Bezpečnost a snášenlivost profylaktických antimigrenik cílících na dráhu CGRP

Přímé srovnání bezpečnosti a snášenlivosti preventivní léčby migrény cílící na dráhu CGRP (calcitonin gene‑related peptide) dosud chybělo. Práce, jejímiž autory jsou Roberta Messina a kol., si dala za cíl zanalyzovat dostupná data z klinických hodnocení a porovnat bezpečnost a snášenlivost anti‑CGRP monoklonálních protilátek a gepantů v preventivní léčbě migrény [1].

Migréna patří mezi hlavní příčiny invalidity u osob mladších 50 let [2]. Záchvaty významně zhoršují kvalitu života a vedou ke ztrátě produktivity. Preventivní léčba migrény je primárně zaměřena na snížení frekvence bolestí hlavy, závažnosti záchvatu, invalidity pacienta a rizika nadužívání léků. Účinná prevence zlepšuje kvalitu života pacientů i reakci na akutní léčbu [3].

Při rozhodování o preventivní léčbě je důležité zvážit závažnost a frekvenci záchvatů migrény, předchozí léčbu, přítomnost komorbidit, konkomitantní medikaci, stejně jako účinnost a bezpečnost zvažované léčby. Pro zajištění její účinnosti je nezbytná i compliance pacienta. Nejčastějšími důvody špatného dodržování běžně používaných perorálních léčebných postupů pro prevenci migrény jsou špatná snášenlivost podávané léčby a vysoká četnost nežádoucích účinků. Do preventivní léčby migrény byla recentně zavedena specifická terapie, která vychází z patofyziologie onemocnění a cílí na dráhu CGRP. Dostupné jsou injekčně podávané monoklonální protilátky cílené na ligand CGRP (fremanezumab, galkanezumab, eptinezumab) nebo na jeho receptor (erenumab) a antagonisté receptoru pro CGRP, malé perorálně podávané molekuly, tzv. gepanty (atogepant a rimegepant). Přímé srovnání jejich účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti dosud nebylo k dispozici. Porovnat bezpečnost a snášenlivost těchto léčiv si dalo za cíl právě systematické review dostupných dat s následnou analýzou Messiny a kol. [1].

Metodika

Do hodnocení byly zahrnuty randomizované klinické studie fáze III sledující bezpečnost a snášenlivost preventivní antimigrenózní léčby anti‑CGRP monoklonálními protilátkami (erenumab, eptinezumab, fremanezumab nebo galkanezumab) a gepanty (atogepant, rimegepant). K systematickému bádání byly využity online databáze MEDLINE (PubMed), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) a Embase s datem založení až do 11. února 2022. Do analýzy mohli být zahrnuti dospělí pacienti s diagnózou migrény dle diagnostických kritérií Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy (ICHD‑3 beta a ICHD‑3). Zahrnuty byly všechny studie, ve kterých pacienti s migrénou dostávali atogepant, eptinezumab, erenumab, fremanezumab, galkanezumab nebo rimegepant v jakékoliv dávce a tato aktivní léčba byla porovnávána s placebem.

Primárními cílovými ukazateli této metaanalýzy byly nežádoucí účinky související s léčbou (treatment‑emergent adverse events, TEAE) a závažné nežádoucí příhody (severe adverse events, SAE). TEAE byl definován jako nová událost, která nastala po podání léčby, případně událost, která již existovala, ale v důsledku podávání léčby se zhoršila. SAE byla definována jako jakákoliv smrtelná nebo život ohrožující nežádoucí příhoda. Jako sekundární cílové ukazatele byly zvoleny jakékoliv nežádoucí příhody, nežádoucí příhody vedoucí k přerušení léčby a jednotlivé nežádoucí účinky, které byly v klinickém hodnocení [4–7] hlášeny nejčastěji. Jednalo se o bolesti v místě vpichu, erytém v místě vpichu, indurace v místě vpichu, svědění v místě vpichu, krvácení v místě vpichu, bolest zad, bolest šíje, nazofaryngitidu, infekce horních cest dýchacích, sinusitidu, závratě, únavu, nespavost, průjem, zácpu, nevolnost a kašel.

Výsledky

Původně bylo v databázích identifikováno celkem 2 314 studií (PubMed 256, Cochrane Central 967, Embase 1 091). Po odstranění 1 181 duplicit byla prověřena vhodnost/způsobilost 1 133 studií na základě jejich názvu, abstraktu a celého textu. Finálně bylo vybráno a do analýzy zahrnuto 19 studií.

Všechny zahrnuté studie byly publikovány v období mezi listopadem 2017 a listopadem 2021, byly multicentrické a zahrnovaly různé geografické oblasti. Dvě studie zkoumaly denně perorálně podávaný atogepant (10 mg, 30 mg, 60 mg, 120 mg), dvě studie čtvrtletně intravenózně aplikovaný eptinezumab (30 mg, 100 mg, 300 mg), pět studií subkutánně v intervalu jednou za měsíc aplikovaný erenumab (70 mg, 140 mg), čtyři studie též jednou měsíčně podávaný subkutánní galkanezumab (120 mg, 240 mg), jedna studie per­orál­ně každý druhý den podávaný rimegepant (75 mg) a pět studií měsíčně (225 mg) a čtvrtletně (675 mg) subkutánně aplikovaný fremanezumab. V zahrnutých studiích bylo randomizováno celkem 14 584 pacientů; 79 % (11 580 ze 14 584) tvořily ženy a průměrný věk pacientů se pohyboval v rozmezí 38–46 let [1].

Výsledky síťové metaanalýzy porovnávající aktivní léčbu a placebo z hlediska primárního cílového ukazatele bezpečnosti demonstruje přehledně graf 1A, B. Poměr šancí (odds ratio, OR) vyšší než 1 naznačuje, že pravděpodobnost výskytu TEAE nebo SAE je vyšší ve skupině s aktivní léčbou ve srovnání s placebem. Sekundární cílové ukazatele zachycuje graf 2A, B.

Anti‑CGRP monoklonální protilátky vs. placebo

Jak síťová metaanalýza, tak přímá srovnání mezi aktivními léky a placebem ukázaly signifikantně větší pravděpodobnost TEAE během léčby fremanezumabem (225 mg a 675 mg) a galkanezumabem (120 mg a 240 mg). Nejvyšší pravděpodobnost TEAE byla odhadnuta u pacientů léčených galkanezumabem 240 mg a následně galkanezumabem 120 mg. Výsledky fremanezumabu mohou dle autorů souviset s velkým počtem studií a sledovaných pacientů s touto léčbou. Analýza randomizovaných klinických studií zkoumající odděleně epizodickou a chronickou migrénu potvrdila vyšší OR TEAE pro galkanezumab u pacientů s chronickou migrénou.

U pacientů léčených eptinezumabem 30 mg nebo 100 mg nebyl zjištěn oproti placebu žádný rozdíl ve výskytu TEAE, u všech ostatních anti‑CGRP monoklonálních protilátek zde alespoň mírný trend TEAE doložen byl. V párových srovnáních byla pozorována heterogenita randomizovaných klinických studií zejména u galkanezumabu a fremanezumabu. Studie zkoumající galkanezumab pouze u pacientů s chronickou migrénou vykazovaly mnohem větší OR ve srovnání se studiemi zahrnujícími pacienty s epizodickou i chronickou migrénou. V případě fremanezumabu ukázaly dvě studie vyšší pravděpodobnost TEAE oproti placebu, v jiné studii byla vyšší pravděpodobnost TEAE zaznamenána u placeba a v dalších dvou studiích byly OR TEAE pro fremanezumab a placebo téměř stejné.

Nebyly nalezeny žádné významné rozdíly ve výskytu SAE mezi aktivní léčbou a placebem. Nejvyšší pravděpodobnost SAE v porovnání s placebem byla zaznamenána pro obě dávky (120 mg a 240 mg) galkanezumabu s OR 1,64 (95% interval spolehlivosti [CI] 0,80–3,38) a 1,66 (95% CI 0,77–3,56). Všechny ostatní odhady byly buď menší než jedna nebo blízko ní. Údaje týkající se přítomnosti jakýchkoliv nežádoucích účinků nebyly hlášeny v randomizovaných klinických studiích zkoumajících eptinezumab.

Významně vyšší pravděpodobnost hlášení jakýchkoliv AE byla zaznamenána u pacientů, kteří dostávali čtvrtletně fremanezumab 675 mg. Při posuzování studií zahrnujících pouze pacienty s chronickou migrénou byly s vyšší pravděpodobností nežádoucích účinků asociovány galkanezumab 120 mg a fremanezumab 225 mg s měsíční aplikací, obdobně jako galkanezumab 240 mg a fremanezumab 675 mg podávaný čtvrtletně. Ačkoliv výsledky nejsou statisticky signifikantní, nejnižší OR pro jakýkoliv nežádoucí účinek měl erenumab.

Prezentovaná analýza dále ukázala, že eptinezumab 30 mg byl jedinou léčbou asociovanou s vyšší pravděpodobností nežádoucích účinků vedoucích k přerušení terapie v porovnání s placebem. Podobný trend, i když bez statistické významnosti, byl zachycen u eptinezumabu 300 mg, galkanezumabu 120 mg a 240 mg. Na druhou stranu nejmenší pravděpodobnost nežádoucích účinků vedoucích k přerušení léčby byla zaznamenána u obou dávek erenumabu a fremanezumabu (OR < 1).

Fremanezumab v dávce 675 mg a galkanezumab (120 mg a 240 mg) měly vyšší pravděpodobnost erytému, indurace a svědění v místě vpichu, zatímco erenumab 70 mg a fremanezumab 225 mg vyšší pravděpodobnost bolesti v místě vpichu. Fremanezumab 225 mg také vykazoval vyšší pravděpodobnost erytému v místě vpichu a vyšší pravděpodobnost průjmu a erenumab 70 mg a 140 mg vyšší pravděpodobnost zácpy ve srovnání s placebem. Větší pravděpodobnost výskytu chřipkových příznaků oproti placebu byla odhadnuta pro fremanezumab 675 mg. Léčba placebem ukázala vyšší pravděpodobnost nazofaryngitidy ve srovnání s galkanezumabem 240 mg a vyšší pravděpodobnost sinusitidy ve srovnání s eptinezumabem 100 mg. Ve srovnání s placebem bylo u většiny aktivních terapií možné pozorovat dále například vyšší riziko únavy nebo nižší riziko nevolnosti, ale bez statisticky významného výsledku, pokud jde o OR.

Gepanty vs. placebo

Statisticky signifikantně vyšší pravděpodobnost TEAE byla zaznamenána u pacientů užívajících atogepant, u pacientů užívajících rimegepant statisticky nevýznamná. Ve výskytu SAE nebyl při léčbě gepanty oproti placebu zaznamenán statisticky signifikantní rozdíl, vyjma atogepantu v dávce 10 mg (zde byly při vyšších dávkách zaznamenány nižší OR). Co se týče jakýchkoliv nežádoucích účinků, byla s výjimkou rimegepantu zaznamenána mírně vyšší pravděpodobnost výskytu. Při párovém srovnání byla u studií s atogepantem zaznamenána určitá heterogenita.

Výsledky pravděpodobnosti jednotlivých nežádoucích účinků gepantů oproti placebu uvádí tabulka 1. Všechny dávky atogepantu vykazovaly významně vyšší pravděpodobnost zácpy. Riziko nevolnosti bylo oproti placebu vyšší u všech gepantů, se signifikantními rozdíly, pokud jde o OR, pouze pro vysoké dávky atogepantu (60 mg a 120 mg). Se zvyšující se dávkou atogepantu rovněž nabývá na významu únava (OR < 1 pro dávky 10 mg a 30 mg, OR > 1 pro 120 mg). Pro rimegepant nebyly únava a zácpa hlášeny, takže nebylo možné provést žádné odhady.

Vzájemné srovnání aktivní léčby

Pacienti léčení atogepantem (všechny dávky) měli (až na jediné srovnání) vyšší pravděpodobnost hlášení TEAE ve srovnání s pacienty, kteří dostávají jakýkoliv jiný aktivní lék. Léčba galkanezumabem (120 mg a 240 mg) vykazovala vyšší pravděpodobnost TEAE ve srovnání se všemi aktivními léky kromě atogepantu. Léčba galkanezumabem 120 mg nebo 240 mg byla spojena s výrazně vyššími šancemi na hlášení SAE ve srovnání s léčbou fremanezumabem 225 mg. Ačkoliv nebylo statisticky významné, riziko SAE u pacientů léčených atogepantem 30 mg, 60 mg a 120 mg se odhaduje jako menší ve srovnání se všemi aktivními léky kromě eptinezumabu 100 mg a 300 mg.

Shrnutí

Atogepant a galkanezumab vykazovaly největší pravděpodobnost TEAE ve srovnání s placebem, eptinezumabem a fremanezumabem. Eptinezumab měl vyšší pravděpodobnost nežádoucích účinků vedoucích k přerušení léčby. V závažných nežádoucích účincích nebyly nalezeny žádné významné rozdíly mezi aktivní léčbou a placebem. Eptinezumab byl spojován s nejnižší pravděpodobností TEAE a SAE ve srovnání s placebem, zatímco erenumab byl spojen s nejnižší pravděpodobností jakýchkoliv nežádoucích účinků a fremanezumab aplikovaný čtvrtletně s nejnižší pravděpodobností přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků. Metaanalýza potvrdila, že monoklonální protilátky zacílené na CGRP dráhu a gepanty jsou bezpečnou a dobře tolerovanou možností preventivní léčby migrény, která zřídka vede k přerušení léčby. I když jsou podobné, pozorovali jsme určité rozdíly v typu TEAE, které byly hlášeny během užívání každého ze studovaných léků.

Literatura

[1]   Messina R, Huessler EM, Puledda F, et al. Safety and tolerability of monoclonal antibodies targeting the CGRP pathway and gepants in migraine prevention: A systematic review and network meta‑analysis. Cephalalgia 2023; 43: 3331024231152169.
[2]   Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990‑2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet 2020; 396: 1204–1222.
[3]   Sacco S, Amin FM, Ashina M, et al. European Headache Federation guideline on the use of monoclonal antibodies targeting the calcitonin gene related peptide pathway for migraine prevention – 2022 update. J Headache Pain 2022; 23: 67.
[4]   Goadsby PJ, Silberstein SD, Yeung PP, et al. Long‑term safety, tolerability, and efficacy of fremanezumab in migraine: A randomized study. Neurology 2020; 95: e2487–e2499.
[5]   AshinaM, Goadsby PJ, Reuter U, et al. Long‑term efficacy and safety of erenumab in migraine prevention: Results from a 5‑year, open‑label treatment phase of a randomized clinical trial. Eur J Neurol 2021; 28: 1716–1725.
[6]   Mulleners WM, Kim BK, Lainez MJA, et al. Safety and efficacy of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive medication from two to four categories had failed (CONQUER): a multicentre, randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol 2020; 19: 814–825.
[7]   Kudrow D, Cady RK, Allan B, et al. Long‑term safety and tolerability of eptinezumab in patients with chronic migraine: a 2‑year, open‑label, phase 3 trial. BMC Neurol 2021; 21: 126.