Novinky z kongresu ECTRIMS 2024: Dlouhodobá účinnost a bezpečnost kladribinu – zkušenosti z reálného světa a klinických studií
Souhrn
Rous M. Novinky z kongresu ECTRIMS 2024: Dlouhodobá účinnost a bezpečnost kladribinu – zkušenosti z reálného světa a klinických studií. Remedia 2024; 34: 457–463.
Perorální kladribin je syntetický purinový analog používaný k léčbě relabující‑remitující roztroušené sklerózy jako selektivní imunorekonstituční terapie. Jeho podání vede k periferní imunodepleci, která má dlouhodobý účinek, přičemž pacient není vystaven trvalé imunosupresi. Na kongresu ECTRIMS 2024 byla představena nová data a praktické zkušenosti s perorálním kladribinem, které mohou být velmi užitečné při rozhodování o léčebné strategii v každodenní klinické praxi.
Klíčová slova: kladribin – relabující roztroušená skleróza – účinnost – bezpečnost – data z reálné praxe.
Summary
Rous M. News from the ECTRIMS 2024 congress: Long‑term effectiveness and safety of cladribine – experience from the real world and clinical trials. Remedia 2024; 34: 457–463.
Oral cladribine is a synthetic purine analog used for the treatment of relapsing‑remitting multiple sclerosis as a selective immunoreconstitution therapy. Its administration leads to peripheral immunodepletion, which has a long‑term effect, while the patient is not exposed to permanent immunosuppression. At the ECTRIMS 2024 congress, new data and practical experience with oral cladribine were presented, which may be very useful in deciding the treatment strategy in daily clinical practice.
Key words: cladribine – relapsing multiple sclerosis – efficacy – safety – real‑world data.
Úvod
Ve dnech 18.–20. října 2024 se v dánské Kodani konal 40. kongres Evropské společnosti pro léčbu a výzkum roztroušené sklerózy ECTRIMS 2024 (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis). Tento článek se zaměřuje na shrnutí nových dat prezentovaných na kongresu, která se týkají účinnosti a bezpečnosti perorální léčby kladribinem a kvality života pacientů, již tuto terapii podstoupili. Výsledky z klinických studií a reálné klinické praxe poskytují důležité poznatky o dlouhodobé kontrole nad onemocněním a jeho vlivu na kvalitu života pacientů.
Roztroušená skleróza (RS) je závažné autoimunitní onemocnění, které postihuje centrální nervový systém (CNS). Roztroušená skleróza způsobuje destrukci myelinu, což vede k postupné ztrátě nervové funkce a potenciální invaliditě. U pacientů s relabující‑remitující RS (RR‑RS) je klíčové najít terapii, která nejen zastaví zánětlivé procesy v akutních fázích nemoci, ale také zpomalí dlouhodobý progres invalidity a zajistí kontrolu nad aktivitou onemocnění. Kladribin (Mavenclad) je perorální imunomodulační léčba schválená pro pacienty s aktivní formou RR‑RS.
Mechanismus účinku kladribinu spočívá v selektivní depleci B a T lymfocytů, což vede k imunologické rekonstituci. Remyelinizace v lézích u RS probíhá různorodě a může být ovlivněna různými imunitními odpověďmi [1,2]. Perorální kladribin cílí na lymfocyty v periferní krvi, ale zároveň může přecházet přes hematoencefalickou bariéru a ovlivňovat mikroglie, čímž může vytvářet příznivější prostředí pro opravu myelinu [3,4].
Vyšší šance na remyelinizaci byla pozorována u pacientů, kteří časně po zahájení léčby dosáhli stabilizace onemocnění (stavu NEDA‑3 [no evidence of disease activity] – nepřítomnost relapsů, progrese disability a nové aktivity na magnetické rezonanci současně) a měli vyšší podíl regulačních T buněk během prvního roku léčby [5].
Kladribin se podává perorálně ve dvou krátkých pulzech na začátku prvního a druhého léčebného roku, přičemž efekt léčby přetrvává i po skončení těchto pulzů, což umožňuje pacientům prodloužené období bez nutnosti pravidelných injekcí, infuzí nebo denního užívání léků.
Tento článek shrnuje výsledky klinických studií a dat z reálného světa (real‑world evidence, RWE), které dokumentují dlouhodobou účinnost a bezpečnost kladribinu v léčbě RR‑RS.
Klinické studie o účinnosti kladribinu
Kladribin byl pečlivě studován v rámci několika klinických studií, které zahrnovaly velký počet pacientů s různou úrovní aktivity onemocnění. Mezi hlavní studie, které se zaměřily na účinnost a bezpečnost kladribinu, patří MAGNIFY‑MS, CLARIFY‑MS a jejich prodloužená fáze MAGNIFY‑MS Extension (NCT04783935).
Rozsáhlá multicentrická studie MAGNIFY‑MS sledovala 270 pacientů po dobu 24 měsíců s důrazem na dosažení stavu NEDA‑3, což znamená absenci relapsů, stabilitu na magnetickorezonančním (MR) zobrazení a absenci progrese disability. Studie ukázala, že kladribin významně redukoval relapsy, snížil počet nových T2 lézí a zlepšil celkovou stabilitu onemocnění u pacientů s vysoce aktivní RR‑RS [6]. Na kongresu ECTRIMS 2024 byla prezentována nová data z této studie i její extenze MAGNIFY‑MS Extension Study, čtyřletá data.
Nově prezentovaná data z MAGNIFY‑MS byla zaměřena na vliv kladribinu na progresi nezávislou na relapsech (progression independent of relapse activity, PIRA), zhoršení spojené s relapsem (relapse‑associated worsening, RAW) a potvrzenou akumulaci invalidity (confirmed disability accumulation, CDA). Šestiměsíční potvrzená PIRA (u pacienta nenastal žádný relaps do 90 dnů od zařazení do studie) byla měřena pomocí dvou definic: PIRA na základě progrese na stupnici Expanded Disability Status Scale (EDSS) – šestiměsíční potvrzená progrese invalidity (six‑month confirmed disability progression, 6mCDP), nebo kompozitní (cPIRA) definovaná jako přítomnost 6mCDP, nebo 20% potvrzená progrese buď v testu rychlosti chůze na 8 metrů (Timed 25‑Foot Walk, T25FW), nebo v testu jemné motoriky prstů (9‑Hole Peg Test, 9HPT) [7]. Po 24 měsících měli všichni účastníci vysokou pravděpodobnost, že budou bez PIRA (85,0 %), RAW (97,3 %) a CDA (82,7 %), graf 1 [8].
Výsledky z klinické studie MAGNIFY‑MS Extension (NCT04783935), která sledovala čtyřletou léčebnou periodu, ukázaly, že z 219 pacientů účastnících se studie dosáhlo NEDA‑3 ve třetím roce 78,6 %, ve čtvrtém roce 79,2 % a během třetího a čtvrtého roku dohromady 54,2 % pacientů [9]. Magnetickorezonanční parametry byly hodnoceny po čtyřech letech od zahájení terapie kladribinem a porovnány se vstupním MR nálezem. Celkově 83,1 % (n = 172) pacientů nemělo žádné T1 Gd+ léze a 67,4 % (n = 126) nemělo žádné aktivní T2 léze na MR nálezu po čtyřech letech [9]. Nízká roční míra relapsů (annualized relapse rate, ARR) pozorovaná v původní studii MAGNIFY‑MS s hodnotou 0,09 byla zachována i v její extenzi MAGNIFY‑MS Extension s hodnotou 0,08, což prokazuje dlouhodobou, čtyřletou vysokou účinnost kladribinu při potlačení relapsů. ARR zůstala na hodnotě 0,09 po celou dobu čtyř let sledování, což svědčí o konzistentní účinnosti terapie [9]. Další zajímavostí je, že kognitivní funkce zůstaly u většiny účastníků ve čtvrtém roce zachovány, nebo došlo dokonce k jejich zlepšení [9].
Co se týká bezpečnostního profilu, celkem 142 účastníků (64,8 %) mělo alespoň jednu nežádoucí událost (adverse event, AE) během prodloužené studie, přičemž 94,4 % těchto událostí bylo mírné až střední závažnosti. U 13 účastníků (5,9 %) byla hlášena alespoň jedna závažná AE a u tří (1,4 %) alespoň jedna závažná AE související s léčbou. Nebyly zaznamenány žádné nové nežádoucí účinky. Přehled nežádoucích účinků je uveden v tabulce 1 [9]. Pacienti jsou rozděleni do dvou skupin: na ty, kteří před léčbou kladribinem nepodstoupili žádnou chorobu modifikující léčbu (disease‑modifying therapy, DMT) – tzv. naivní –, a na nemocné, kteří před léčbou kladribinem DMT podstoupili.
Ovlivnění magnetickorezonančních parametrů
Autorský kolektiv vedený De Stefanem se ve svém sdělení zaměřil na vliv kladribinu na radiologické parametry, zejména na pomalu expandující léze (slowly expanding lesions, SEL) [10]. Do studie bylo zahrnuto celkem 991 probandů, přičemž MR data od 359 pacientů byla převzata ze studie CLARIFY‑MS a od 256 pacientů ze studie MAGNIMS‑MS. Pomocí metod umělé inteligence bylo stanoveno sedm lokalit, kde algoritmus vyhledával léze, přičemž byly hodnoceny jak počty aktivních lézí, tak i počet SEL. Výsledky ukázaly podobný výskyt lézí po šesti měsících sledování u léčené i neléčené skupiny, avšak po 18 měsících sledování byl ve skupině léčené kladribinem pozorován signifikantně nižší výskyt aktivních lézí a zejména pomalu expandujících lézí.
Výsledky z reálného světa (RWE)
Výsledky z klinických studií poskytují velmi přesná data, ale je důležité sledovat, jak se lék chová v běžné klinické praxi. Studie založené na RWE jsou klíčovým doplňkem, který umožňuje lékařům pochopit, jak lék funguje v širším měřítku a v různých podmínkách.
Data z registru MSBase
Registr MSBase je jedním z největších světových registrů pro sledování pacientů s RS, který eviduje více než 2 630 nemocných léčených kladribinem. Data ukazují, že kladribin má vysokou míru účinnosti, přičemž méně než 5 % pacientů ročně přechází na jinou terapii. Velmi dobrým výsledkem této studie bylo zjištění, že průměrná ARR byla 0,09, což svědčí o velmi nízkém výskytu relapsů v dlouhodobém horizontu (graf 2). K podání dalšího pulzu léčby kladribinem došlo ve třetím roce u 5,2 % pacientů a ve čtvrtém roce u 5,3 % pacientů. Míra CDP byla nízká, činila 3,5 % za rok (graf 3). Míra potvrzeného zmírnění disability (confirmed disability improvement, CDI) byla mírně vyšší, 5 % za rok. Uvedené výsledky naznačují, že v této kohortě z reálného světa je léčba kladribinem vysoce efektivní a vykazuje velmi vysokou účinnost [11].
Data z finského registru
Finská studie se zaměřila na pacienty s vysoce aktivní RR‑RS léčené kladribinem, kteří byli sledováni po dobu čtyř let [12]. Skupinu tvořilo 186 pacientů, z toho 158 žen (84,9 %). Průměrná doba pozorování byla 4,4 roku (směrodatná odchylka [SD] 0,74). Při zahájení léčby byl průměrný věk pacientů 35,4 roku (SD 9,72), medián skóre EDSS 2,0 (Q1–Q3 1,0–3,0) a ARR během předchozího roku činila 1,0 (SD 0,87). Průměrná doba sledování účinnosti byla 3,5 roku (SD 0,76), během ní byla zaznamenána průměrná ARR na pacienta 0,2 (SD 0,28). Po dvou letech změnilo léčbu na jiný přípravek DMT 6 % pacientů a po čtyřech letech 27 % pacientů (graf 4) [12]. Důvody pro změnu terapie byly neúčinnost (62,7 %), nežádoucí účinky (5,9 %) a jiné či neznámé důvody (31,4 %).
Tyto výsledky poskytují důkazy o dlouhodobé účinnosti kladribinu v reálné praxi a potvrzují jeho schopnost udržet kontrolu nad relapsy a progresí disability.
Bezpečnostní profil a dlouhodobá stabilita
Bezpečnostní profil kladribinu byl dobře popsán v rámci klinických studií a je evidován i v rámci RWE. Jako nejčastější nežádoucí účinek byla zaznamenána lymfopenie, která odráží mechanismus účinku kladribinu, tedy cílenou depleci B a T lymfocytů. Navzdory tomuto očekávanému efektu zůstává kladribin bezpečnou volbou pro dlouhodobou léčbu RR‑RS.
Neintervenční studie CLIP‑5 probíhající v Německu u pacientů s RS, kteří byli léčeni kladribinem v prvním a druhém roce dle souhrnu údajů o přípravku a pokračovali v terapii v pátém roce, prezentuje výsledky stran účinnosti a bezpečnosti z RWE. Léčba kladribinem nepřinesla žádné nové bezpečnostní riziko. Lymfopenie byla detekována v souladu s mechanismem účinku (graf 5), nebyly hlášeny žádné závažné infekce ani jiné vážné nežádoucí účinky [13]. Výsledky ukazují, že kladribin má stabilní a předvídatelný bezpečnostní profil i v dlouhodobém horizontu.
Přechod z jiných DMT na kladribin
Pacienti, kteří nedosáhli dostatečné účinnosti na jiných DMT, jako jsou natalizumab nebo modulátory receptoru pro sfingosin‑1‑fosfát (S1P), mají možnost přechodu na kladribin. Tento přechod byl důkladně studován v několika klinických studiích.
Ve studii CLADRINA pacienti přešli z natalizumabu na kladribin, protože natalizumab byl spojen se zvýšeným rizikem rozvoje progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Po přechodu na kladribin byli pacienti sledováni po dobu 24 měsíců. Hodnoty ARR ve 12. a 24. měsíci byly shodně 0,03, skóre EDSS a MR nálezy zůstaly stabilní po dobu 24 měsíců po přechodu z natalizumabu na kladribin [14].
Celkové skóre aktivity onemocnění (Multiple Sclerosis Disease Activity score, MSDA) nebylo po přechodu z natalizumabu horší na terapii kladribinem v 6., 9., 12. a 24. měsíci oproti výchozí hodnotě, což ukazuje pokračující stabilitu onemocnění na této léčbě. Během 24 měsíců po přechodu z natalizumabu na kladribin nebyly hlášeny žádné případy PML nebo rebound fenoménu [14].
Studie MASTER‑2 ve Spojených státech amerických sledovala po dobu 12 měsíců 187 pacientů, kteří přešli z jiných perorálních nebo infuzních DMT na kladribin pro suboptimální léčebnou odpověď. Z tabletových forem DMT to byly dimetylfumarát (20 %; n = 38/187), teriflunomid (16 %; n = 30/187), fingolimod (16 %; n = 29/187), siponimod (2 %; n = 3/187), diroximel fumarát (1 %; n = 2/187) a z infuzních okrelizumab (27 %; n = 51/187), natalizumab (14 %; n = 27/187), alemtuzumab (2 %; n = 4/187), rituximab (1 %; n = 2/187), dimetylfumarát (1 %; n = 1/187; deviace protokolu studie, pacient byl chybně zařazen do skupiny nemocných po infuzních DMT). U pacientů bylo po 12 měsících zaznamenáno snížení počtu relapsů (ARR 0,04) a vykazovali vysokou spokojenost s léčbou. Výsledky ukázaly, že kladribin může být účinnou volbou pro pacienty se suboptimální odpovědí na jinou DMT a může poskytnout dlouhodobou kontrolu nad onemocněním [15].
Vyšší věk a léčba RS
Věk pacienta může hrát významnou roli při volbě terapie RS, zejména s ohledem na riziko dlouhodobé imunosuprese a infekcí. Kladribin se ukázal jako účinná volba i pro starší pacienty s RR‑RS.
Analýza UTSW – studie provedená na University of Texas Southwestern Medical Center – analyzovala 164 pacientů s RR‑RS ve věku nižším a vyšším než 50 let, kteří přešli z vysoce účinných DMT na kladribin. Byla zjištěna významná redukce ARR z hodnot 0,33 na 0,00 u starších a z 0,24 na 0,02 u mladších pacientů, a to během tří let po zahájení léčby kladribinem. Studie také ukázala snížení počtu hospitalizací a akutních návštěv pohotovosti u pacientů v obou skupinách po zahájení léčby kladribinem. Nejčastějšími důvody přechodu z předchozí léčby byly u starších pacientů suboptimální účinnost a u mladších pacientů problémy s tolerancí [16].
Studie autorů Kutz a kol. se zaměřila na přechod pacientů s RS z léčby anti‑CD20 nebo modulátory receptoru pro S1P na kladribin v reálných podmínkách ve Spojených státech amerických s důrazem na rozdíly mezi věkovými skupinami (< 50 let a ≥ 50 let). Bylo analyzováno 90 pacientů z každé věkové a léčebné skupiny. Hlavní důvody pro přechod z léčby modulátory receptoru pro S1P zahrnovaly časté relapsy (36 % u mladších a 26 % u starších pacientů) a progresi fyzické nebo kognitivní disability (24 % u mladších a 14 % u starších pacientů). Ve skupině pacientů starších 50 let byly častější opakované infekce (46 %). Po přechodu na kladribin nebyly hlášeny případy závažných infekcí nebo snížení hodnot imunoglobulinů. Mezi klíčové faktory pro volbu kladribinu patřila snaha o vyhnutí se dlouhodobé imunosupresi, účinnost na snížení počtu relapsů, zpomalení disability a MR aktivity a krátké dávkovací schéma [17].
Tyto výsledky ukazují, že kladribin může být bezpečnou a účinnou volbou pro starší pacienty, kteří potřebují pokračovat v léčbě RS.
Závěr
Kladribin se osvědčil jako účinná a dlouhodobě bezpečná terapie pro pacienty s relabující‑remitující roztroušenou sklerózou. Jeho schopnost selektivně a reverzibilně depletovat B a T lymfocyty z něj činí unikátní léčbu, která poskytuje dlouhodobou kontrolu nad aktivitou onemocnění. Klinické studie i data z reálného světa potvrzují, že kladribin nejen snižuje frekvenci relapsů a zpomaluje progresi disability, ale také má stabilní bezpečnostní profil i po několika letech léčby. Kladribin je tedy vhodnou volbou pro široké spektrum pacientů, včetně těch, kteří potřebují přerušit terapii jinými vysoce efektivními chorobu modifikujícími přípravky, a to jak pro mladší, tak starší nemocné.
MUDr. Mgr. Matouš Rous
Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc
Zdravotníků 248/7, 779 00 Olomouc
e-mail: matous.rous@fnol.cz
Literatura
[1] Patrikios P, Stadelmann C, Kutzelnigg A, et al. Remyelination is extensive in a subset of multiple sclerosis patients. Brain 2006; 129: 3165–3172.
[2] Klotz L, Antel J, Kuhlmann T. Inflammation in multiple sclerosis: consequences for remyelination and disease progression. Nat Rev Neurol 2023; 19: 305–320.
[3] Wiendl H, Schmierer K, Hodgkinson S, et al. Specific Patterns of Immune Cell Dynamics May Explain the Early Onset and Prolonged Efficacy of Cladribine Tablets. A MAGNIFY‑MS Substudy. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2023; 10: e200048.
[4] Correale J, Halfon MJ, Jack D, et al. Acting centrally or peripherally: A renewed interest in the central nervous system penetration of disease‑modifying drugs in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 2021; 56: 103264.
[5] Rodrigues dos Passos G, Sommer R, Tesche AD, et al. Remyelination in multiple sclerosis lesions after oral cladribine: a 2‑year prospective study. ECTRIMS 2024; P317.
[6] Giovannoni G, Boyko A, Correale J, et al. Long‑term follow‑up of patients with relapsing multiple sclerosis from the CLARITY/CLARITY Extension cohort of CLASSIC‑MS: An ambispective study. Mult Scler J 2023; 29: 719–730.
[7] Müller J, Cagol A, Lorscheider J, et al. Harmonizing definitions for progression independent of relapse activity in multiple sclerosis. JAMA Neurol 2023; 80: 1232.
[8] De Stefano N, Wiendl H, Barkhof F, et al. Low Rate of Progression Independent of Relapse Activity (PIRA) in Patients With Relapsing Multiple Sclerosis Treated With Cladribine Tablets. ECTRIMS 2024; P326.
[9] De Stefano N, Wermersch P, Wiendl H, et al. Long‑Term Effectiveness of Cladribine Tablets Over 4 Years in Relapsing Multiple Sclerosis: Results From the MAGNIFY‑MS Extension Study. ECTRIMS 2024; P349.
[10] De Stefano N, Gentile G, Cacciante F, et al. Cladribine tablets reduce sloely expanding leisons in gray ateer‑driven MRI phenotype and active leisons in all Sustain‑Based MRI phenotypes of MS patients. ECTRIMS 2024; P207.
[11] Butzkueven H, Spelman T, Van der Walt, et al. Real‑world experience with Cladribine Tablets (Mavenclad) in the MSBase registry. ECTRIMS 2024; P340.
[12] Rauma I, Viitala M, Soilu‑Hänninen M, et al. The Real‑World Efficacy of Cladribine Tablets and Treatment Persistance in People with Highly Active Relapsing Multiple Sclerosis in Finland – A Follow‑up Study After Four Years od Observation. ECTRIMS 2024; P365.
[13] Korsukewitz C, Richter N, Klehmet J, et al. Reasons for and safety of treatment continuation with cladribine tablets (CladT) in year 5 – first interim analysis od the CLIP‑5 study. ECTRIMS 2024; P1761.
[14] Sguigna P, Okai A, Kaplan J, et al. Safery and Effectiveness of Cladribine Tablets after Treatment with Natalizumab (CLADRINA trial) – 2 Year Results. ECTRIMS 2024; P344.
[15] Crayton H, Valenzuela R, Katz J, et al. Real‑World Effectiveness and Safety of Cladribine Tablets in Patients with Relapsing MS after Suboptimal Response to prior Oral of Infusion Disease‑Modifying Therapy: 12‑Month Interim Analysis from the US‑Based Phase 4 MASTER‑2 Study. ECTRIMS 2024; P357.
[16] Okuda D, Livingston T, Moog T, et al. Age‑Stratified Real‑World Outcomes in People with Relapsing Multiple Sclerosis over 50 Years of Age After Switching to Cladribine Tablets from High Efficacy Disease‑Modifying Therapies. ECTRIMS 2024; P363.
[17] Kutz C, Aldridge J, Evans E, et al. Switching Patients with Multiple Sclerosis from Anti‑CD20 or S1P Receptor Modulators to Cladribine Tablets in the United States: A Real‑World Age‑Based Analysis. ECTRIMS 2024; P1725.