Iptakopan v léčbě paroxysmální noční hemoglobinurie – první zkušenosti z praxe

Paroxysmální noční hemoglobinurie je vzácné získané onemocnění krvetvorby, při němž postižení jedinci trpí intravaskulární hemolýzou (IVH) a zvýšeným rizikem trombózy. První praktické zkušenosti s léčbou iptakopanem přináší publikace britských odborníků [1].

Paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) vzniká v důsledku mutace genu PIG‑A, jenž je zodpovědný za tvorbu glykosylfosfatidylinositolu. Důsledkem je dysregulace komplementu a následná hemolýza a aktivace leukocytů a krevních destiček.

Bylo potvrzeno, že inhibitory C5 složky komplementu (ekulizumab a ravulizumab) snižují mortalitu a morbiditu u pacientů s PNH [2–8]. Nemocní však mohou zůstávat anemičtí kvůli extravaskulární hemolýze (EVH), k níž dochází v důsledku opsonizace erytrocytů komplementovým proteinem C3b [9]. K překonání EVH se novější terapie zaměřují na faktory časné fáze komplementové kaskády. Pegcetakoplan, inhibitor C3 složky komplementu, zabraňuje IVH a zmírňuje anémii u pacientů s PNH, kteří byli dříve léčeni ekulizumabem [10].

Iptakopan je prvním schváleným perorálním inhibitorem faktoru B (součást proximální části komplementu). Klinické studie prokázaly jeho účinnost u pacientů s perzistující anémií léčených inhibitory C5, kdy 82 % nemocných dosáhlo zvýšení hemoglobinu o > 20 g/l a 69 % nemocných dosáhlo hodnoty hemoglobinu vyšší než 120 g/l bez potřeby transfuzí [11].

U všech pacientů s PNH léčených jakýmkoliv inhibitorem komplementu může dojít k průlomové hemolýze (break­through haemolysis, BTH). Laktátdehydrogenáza (LDH) je důležitým markerem IVH, přičemž snížení koncentrace LDH pod 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) je považováno za léčebnou odpověď [3,4,12].

Uspořádání studie a její výsledky

Britská organizace PNH National Service se zúčastnila programu s řízeným přístupem (managed access program, MAP), v jehož rámci byli pacienti léčeni iptakopanem poskytnutým společností Novartis. Do programu mohli být zařazeni pacienti, kteří již vyčerpali všechny lokálně schválené možnosti léčby, včetně nemocných s EVH při terapii inhibitorem C5 nebo s intolerancí pegcetakoplanu, nedostatečnou odpovědí na terapii pegcetakoplanem či s kontraindikacemi k ní. Autoři prezentují zkušenosti s celkem 20 pacienty léčenými iptakopanem po dobu minimálně 12 týdnů. Průměrný věk při zahájení léčby iptakopanem byl 53 let (rozmezí 25–83 let) a průměrná délka léčby do srpna 2024 činila 6,9 měsíce (rozmezí 3–13 měsíců), tabulka 1 [1]. Všichni pacienti měli během léčby inhibitory C5 symptomatickou anémii, která byla považována za důsledek EVH.

Předchozí léčba inhibitory komplementu je znázorněna v grafu 1 [1]. Antikomplementovou terapii první volby pro pacienty s PNH představuje ve Velké Británii aktuálně ravulizumab, dříve to byl ekulizumab. Předchozí léčba v prezentované studii sestávala z ekulizumabu u 10 z 20 pacientů, z ekulizumabu následovaného ravulizumabem u devíti pacientů a pouze z ravulizumabu u jednoho pacienta [1]. Průměrná délka trvání léčby inhibitorem C5 činila 8,7 roku (rozmezí: 8 měsíců až 17 let a 11 měsíců). Indikací pro léčbu inhibitorem C5 byla IVH, u tří pacientů se rovněž projevila trombóza (Buddův−Chiariho syndrom).

Osm z 20 pacientů (č. 1–7, 17) se původně účastnilo klinické studie s proximálním inhibitorem necíleným na faktor B. Délka léčby v této studii byla 7–42 měsíců (medián 21,5 měsíce). Jeden z těchto pacientů (č. 17) byl následně léčen pegcetakoplanem a inhibitorem C5 (graf 1) [1]. Šest z těchto pacientů přešlo přímo ze studijního léku na iptakopan; jeden pacient obdržel nejdříve jednorázovou dávku ekulizumabu. Poslední pacient (č. 17) byl nejprve převeden na pegcetakoplan, po pěti měsících mu byl pro opakující se BTH přidán do kombinace inhibitor C5. BTH se u něj vyskytovaly i při této kombinované terapii, a proto po dalších šesti měsících rovněž přešel na iptakopan.

Celkem 10 z 20 pacientů (č. 8–16, 18) dostávalo pegcetakoplan; dva z těchto 10 nemocných (č. 16, 18) dostávali jak pegcetakoplan, tak inhibitor C5 (jeden ekulizumab, jeden ravulizumab). Dva pacienti nebyli vhodní pro subkutánní léčbu kvůli trombocytopenii a přešli přímo z inhibitoru C5 na iptakopan (č. 19, 20).

Osm pacientů (č. 8–15) bylo v průměru 24,5 měsíce (rozmezí 5–50 měsíců) léčeno pegcetakoplanem. Důvody pro přechod z pegcetakoplanu na iptakopan zahrnovaly opakující se BTH (4 osoby), intoleranci podávání léků (2 osoby), periorbitální edém a bolesti svalů (1 osoba) a bolesti svalů a křeče (1 osoba). Pět nemocných přešlo přímo z pegcetakoplanu na iptakopan bez jakékoliv vymývací periody, další tři přešli zpět na terapii inhibitorem C5 před zahájením léčby iptakopanem. Dva pacienti, kteří užívali zároveň pegcetakoplan a inhibitor C5 (č. 16, 18), přešli na léčbu iptakopanem z důvodu možnosti zahájení monoterapie, resp. kvůli opakující se BTH.

Průměrná koncentrace hemoglobinu při zahájení léčby iptakopanem byla 109 g/l (rozmezí 67–136 g/l) a po třech měsících léčby 124 g/l (rozmezí 100–142 g/l). Průměrná koncentrace LDH po třech měsících terapie činila 0,9násobek ULN, přičemž pouze jeden pacient měl hodnotu 1,6násobku ULN. Sedm pacientů potřebovalo transfuze v průběhu tří měsíců před zahájením léčby iptakopanem, po zahájení terapie potřeboval transfuzi pouze jeden pacient z důvodu aplazie. Dvanáct pacientů mělo při zahájení léčby iptakopanem koncentraci hemoglobinu > 100 g/l.

V průběhu terapie iptakopanem se nevyskytly žádné meningokokové infekce ani trombotické příhody. U jedné pacientky se objevila BTH v důsledku infekce močových cest způsobené bakterií Escherichia coli. Rozvinuly se u ní bolesti břicha, dvě epizody zvracení a hemoglobinurie se zvýšením hodnoty LDH ze 174 na 1 298 IU/l (ULN 246) a současným poklesem hodnoty hemoglobinu ze 130 na 92 g/l. Léčbu iptakopanem nepřerušila a obdržela navíc dvě dávky ekulizumabu. U jednoho pacienta byl diagnostikován karcinom prostaty a během užívání iptakopanu byla nutná operace kyčle, při níž léčba nebyla přerušena a nedošlo k žádné BTH.

Závěr

Studie shrnuje první reálné zkušenosti s použitím iptakopanu u pacientů s PNH a je v souladu s publikovanými údaji ze studie fáze III [11]. U sledovaných pacientů proběhl přechod z léčby jinými inhibitory proximálního komplementu na léčbu iptakopanem bez komplikací a zdá se, že i nemocní s koncentracemi hemoglobinu > 100 g/l mají z terapie iptakopanem prospěch. Počet krevních d estiček zůstal stabilní a žádný pacient nepotřeboval léčbu kvůli zvýšeným hodnotám cholesterolu. Studie rovněž doložila, že i při chirurgických zákrocích není nutné léčbu iptakopanem přerušovat. Zařazení pacienti nehlásili žádné nežádoucí účinky léčby iptakopanem, transfuze byla nutná pouze u jednoho nemocného z důvodu aplazie. Všichni pacienti pokračují v užívání iptakopanu. Počet hodnocených pacientů je však malý a k potvrzení uvedených zjištění je zapotřebí delší zkušenost s terapií iptakopanem.

Literatura

[1]    Kelly RJ, Kulasekararaj AG, Arnold LM, et al. Oral iptacopan for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria − First real‑world experience. Br J Haematol 2025; 206: 1241−1245.
[2]    Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, et al. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 1995; 333: 1253–1258.
[3]    Hill A, Kelly RJ, Hillmen P. Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2013; 121: 4985–4996.
[4]    Hillmen P, Young N, Schubert J, et al. The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2006; 355: 1233–1243.
[5]    Brodsky RA, Young NS, Antonioli E, et al. Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2008; 111: 1840–1847.
[6]    Lee JW, de Fontbrune FS, Lee LWL, et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in adult patients with PNH naive to complement inhibitors: the 301 study. Blood 2019; 133: 530–539.
[7]    Kulasekararaj AG, Hill A, Rottinghaus ST, et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in C5‑inhibitor‑experienced adult patients with PNH: the 302 study. Blood 2019; 133: 540–549.
[8]    Kelly RJ, Holt M, Vidler J, et al. Treatment outcomes of complement protein C5 inhibition in 509 UK patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2024; 143: 1157–1166.
[9]    Risitano AM, Notaro R, Marando L, et al. Complement fraction 3 binding on erythrocytes as additional mechanism of disease in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients treated by eculizumab. Blood 2009; 113: 4094–4100.
[10]  Hillmen P, Szer J, Weitz I, et al. Pegcetacoplan versus Eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2021; 384: 1028–1037.
[11]  Peffault de Latour R, Röth A, Kulasekararaj AG, et al. Oral iptacopan monotherapy in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2024; 390: 994–1008.
[12]  Jang JH, Kim JS, Yoon SS, et al. Predictive factors of mortality in population of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): results from a Korean PNH registry. J Korean Med Sci 2016; 31: 214–221.