Komentář: Farmakoterapie ovlivňující průběh srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí a její přínos
Komentář k článku: Vaduganathan M, et al. Estimating lifetime benefits of comprehensive disease‑modifying pharmacological therapies in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a comparative analysis of three randomized controlled trials. Lancet 2020.
Léčba ovlivňující průběh onemocnění je taková, která významně snižuje morbiditu a prodlužuje život nemocných. Farmakoterapie ovlivňující průběh srdečního selhání prodělala v posledních třiceti letech obrovský vývoj. Rozmach farmakologické léčby byl umožněn díky poznatkům o patofyziologii srdečního selhání. Historicky se farmakoterapie srdečního selhání soustředila na léčbu pacientů se sníženou ejekční frakcí levé komory (≤ 40 % nebo ≤ 35 %), které bylo považováno za hlavní problém z důvodu vysoké mortality pacientů. Původní představa byla taková, že průběh srdečního selhání bude možné zlepšit ovlivněním hemodynamiky: snížením preloadu a afterloadu pomocí vazodilatační léčby. První randomizovaná, placebem kontrolovaná studie u srdečního selhání Vasodilator‑Heart Failure Trial (V‑HeFT) zařadila 642 pacientů se stabilním chronickým srdečním selháním a nemocní byli randomizováni k terapii kombinací vazodilatační léčby isosorbid dinitrát (ISDN)/hydralazin, k léčbě blokátorem alfa adrenergních receptorů prazosinem nebo k podávání placeba [1]. Dopad vazodilatační léčby kombinací ISDN/hydralazin na mortalitu nedosáhl ve srovnání s placebem statistické významnosti.
Teprve poznatky o významu neurohumorální aktivace v patofyziologii srdečního selhání a možnosti její blokády přinesly pozitivní výsledky: placebem kontrolované studie s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) prokázaly efekt aktivní léčby na mortalitu a morbiditu pacientů s chronickým srdečním selháním. Následovaly studie s betablokátory (BB), s blokátory receptoru angiotenzinu (ARB) a s antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA) – v posledním případě u pokročilého chronického srdečního selhání NYHA III a IV.
Hlavním cílem klinických studií u srdečního selhání byl obvykle dopad léčby na celkovou mortalitu, riziko hospitalizace pro srdeční selhání a riziko náhlé srdeční smrti. Aktivní léčba byla obvykle srovnávána s placebem a konkomitantní terapie srdečního selhání v té době zahrnovala obvykle pouze diuretika a digoxin, případně nitráty.
Klinický výzkum farmakoterapie srdečního selhání pokračoval i v novém tisíciletí. Potvrdil se význam MRA eplerenonu i u méně pokročilého srdečního selhání – studie EMPHASIS‑HF [2].
Za přelomové pak musíme považovat studie se sakubitril‑valsartanem a studie s inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i) – glifloziny – u srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF). Studie PARADIGM‑HF byla srovnávací a testovala efekt sakubitril‑valsartanu s konvenční léčbou ACEI enalaprilem [3]. Bylo prokázáno snížení rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin a první hospitalizace pro srdeční selhání (poměr rizik [HR] 0,80, p < 0,001), snížení kardiovaskulární mortality (HR 0,80, p < 0,001) a snížení rizika první hospitalizace pro srdeční selhání.
Pozitivní efekt gliflozinů byl zjištěn v podstatě náhodně, u diabetických pacientů snížily glifloziny kromě výskytu fatálních kardiovaskulárních příhod také riziko hospitalizace pro srdeční selhání. Následná studie u HFrEF s dapagliflozinem prokázala významný dopad aktivní léčby na ovlivnění průběhu srdečního selhání. Dapagliflozin ve srovnání s placebem snížil u pacientů s HFrEF riziko kardiovaskulárního úmrtí a zhoršení průběhu srdečního selhání (hospitalizace nebo mimořádné návštěvy ambulance) o 26 % a tento rozdíl byl velmi významný (p < 0,001) [4]. Pozitivní účinek byl nezávislý na přítomnosti diabetu.
Efekt této lékové skupiny byl potvrzen ve studii s empagliflozinem [5].
Co mají výše uvedené klinické studie společné? Vysoké procento pacientů jak v aktivní, tak v placebové skupině bylo velmi dobře léčeno konvenční farmakoterapií zahrnující BB, ACEI nebo ARB a MRA.
Na základě nejnovějších poznatků pak definovala odborná doporučení čtyři základní lékové skupiny pro terapii HFrEF: BB, ACEI nebo ARNI (angiotensin receptor and neprilysin inhibitor – sakubitril‑valsartan), MRA a SGLT2i [6].
Autoři studie „Estimating lifetime benefits of comprehensive disease‑modifying pharmacological therapies in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a comparative analysis of three randomized controlled trials“ se zaměřili na průkaz benefitu komplexní léčby HFrEF pomocí základních léků (BB, ARNI, MRA a SGLT2i) ve srovnání s konvenční léčbou (ACEI nebo ARB a BB) [7]. Přímé srovnání není možné, proto autoři použili komparativní analýzu dat ze studií EMPHASIS‑HF, PARADIGM‑HF a DAPA‑HF, kde kontrolní skupinu tvořili pacienti z placebové skupiny studie EMPHASIS‑HF (léčení konvenční terapií ACEI nebo ARB a BB). Cílem této komparativní studie bylo zjistit dopad komplexní léčby ve srovnání s konvenční léčbou na rozdíl v době přežití a rozdíl v době bez příhody – bez nutnosti hospitalizace nebo mimořádné kontroly pro zhoršení srdečního selhání.
Komparativní studie prokázala významné snížení rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace pro srdeční selhání, delší dobu přežití a delší dobu bez příhody ve prospěch komplexní léčby.
Výsledky této komparativní studie jsou významné pro klinickou praxi. Moderní komplexní léčba zahrnující BB, ARNI, MRA a SGLT2i by měla být zahájena včas. Jen tak můžeme ovlivnit nepříznivý průběh srdečního selhání, které má progresivní charakter.
Podpořeno MZ ČR – RVO (Nemocnice Na Homolce – NNH, 00023884), IG 240501
Prof. MUDr. Filip Málek, Ph.D., MBA, FHFA
Kardiovaskulární centrum Nemocnice Na Homolce
Roentgenova 2, 150 30 Praha 5
e-mail: Filip.Malek@homolka.cz
Literatura
[1] Cohn JN, Archibald DG, Ziesche S, et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1986; 314: 1547–1552.
[2] Zannad F, McMurray JJV, Krum H, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011; 364: 11–21.
[3] McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014; 371: 993–1004.
[4] McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. For the DAPA‑HF Trial Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2019; 381: 1995–2008.
[5] Packer M, Anker SD, Butler J, et al. For the EMPEROR‑Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med 2020; 383: 1413–1424.
[6] McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021; 42: 3599–3726.
[7] Vaduganathan M, Claggett BL, Jhund PS, et al. Estimating lifetime benefits of comprehensive disease‑modifying pharmacological therapies in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a comparative analysis of three randomised controlled trials. Lancet 2020; 396: 121–128.