitě slepých, dlouhodobých pozorováních (24 a 36 týdnu) s 611 depresivními nemocnými byla ověřena i profylaktická účinnost escitalopramu [10,3]. V první z nich bylo zaznamenáno významně méně relapsu při profylaxi escitalopramem oproti placebu (26 % vs 40 %; kritérium zvýšení skóre škály MADRS ≥≥22 bodu). Ve druhé studii byl escitalopram profylakticky stejně úspěšný jako citalopram, a po vydělení podskupiny středně těžkých depresí dokonce účinnější než citalopram.

Terapie úzkostných poruch

Escitalopram se osvědčil v léčbě panické poruchy, generalizované úzkostné poruchy a sociální fobie [13] (tab. 3). V 10týdenní dvojitě slepé studii (n = 247) byl escitalopram významně úspěšnější než placebo v terapii panické poruchy. Na konci studie bylo 50 % léčených escitalopramem a jen 39 % nemocných na placebu bez dalších panických atak a nástup účinku escitalopramu byl pozorován již po 4. týdnu terapie. Ve třech 8týdenních kontrolovaných a dvojitě slepých srovnáních byl escitalopram signifikantně účinnější než placebo v redukci symptomatologie generalizované úzkostné poruchy a nástup účinku byl pozorován již po prvním týdnu léčby [6]. Tyto studie byly otevřeně prolongovány do 24 týdnu (n = 526); pulroční sledování dokončilo 57 % nemocných a z nich bylo 92 % respondéru. V dalších 12–24týdenních studiích byl zkoumán terapeutický vliv escitalopramu na sociální fobie [13]. Ve všech srovnáních byl escitalopram účinnější než placebo. Ve dvojitě slepé studii byl escitalopram v denní dávce 20 mg dokonce úspěšnější než paroxetin 20 mg/den.

Dávkování

Pro dostatečně dlouhý biologický poločas eliminace postačuje podávat escitalopram jednou denně bez závislosti na jídle a libovolně ráno nebo večer. Doporučená počáteční denní dávka je 10 mg, jen u panických poruch (vzhledem k mimořádné senzitivitě těchto nemocných k aktivujícím účinkum) pouze 5 mg/den. V případě potřeby je možno vždy po týdnu denní dávku zvýšit, maximálně na 20 mg/den (pro die). U starších nemocných a pacientu s jaterní dysfunkcí výrobce nedoporučuje překročit dávku 10 mg/den.

Nežádoucí účinky

Escitalopram je nemocnými velmi dobře snášen. Z nežádoucích účinku jsou nejčastějšími gastrointestinální obtíže (nauzea, zvracení, prujem), sexuální dysfunkce (snížení libida, anorgasmie, zpomalená ejakulace, poruchy potence), zřídka poruchy spánku, suchost v ústech, pocení a cefalalgie. Výskyt nežádoucích příznaku je závislý na výši denní dávky a při delším podávání se část z nich zeslabuje, event. vymizí [13]. Escitalopram nevyvolával zvýšení hmotnosti, neovlivnil krevní tlak, ale snižoval tepovou frekvenci (prum. o 2–3 tepy/min) a klinicky irelevantně prodlužoval QTc interval (prum. o 3,9 ms). Výrobce nedoporučuje jeho podávání kojícím ženám, a v graviditě jen s velkou opatrností pro nedostatek klinických zkušeností (kategorie C podle Food and Drug Administration).

Interakce

Escitalopram nesmí být kombinován s inhibitory MAO a serotoninergními léčivy pro riziko vzniku serotoninového syndromu. Escitalopram výjimečně muže zvyšovat krvácivost při kombinaci s farmaky snižujícími agregabilitu trombocytu. Escitalopram je substrátem jaterních izoenzymu P-450 CYP 3A4, 2C19 a 2D6 a jejich velmi slabým inhibitorem [13]. Proto inhibitory P-450 CYP 2C19 (např. omeprazol) či obecné inhibitory P-450 (např. cimetidin) mohou zvyšovat plazmatické koncentrace escitalopramu, a tehdy je nutno jeho denní dávky snížit.

Závěr

Escitalopram je jedinou účinnou složkou racemátu citalopramu, která je proto dnes vyráběna samostatně (Cipralex, Lundbeck). Escitalopram je nejselektivnějším inhibitorem reuptake serotoninu ze všech antidepresiv ze skupiny SSRI. Jeho syntéza umožnila podávání polovičních denních dávek oproti citalopramu, a tím nižší zátěž organismu včetně souvisejícího nižšího výskytu některých nežádoucích účinku. Klinické zkoušky prokázaly jeho účinnost v léčbě depresivních a úzkostných poruch, s rychlým nástupem účinku.