Farmakoterapie ovlivňující průběh srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí a její přínos

Ačkoliv došlo k pokrokům v léčbě, očekávaná délka dožití pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) je oproti běžné populaci kratší. Základem léčby HFrEF jsou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI)/blokátory receptorů pro angiotenzin (ARB) a betablokátory. Nad rámec této konvenční léčby byly do léčebných postupů zavedeny další tři lékové skupiny – antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MRA), inhibitory angiotenzinového receptoru a neprilysinu (ARNI) a inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i), které dál přispívají ke snížení mortality pacientů. Data z reálného prostředí ovšem ukazují, že navzdory doporučením není ani u pacientů klinicky způsobilých, bez zjevných kontraindikací použití těchto léků dostatečně využíváno.

Předložená komparativní analýza zkoumala data ze tří randomizovaných kontrolovaných studií k odhadu celoživotního přínosu komplexní léčby pacientů s HFrEF oproti terapii konvenční [1].

Metodika

Pomocí srovnání pivotních randomizovaných klinických studií [2–4], které hodnotily účinnost a bezpečnost ARNI, MRA a SGLT2i, byl odhadnut relativní léčebný efekt komplexní farmakoterapie modifikující onemocnění oproti konvenční terapii. Za použití validovaných matematických metod a za předpokladu konzistentních účinků léčby v průběhu času pak bylo promítnuto absolutní zvýšení přežití pacientů léčených komplexní chorobu modifikující farmakoterapií (pokud je aplikována dlouhodobě) ve srovnání s konvenční terapií. Pro podrobnější studium statistické analýzy odkazujeme na originální publikaci [1].

Do studie EMPHASIS‑HF, která porovnávala eplerenon v dávce 25–50 mg denně oproti placebu, mohli být zařazeni pacienti starší 55 let s chronickým HFrEF (ejekční frakce [EF] ≤ 30 %; nebo EF ≤ 35 % s prodloužením QRS) s příznaky dle New York Heart Association (NYHA) třídy II. Studie vyžadovala, aby byli pacienti přijati do nemocnice z kardiovaskulárních příčin během šesti měsíců před randomizací nebo aby měli zvýšené hodnoty natriuretických peptidů. Všichni pacienti museli být léčeni maximální tolerovanou dávkou ACEI/ARB a betablokátorem. Střední doba sledování byla 21 měsíců [2].

Ve studii DAPA‑HF byli hodnoceni pacienti ve věku 18 let nebo starší s chronickým HFrEF (EF ≤ 40 %), třídy NYHA II–IV a se zvýšenými hodnotami natriuretických peptidů. Pacienti dostávali dapagliflozin 10 mg jednou denně nebo placebo. Hodnoceni byli pacienti s diabetes mellitus i bez něj. V analýze citlivosti byl sledován efekt kombinovaného režimu SGLT2i a ARNI, a to u podskupiny pacientů, která na počátku léčby již ARNI užívala (508 [11 %] účastníků). Medián doby sledování byl 18 měsíců [3].

Srovnání ACEI a ARNI poskytla studie PARADIGM‑HF [4]. Zařazeni byli pacienti ve věku 18 let nebo starší, kteří měli HFrEF (EF ≤ 40 %; změněno na ≤ 35 % změnou protokolu), funkční třídy NYHA II–IV a zvýšené hodnoty natriuretických peptidů. Pacienti léčení stabilními dávkami ACEI/ARB a betablokátorem po dobu alespoň čtyř týdnů byli randomizováni k léčbě enalaprilem 10 mg dvakrát denně nebo sakubitril‑valsartanem 200 mg dvakrát denně. Medián sledování byl 27 měsíců.

Primární cílový ukazatel byl složený a zahrnoval KV úmrtí a první hospitalizaci pro srdeční selhání. Dalšími cílovými ukazateli byly jednotlivé složky a mortalita ze všech příčin. Pro následnou matematickou analýzu to byly přežití bez událostí (přežití bez primárního cílového ukazatele) a celkové přežití.

Výsledky

Pro primární analýzu byla použita data ze studií EMPHASIS‑HF (n = 2 737), PARADIGM‑HF (n = 8 399) a DAPA‑HF (n = 4 744). 

Charakteristiku pacientů shrnuje tabulka 1. Poměr rizik (hazard ratio, HR) pro odhad efektu komplexní chorobu modifikující farmakoterapie (ARNI, betablokátor, MRA a SGLT2i) oproti limitované konvenční terapii (ACEI/ARB a betablokátor) na výskyt složeného primárního cílového ukazatele byl 0,38 (95% interval spolehlivosti [CI] 0,30–0,47). Pro jednotlivé cílové ukazatele byl HR 0,50 (0,37–0,67) pro kardiovaskulární smrt, 0,32 (0,24–0,43) pro přijetí do nemocnice pro srdeční selhání a 0,53 (0,40–0,70) pro mortalitu ze všech příčin, graf 1.

V analýze citlivosti byl celkový odhad ve studii DAPA‑HF nahrazen odhadem pro podskupinu pacientů léčených ARNI na počátku (508 ze 4 744 účastníků [11 %]). Odhadovaný efekt komplexní chorobu modifikující farmakoterapie na výskyt složeného primárního cílového ukazatele byl podobný (HR 0,39 [95% CI 0,25–0,61]).

Odhaduje se, že komplexní chorobu modifikující farmakoterapie poskytne dalších 2,7 roku života (u 80letého) až 8,3 dalších let (u 55letého) bez kardiovaskulárního úmrtí nebo prvního přijetí do nemocnice pro srdeční selhání a další 1,4 roku života (u 80letého) až 6,3 dalších let (u 55letého) při srovnání s konvenční terapií. Rozdíly v léčebném efektu přehledně shrnují grafy 2A, B a 3A, B.

Shrnutí

Komplexní chorobu modifikující farmakoterapie HFrEF sestávající z ARNI, betablokátoru, MRA a SGLT2i významně snižuje riziko úmrtí z kardiovaskulárnch příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání ve srovnání s konvenční terapií skládající se z ACEI/ARB a betablokátoru. V závislosti na čase optimalizace léčebného schématu přináší komplexní léčba 1,4–6,3 dalších let přežití a 2,7– 8,3 dalších let bez kardiovaskulárního úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání ve srovnání s léčbou ACEI/ARB a betablokátorem.

Literatura

[1]   Vaduganathan M, Claggett BL, Jhund PS, et al. Estimating lifetime benefits of comprehensive disease‑modifying pharmacological therapies in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a comparative analysis of three randomised controlled trials. Lancet 2020; 396: 121–128.
[2]   Zannad F, McMurray JJV, Krum H, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011; 364: 11–21.
[3]   McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019; 381: 1995–2008.
[4]   McMurray JJVV, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin‑neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014; 371: 993–1004