Kanakinumab v první linii léčby systémové juvenilní idiopatické artritidy

Systémová juvenilní idiopatická artritida (sJIA) představuje závažné onemocnění. Charakterizuje ho přítomnost chronické artritidy a systémových projevů, jako jsou vysoké horečky, vyrážka, generalizovaná lymfadenopatie, hepatosplenomegalie a serozitida. Jde o nejzávažnější typ juvenilní idiopatické artritidy. Pro prognózu pacienta je zásadní časné stanovení diagnózy a zahájení adekvátní terapie.

Terapie sJIA je komplexní. Vedle farmakologické léčby se uplatňuje fyzioterapie a podpůrná léčba psychosomatických a sociálních aspektů onemocnění. Farmakoterapie byla v minulosti založena na dlouhodobé kortikoterapii doplněné limitovaně účinnými konvenčními chorobu modifikujícími a imunosupresivními přípravky. S poznáním etiopatogeneze onemocnění se v terapii začaly uplatňovat biologické přípravky cílící na patologicky aktivované imunitní procesy, zejména nadprodukci interleukinů (IL) 1 a 6 [1].

Práce autorů Horneffa a kol. [2] prezentuje výsledky prospektivní otevřené studie, která sledovala efekt časné léčby kanakinumabem u 20 pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním. Cílem studie bylo zhodnotit míru odpovědi na tříměsíční monoterapii kanakinumabem bez podávání kortikosteroidů u nově diagnostikované sJIA.

Kanakinumab je humánní monoklonální protilátka proti IL‑1ß. Kanakinumab se s vysokou afinitou specificky váže na lidský IL‑1ß a neutralizuje jeho biologickou aktivitu blokádou jeho interakce s receptory, čímž zabraňuje IL‑1ß indukované aktivaci genů a tvorbě zánětlivých mediátorů [3].

Metodika

Jednalo se o multicentrickou dvoufázovou, otevřenou, nezaslepenou jednoramennou studii. Kanakinumab byl podáván subkutánní injekcí v měsíčním intervalu tři měsíce po sobě v dávce 4 mg/kg až do maxima 150 mg (léčebná fáze). V dalším období (fáze observace) byla analyzována stabilita remise bez medikace po dobu až 9 měsíců (40 týdnů) po léčbě kanakinumabem.

Před zahájením studijní terapie bylo povoleno podávat léčebně pouze nesteroidní protizánětlivé léky a krátkodobou třídenní kúru prednisolonem, ale žádnou jinou léčbu. Pacienti se známkami syndromu aktivovaných makrofágů (macrophage activated syndrome, MAS) byli ze studie vyloučeni. Pa­cien­tům, kteří na léčbu nereagovali, byla nabídnuta běžná péče.

Primárním cílovým ukazatelem byla odpověď ve třetím měsíci definovaná jako remise bez kortikosteroidů, bez horečky (> 38,0 °C), bez artritidy (definované jako otok kloubů nebo bolest při pohybu a omezený rozsah pohybu), s normální hodnotou C‑reaktivního proteinu (CRP), bez vyrážky, serozitidy nebo hepatosplenomegalie připisované sJIA. Pro hodnocení aktivity onemocnění je u sJIA užíváno skóre sJADAS (systemic Juvenile Arthritis Disease Activity Score).

Výsledky

Do studie bylo zařazeno celkem 20 pacientů, kteří splňovali všechna kritéria. Charakteristiky pacientů na začátku studie shrnuje tabulka 1.

U 17 z 19 pacientů byl po léčbě kanakinumabem zaznamenán okamžitý ústup horečky. Ve třetím měsíci dosáhlo primárního cílového ukazatele 16 (80 %) pacientů. Podle hraničních hodnot sJADAS mělo 13 sledovaných pacientů neaktivní onemocnění, tři minimální aktivitu onemocnění a jeden pacient měl středně závažnou aktivitu onemocnění (graf 1). Dva pacienti, kteří nereagovali na léčbu, dostávali běžnou péči mimo studii. Jeden další pacient dosáhl po jedné aplikaci kanakinumabu neaktivního onemocnění ve 3. měsíci (po jednorázové injekci kanakinumabu), ale nebyl dále léčen kvůli pravděpodobné alergické kožní reakci. Tento pacient byl ze studie vyloučen.

Během observační fáze došlo ke dvěma vzplanutím onemocnění (18. týden a 36. týden). U jednoho dalšího pacienta byl v 16. týdnu diagnostikován MAS, který byl rovněž definován jako vzplanutí onemocnění. Observační fázi studie dokončilo 15 pacientů. Celkem 13 pacientů bylo v remisi dle American College of Rheumatology bez klinických nebo laboratorních známek zánětu, osm pacientů mělo remisi bez léků delší než šest měsíců, 12 mělo neaktivní onemocnění dle sJADAS a tři pacienti minimální aktivitu onemocnění. Žádný z pacientů nedostával kortikosteroidy, biologika ani klasické chorobu modifikující antirevmatické léky. V celkové kohortě pacientů byl pozorován výrazný pokles hodnot skóre sJADAS (graf 2).

U 19 z 20 pacientů bylo zaznamenáno celkem 96 nežádoucích účinků. Byly hlášeny čtyři závažné nežádoucí účinky (2 vzplanutí onemocnění, 1 MAS a 1 febrilní infekce), žádné nesouvisely se studovaným lékem. Jeden pacient ukončil účast kvůli pravděpodobné alergické kožní reakci. Dále bylo hlášeno 41 infekcí (nejčastěji se jednalo o infekce horních cest dýchacích) a dvě reakce v místě vpichu. Podle protokolu museli dva pacienti ukončit první fázi studie kvůli nedostatečné odpovědi na léčbu. Jeden se projevil polyartritidou, horečkou a vyrážkou, druhý horečkou, vyrážkou, serozitidou, lymfadenitidou a splenomegalií, ale bez artritidy, tři pacienti ukončili účast ve druhé fázi studie kvůli vzplanutí onemocnění. U všech se onemocnění zpočátku projevilo artritidou a aktivními systémovými příznaky. Ve studii nedošlo k žádnému úmrtí.

Shrnutí

Pilotní studie demonstrovala vysokou účinnost kanakinumabu jako nesteroidní léčby první linie u nově diagnostikované sJIA. Primární míra odpovědi se pohybovala na 90% hranici. Léčba ukončená dle protokolu po třech měsících vedla ke vzplanutí onemocnění u dvou pacientů. U jednoho dalšího pacienta se za 8 týdnů po poslední injekci kanakinumabu rozvinul MAS, který byl úspěšně léčen. Celkem 15 (75 %) nově diagnostikovaných pacientů trpících sJIA bylo tedy účinně léčeno pouze kanakinumabem.

Literatura

[1]   Doležalová P. Systémová forma juvenilní idiopatické artritidy. Remedia 2017; 27: 270–277.
[2]   Horneff G, Klein A, Kallinich T, et al. Canakinumab first line steroid free treatment in systemic juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2025; 84(Suppl. 1): Abstr. Nr.POS0284.
[3]   Souhrn údajů o přípravku Ilaris. Dostupné na https://www.sukl.gov.cz