Subkutánní tocilizumab v léčbě revmatoidní artritidy

Souhrn:
Tocilizumab je monoklonální protilátka proti receptoru pro interleukin 6 (IL 6). V intravenózní formě aplikace byl tocilizumab schválen pro léčbu revmatoidní artritidy (RA), avšak nyní přibyla i možnost jeho subkutánního podávání s terapeuticky srovnatelným účinkem a bezpečnostním profilem. Klinické studie BREVACTA, SUMMACTA a MUSASHI hodnotily účinnost podávání subkutánního tocilizumabu a jejich výsledky podpořily zavedení tohoto způsobu aplikace do klinické praxe. Pro evropskou populaci se jako optimální jeví dávka 162 mg podávaná jednou týdně.

Key words: tocilizumab, rheumatoid arthritis, interleukin 6.

Summary:
Tocilizumab is a monoclonal antibody against the interleukin 6 receptor (IL 6). Intravenous application of tocilizumab was licensed for the treatment of rheumatoid arthritis (RA) but it became possible to administer this drug subcutaneously as well – with comparable efficacy and safety profile. Clinical trials BREVACTA, SUMMACTA, and MUSASHI evaluated the efficacy of subcutaneous tocilizumab and their results supported the introduction of this form of tocili-zumab application into clinical practice. The dose of 162 mg applied once a week seems to be optimal for the European population.

Úvod

Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění, které typicky postihuje pohybový aparát a je spojeno s kloubní destrukcí. Revmatoidní artritidu provázejí také mimokloubní projevy v dalších orgánových systémech (kardiovaskulárním, plicním, kožním a dalších). Přesná patogeneze RA není dosud plně objasněna, je zřejmé, že při rozvoji a progresi RA převažují prozánět-livé pochody nad protizánětlivými. Přežívání aktivovaných autoreaktivních klonů lymfocytů T a B a dalších buněčných elementů společ-ně s produkcí prozánětlivých cytokinů vede k aktivaci a následné chronické zánětlivé aktivitě, která má za následek poškození tkáně (kloubní i mimokloubní). Cílem úspěšné terapie RA je včasná diagnóza následovaná účelnou léčbou s cílem dosažení rychlé remise onemocnění [1–3].

Nástup biologické léčby výrazně zlepšil prognózu pacientů se závažnými formami RA. Tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα) se stal jedním z prvních terapeutických cílů v léčbě RA. TNFα se významně podílí na regulaci buněčné zánětlivé odpovědi, stimuluje ex-presi molekul HLA (human leukocyte antigens, lidské leukocytární antigeny), podporuje angiogenezi, zvyšuje expresi adhezních mole-kul a také diferenciaci osteoklastů. V organismu je přítomen ve dvou formách – solubilní a transmembránové. Obě jsou biologicky ak-tivní a mají schopnost stimulovat a regulovat další cytokiny ve složitých kaskádách (interleukin 1, IL 1; interleukin 6, IL 6; prostaglan-diny a jiné) [4,5].

IL 6 je cytokin podílející se na patogenezi RA, má schopnost aktivovat lymfocyty T či indukovat sekreci imunoglobulinu. IL 6 se podílí na produkci jaterních proteinů akutní fáze, stimuluje hematopoezu a má význam i u dalších autoimunitních onemocnění, osteo-porózy a nádorových onemocnění. Exprese IL 6 je zprostředkována převážně endoteliálními buňkami, mononukleáry a fibroblasty. Receptory pro IL 6 se nacházejí na povrchu lymfocytů B, lymfocytů T a dalších buněk. Samotné navázání IL 6 na jeho receptor není dostatečné k převedení signálu, k tomu je potřeba teprve spojení komplexu IL 6/receptor pro IL 6 s další povrchovou molekulou – tzv. transducerem signálů gp130 [6–9], obr. 1.

Charakteristika tocilizumabu

Tocilizumab je monoklonální protilátka G1 proti receptoru pro IL 6 [9–11]. Má schopnost vázat jak membránovou, tak solubilní formu receptoru pro IL 6, čímž dokáže blokovat přenos signálu zprostředkovaný IL 6, obr. 1. Původně se předpokládalo, že funkce IL 6 spočí-vá pouze v ovlivnění diferenciace lymfocytů B v buňky prezentující antigen [6]. Teprve následné studie in vitro na myších modelech prokázaly jeho další vlastnosti a ovlivnění nejen lymfocytů B, ale i dalších buněk (lymfocytů T, hepatocytů, hematopoetických progeni-torových buněk a dalších).

Interleukin 6 pozitivně ovlivňuje diferenciaci CD4+ naivních lymfocytů T na buňky Th17 za přítomnosti transformujícího růstového faktoru β (transforming growth factor beta, TGFβ), zatímco inhibuje diferenciaci regulačních lymfocytů T (Treg) indukovanou TGFβ. Interleukin 6 napomáhá proměně Treg na Th17. Nepoměr mezi Th17 a Treg je považován za jednu z mnoha alterací imunitního systému u autoimunitních onemocnění [9,12].

Farmakokinetický profil intravenózního a subkutánního tocilizumabu se liší v závislosti na způsobu aplikace. Studie SUMMACTA sledovala vedle dalších cílových ukazatelů i farmakokinetické změny závislé na způsobu podávání tocilizumabu. U pacientů, jimž byl tocilizumab podáván intravenózně, docházelo k nárůstu sérových koncentrací léčiva rychleji než při subkutánním podání. V dalším prů-běhu podávání se ve 12. týdnu plazmatické koncentrace tocilizumabu u obou způsobů aplikace vyrovnaly a rovnovážného stavu bylo dosaženo ve 24. týdnu s hodnotami minimální účinné koncentrace cmin (± SD) 42 (± 27,4) μg/ml při subkutánním podávání a 18 (± 14,2) μg/ml při intravenózní aplikaci [11,13,14]. Studie se zdravými dobrovolníky prokázala u intravenózní a subkutánní formy klinicky srov-natelnou biologickou dostupnost, stejně tak srovnatelné ovlivnění solubilního receptoru pro IL 6 a koncentrací C reaktivního proteinu (CRP) při podávání dávky 162 mg [14].

U pacientů s RA, jimž byl podáván subkutánní tocilizumab v dávce 162 mg, představovala doba potřebná k dosažení vrcholové kon-centrace v séru (t_max) 2,8 dne. Předpokládá se 80% biologická dostupnost subkutánní formy. Biologický poločas eliminace (t_½) subkután-ní formy tocilizumabu u pacientů s RA je závislý na koncentraci – do 13 dnů při podání dávky 162 mg každý týden a do pěti dnů při podání 162 mg každý druhý týden v ustáleném stavu [11,13].

V klinických studiích byl pozorován rychlý pokles hodnot reaktantů akutní fáze (CRP) a sedimentace erytrocytů (Fährae-us Westergren, FW), dále došlo k normalizaci počtu trombocytů. Vzhledem k blokádě IL 6 dochází k ovlivnění produkce hepcidinu, což vede ke zvýšení dostupnosti železa a k následnému zvýšení hodnot hemoglobinu. Při subkutánním podávání tocilizumabu (81 mg a 162 mg) byl rovněž prokázán pokles absolutního počtu neutrofilů, nejnižší hodnoty byly zaznamenány ve 2. a 5. dni po podání, následně se počet neutrofilů postupně vrátil k původním hodnotám [11,14,15].

Dosud chybí podrobnější studie sledující změny ve farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech tocilizumabu u seniorů či pacientů s ledvinným nebo jaterním onemocněním [11].

Mezi nejdůležitější vlastnosti tocilizumabu patří skutečnost, že jeho podání nemá vliv na konkomitantní medikaci u RA (metho-trexat – MTX, nesteroidní antiflogistika, glukokortikoidy), ani tato léčiva neovlivňovala clearance tocilizumabu. Interleukin 6 působí negativně na expresi cytochromu P450 (CYP450), podávání tocilizumabu v důsledku inhibice IL 6 expresi CYP450 normalizuje. Studie in vitro prováděné na kulturách lidských hepatocytů zjistily, že IL 6 vede ke snížení exprese i dalších cytochromů podílejících se na eliminačních pochodech řady léčiv (­CYP1A2, ­CYP2C9, ­CYP2C19, ­CYP3A4 a dalších), naopak tocilizumab jejich expresi norma-lizuje. Při zahájení terapie tocilizumabem a po jejím ukončení je nutno přistupovat k pacientům užívajícím léčiva metabolizovaná těmito cytochromy (statiny, blokátory kalciových kanálů, warfarin, cyklosporin, benzodiazepiny a další) individuálně a pro udržení terapeutic-kého účinku jejich dávky upravit. Je třeba vzít v úvahu relativně dlouhou dobu eliminace tocilizumabu z organismu a s tím související dobu jeho působení na aktivitu enzymů CYP450 [11,16,17].

V průběhu klinických sledování byla u 2 876 pacientů hodnocena tvorba protilátek proti tocilizumabu. Celkem 46 pacientů vyvinulo protilátky proti tocilizumabu, z toho šest pacientů vykazovalo výraznou přecitlivělost, která vedla k ukončení terapie u pěti z nich [8,17].

Dávkování tocilizumabu u pacientů s RA

Tocilizumab je indikován k léčbě pacientů se středně těžkou a těžkou RA, u nichž došlo k selhání konvenční terapie léky modifikujícími chorobu (disease modifying antirheumatic drugs, DMARD) či jiným biologickým lékem. Obvykle se podává v kombinované terapii s jinými DMARD, ale při srovnání kombinované léčby s monoterapií byla prokázána vyšší účinnost tocilizumabu v monoterapii [18,20].

Tocilizumab je možno podávat jak intravenózně, tak subkutánně. Intravenózní tocilizumab se podává v jednohodinové infuzi v dávce 8 mg/kg každé čtyři týdny (maximální jednotlivá dávka je 800 mg); v případě dosažení remise je možno dávku snížit na 4 mg/kg. Vzhle-dem k farmakokinetickým parametrům je při subkutánní aplikaci nutná kratší perioda podávání. Je doporučována dávka 162 mg jednou týdně. Tocilizumab by měl být podáván v kombinaci s MTX. V případě intolerance MTX nebo pokud je pokračování léčby MTX ne-vhodné, lze tocilizumab podávat i v monoterapii [11,13,17].Mezi schválené indikace podávání tocilizumabu patří kromě RA také juvenilní idiopatická artritida [11].

Vybraná klinická hodnocení tocilizumabu

Účinnost a bezpečnost léčby intravenózním tocilizumabem u pacientů s RA byla prokázána v řadě klinických studií fáze I, II a III, dále byl tocilizumab porovnáván i s dalšími biologickými léčivy (studie ADACTA). Studie CHARISMA, OPTION, RADIATE a další uve-dené v tab. 1 prokázaly dobrou účinnost tocilizumabu s navozením a udržením remise a zpomalením rentgenové progrese u pacientů s RA, u kterých došlo k selhání předchozí léčby DMARD a v případě studie RADIATE i k selhání předchozí biologické léčby [19]. Tyto studie hodnotily účinnost a bezpečnost intravenózní formy tocilizumabu (4 mg/kg nebo 8 mg/kg dle protokolu). Studie SATORI a AMBITION potvrdily poprvé v historii biologické léčby vyšší klinický účinek monoterapie tocilizumabem oproti monoterapii MTX (tab. 1, graf 1) [8,10,11,17,18,20].

Intravenózní podávání vyžaduje pravidelné návštěvy zdravotnického zařízení s nutností pobytu po dobu podání infuze každé čtyři týdny, což může být pro některé pacienty omezující a často obtížně slučitelné s pracovními povinnostmi. Vzhledem k tomuto byla hledá-na jiná aplikační cesta tocilizumabu a byla prováděna klinická hodnocení subkutánního podávání. Bylo nutno překonat řadu úskalí, a sice především malý objem injekce v poměru k dávce tocilizumabu s přihlédnutím k jeho omezené rozpustnosti (180 mg/ml). Vzhledem k tomuto musí být pro dosažení účinku srovnatelného s intravenózní aplikací zkrácen interval podávání. Potřeba častější aplikace vyvo-lávala obavy z kumulace nežádoucích účinků, eventuálně i z možné zvýšené imunogenicity, ty se však nepotvrdily [14,15,21].

Studie MATSURI

MATSURI byla multicentrická otevřená studie fáze I/II, jejímž cílem bylo vyhodnotit optimální dávku subkutánní formy tocilizumabu u pacientů s RA, která by byla ekvivalentní k intravenózní dávce 8 mg/kg. Pacienti byli rozděleni do skupin podle dávky a periody podá-vání studijní medikace: 8 pacientů dostávalo tocilizumab v dávce 81 mg každé dva týdny, 12 pacientů dávku 162 mg každé dva týdny, 12 pacientů s RA pak dostávalo dávku 162 mg každý týden po dobu 24 týdnů. Sérové koncentrace tocilizumabu ≥ 1 µg/ml ekvivalentní dávce tocilizumabu 8 mg/kg podávané intravenózně dosáhli pacienti, jimž bylo podáno každý týden subkutánně 162 mg tocilizumabu; to se odrazilo i v normalizaci CRP a zlepšení hodnot podle klasifikačních kritérií American College of Rheumatology (ACR) pro RA ozna-čovaných jako ACR20, ACR50 a ACR70. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly laboratorní abnormality v oblasti lipidového spektra a infekce horních cest dýchacích [15].

Studie BREVACTA, SUMMACTA a MUSASHI

BREVACTA, SUMMACTA a MUSASHI byly rozsáhlé studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost subkutánního tocilizumabu v terapii RA.

BREVACTA byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s dvojitě zaslepenou periodou trvající 24 týdnů, která byla následována otevřeným 72týdenním pokračováním. Celkem 656 pacientů s RA bylo randomizováno v poměru 2 : 1 (tocilizu-mab 162 mg vs. placebo). Studijní medikace byla podávána každý druhý týden, ve 12. týdnu bylo možno v rámci záchranné léčby pře-vést pacienty, kteří nedosáhli alespoň 20% terapeutické odpovědi (ACR20), na podávání tocilizumabu každý týden. Primárním cílem studie bylo dosažení skóre ACR20 ve 24. týdnu. Sekundárním cílem bylo dosažení skóre ACR50 a ACR70, zhodnocení radiografické progrese a bezpečnosti léčby. Obou cílů bylo dosaženo. Ve 24. týdnu dosáhlo ACR20 60,9 % pacientů dostávajících tocilizumab a pouze 31,5 % pacientů z placebové skupiny (p < 0,0001). Odpovědi ACR50 dosáhlo 40 % oproti 12 % (p < 0,0001) a ACR70 docílilo 20 % oproti 5 % pacientů (p < 0,0001) ve prospěch pacientů dostávajících tocilizumab. Pokles skóre DAS28 (Disease Activity Score 28) na hodnotu nižší než 2,6 byl zaznamenán u 32 % pacientů ve skupině s tocilizumabem, ale pouze u 4 % pacientů ze skupiny s placebem (p < 0,0001). Průměrná změna modifikovaného Sharpova van der Heijde skóre byla statisticky signifikantně nižší u skupiny s tocilizumabem oproti placebu (0,62 vs. 1,23; p = 0,0149). Výskyt nežádoucích účinků byl v obou skupinách srovnatelný. Nicméně v průběhu sledování došlo ke třem úmrtím ve skupině pacientů, kde byl podáván tocilizumab (sepse – původce Haemophilus influenzae, sepse z gastrointestinální příčiny, infekce dolních cest dýchacích) [22].

SUMMACTA byla studie, jejímž cílem bylo srovnání účinku intravenózního tocilizumabu (8 mg/kg každé 4 týdny + placebo s.c. každý týden, n = 631) s jeho subkutánní formou (162 mg týdně + placebo i.v. každé 4 týdny, n = 558) v kohortě 1 262 pacientů. Primár-ním cílem bylo prokázat rovnocenný účinek subkutánní a intravenózní formy tocilizumabu v dosažení terapeutické odpovědi ACR20 ve 24. týdnu. Sekundárním cílem pak bylo zhodnocení terapeutického účinku pomocí kritérií DAS28, skóre ACR50 a ACR70, dotazníku HAQ (Health Assessment Questionnaire) a bezpečnosti léčby. Primárních i sekundárních cílů bylo dosaženo a obě formy vykazovaly srovnatelné výsledky z hlediska účinnosti i bezpečnosti (graf 2a–c) [13].

Studie MUSASHI měla obdobný cíl jako SUMMACTA, jen s tím rozdílem, že subkutánní tocilizumab v dávce 162 mg byl podáván každé dva týdny a studie byla zaměřena na japonskou populaci pacientů s RA. Byl rovněž prokázán srovnatelný účinek obou způsobů podávání tocilizumabu [21].

Závěr

Klinické studie BREVACTA, SUMMACTA a MUSASHI zaměřené na subkutánní tocilizumab poskytly data podporující tuto formu podávání. Subkutánní tocilizumab prokázal účinnost v terapii RA včetně ovlivnění rentgenové progrese srovnatelnou s intravenózní formou jak v monoterapii, tak v kombinaci s DMARD. Rozdíly v četnosti podávání subkutánní formy jednou týdně a jednou za čtrnáct dní byly dány výběrem specifické populace pacientů, pro evropské nemocné se jeví jako optimální interval podávání tocilizumabu jednou týdně v dávce 162 mg.

Možnost výběru mezi dvěma formami podávání tocilizumabu poskytne příležitost zvolit optimální způsob aplikace léčiva, který respektuje individuální potřeby a možnosti pacienta s revmatoidní artritidou.