Komentář: Iptakopan – nová naděje pro pacienty s IgA nefropatií

IgA nefropatie je nejčastější glomerulonefritidou, ale její přesnou prevalenci neznáme. Diagnózu je totiž možno postavit pouze na základě renální biopsie a k biopsii byli donedávna indikováni jen pacienti s mikroskopickou hematurií a pro­tein­urií větší než 1 g/24 hodin. Skutečná incidence onemocnění tedy bude podstatně vyšší, než by vycházelo např. z publikovaných dat z Českého registru biopsií, kde je ročně diagnostikováno přibližně 150 nových pacientů s IgA nefropatií [1].

Několik recentních analýz dlouhodobě sledovaných kohort pacientů s IgA nefropatií ukázalo, že prognóza tohoto onemocnění je výrazně horší, než se dříve předpokládalo. Dle britské studie vyvinulo chronické selhání ledvin do více než 11 let 50 % sledovaných pacientů [2]. Podobně v dlouhodobě sledované kohortě německých pacientů došlo k výraznému snížení glomerulární filtrace během pouhých necelých šesti let u 28 % pacientů [3]. Nemocní s IgA nefropatií mají také ve srovnání s osobami srovnatelného věku o více než 50 % vyšší mortalitu [4].

Albuminurie je silným prediktorem renální prognózy pacientů s IgA nefropatií. Donedávna se předpokládalo, že do chronického selhání ledvin progredují jen pacienti s proteinurií vyšší než 1 g/24 hodin. Recentní studie ale ukázaly, že riziko progresivního vývoje choroby začíná už u nemocných s proteinurií vyšší než 0,3 g/24 hodin (u pacientů s proteinurií 0,3–0,5 g/24 hodin je již o 50 % vyšší než u pacientů s proteinurií nižší než 0,3 g) a se vzestupem proteinurie dále progresivně roste [5]. Do studií, které v poslední době u pacientů s IgA nefropatií probíhaly a probíhají, jsou však zařazováni jen nemocní s proteinurií vyšší než 0,75 g/24 hodin a do většiny studií (včetně komentované studie s iptakopanem) pouze nemocní s proteinurií vyšší než 1 g/24 hodin. Tito pacienti mají větší renální riziko a lze u nich efekt léčby snadněji prokázat, do budoucna ale bude třeba testovat nové léky i u pacientů s nižším rizikem (s proteinurií vyšší než 0,5 g/24 hodin, nebo dokonce vyšší než jen 0,3 g/24 hodin), kteří by z nich také mohli mít prospěch. Časná léčba by navíc mohla mít příznivější dlouhodobý efekt než léčba zahájená až při výraznějším vzestupu proteinurie.

Pacienti s IgA nefropatií mají sníženou terminální galaktosylaci IgA₁ s následným ukládáním imunokomplexů hypogalaktosylovaného imunoglobulinu A (IgA) a protilátek proti hypogalaktosylovanému IgA v glomerulárním mezangiu, kde dochází k aktivaci alternativní cesty komplementu s vazbou fragmentu komplementu C3 na deponované imunokomplexy. Depozice C3 (která je výrazná u více než 50 % pacientů) zhoršuje prognózu onemocnění a následná depozice dalších složek komplementu (C5b–9) stimuluje renální fibrózu. Inhibice alternativní cesty aktivace komplementu by tedy měla omezit rozsah poškození ledvin vyvolaného depozicí patogenních imunokomplexů.

Iptakopan je inhibitorem jednoho z proteinů hrajících roli v aktivaci C3, konkrétně faktoru B. Ve studii fáze II snížil iptakopan u pacientů s IgA nefropatií již po třech měsících léčby proteinurii o 23 %, a po šesti měsících léčby dokonce o 38 % [6]. V probíhající studii fáze III došlo u pacientů léčených iptakopanem ve srovnání s placebem po devíti měsících k poklesu proteinurie o 38 %, což by mělo být spojeno s výrazným snížením rizika progrese onemocnění (rychlosti ztráty glomerulární filtrace) v dalším období. Studie pokračuje a definitivně bude hodnocen vliv dvouleté léčby na rychlost ztráty glomerulární filtrace [7–9]. Tato finální data lze očekávat v průběhu roku 2025.

Již na základě těchto předběžných dat však získal iptakopan od Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) ve Spojených státech amerických v závěru srpna letošního roku tzv. zrychlené schválení a je zde pro indikované pacienty ve zvláštním režimu dostupný [10]. V České republice bude zřejmě přístup k iptakopanu možný teprve po ev. definitivním schválení FDA a Evropskou lékovou agenturou (EMA) na základě dvouletého sledování glomerulární filtrace.

Jedinou možnou léčbou pacientů s IgA nefropatií byla donedávna inhibice systému renin‑angiotenzin a ev. u pacientů s progresivním onemocněním léčba vysokodávkovanými systémovými kortikosteroidy s ne zcela jednoznačným efektem a výraznými nežádoucími účinky. V současné době proběhla a probíhá u IgA nefropatie řada randomizovaných klinických studií s léky, které by mohly prognózu onemocnění výrazně zlepšit.

S pozitivním výsledkem skončily studie se sparsentanem (kombinovaný inhibitor AT₁ receptoru pro angiotenzin II a ETAR pro endotelin 1) a cíleně v ileu uvolňovaným budesonidem (který ovlivňuje tvorbu hypogalaktosylovaného IgA ve střevě). Ani jeden z těchto léků (oba schváleny EMA) však zatím není bohužel k dispozici pro české pacienty. Iptakopan představuje pro pacienty s IgA nefropatií další naději.

Budoucí místo iptakopanu v léčbě IgA bude ještě třeba definovat. Iptakopan působí renoprotektivně přímo v ledvinách, neovlivňuje ale tvorbu patogenního hypogalaktosylovaného IgA ve střevě. Není jasné, zda bude mít časově omezená léčba iptakopanem dlouhodobý efekt, či zda bude třeba léčbu opakovat nebo podávat iptakopan dlouhodobě. Kombinace iptakopanu s léky působícími primárně ve střevě se nabízí, nemáme však pro ni v současnosti žádná data.

Vysoké náklady na novou účinnou léčbu budou nepochybně limitovat její dostupnost. Při hodnocení nákladové efektivity však bude nutné vzít v úvahu pokles (ev. oddálení) rizika nutnosti velmi nákladné náhrady funkce ledvin, která je stále spojena s vysokou mortalitou, sníženou kvalitou života a přídatnými náklady např. na invaliditu.

Prof. MUDr Vladimír Tesař, DrSc., MBA, FASN, FERA, FISN
Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN
U Nemocnice 499/2, 128 08 Praha 2
e-mail: vladimir.tesar@vfn.cz

Literatura

[1]   Maixnerova D, Jancova E, Skibova J, et al. Nationwide biopsy survey of renal diseases in the Czech Republic during the years 1994–2011. J Nephrol 2015; 28: 39–49.
[2]   Pitcher D, Braddon F, Hendry B, et al. Long‑Term Outcomes in IgA Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2023; 18: 727–738.
[3]   Stamellou E, Nadal J, Hendry B, et al.; GCKD study investigators. Long‑term outcomes of patients with IgA nephropathy in the German CKD cohort. Clin Kidney J 2024; 17: sfae230.
[4]   Jarrick S, Lundberg S, Welander A, et al. Mortality in IgA Nephropathy: A Nationwide Population‑Based Cohort Study. J Am Soc Nephrol 2019; 30: 866–876.
[5]   Faucon AL, Lundberg S, Lando S, et al. Albuminuria predicts kidney events in IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2024: gfae085. Online ahead of print.
[6]   Zhang H, Rizk DV, Perkovic V, et al. Results of a randomized double‑blind placebo‑controlled Phase 2 study propose iptacopan as an alternative complement pathway inhibitor for IgA nephropathy. Kidney Int 2024; 105: 189–199.
[7]   Perkovic V, Kollins D, Renfurm R, et al. Efficacy and Safety of Iptacopan in Patients with IgA Nephropathy: Interim Results from the Phase 3 APPLAUSE‑IgAN Study. Presented at the World Congress of Nephrology (WCN); April 15, 2024; Buenos Aires, Argentina; WCN24‑1506.
[8]   Rizk DV, Rovin BH, Zhang H, et al. Targeting the Alternative Complement Pathway with Iptacopan to Treat IgA Nephropathy: Design and Rationale of the APPLAUSE‑IgAN Study. Kidney Int Rep 2023; 8: 968–979.
[9]   APPLAUSE‑IgAN. NCT04578834. A Multi‑Center, Randomized, Dou­ble­‑Blind, Placebo‑Controlled, Parallel Group, Phase III Study to Evaluate the Efficacy and Safety of LNP023 in Primary IgA Nephropathy Patients. Dostupné na: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04578834
[10] Novartis receives FDA accelerated approval for Fabhalta^® (globenewswire.com).