Srdeční selhání se zachovanou systolickou funkcí levé komory, obezita a léčba tirzepatidem – výsledky studie SUMMIT

Souhrn

Ludka O. Srdeční selhání se zachovanou systolickou funkcí levé komory, obezita a léčba tirzepatidem – výsledky studie SUMMIT. Remedia 2025; 35: 137–140.

Obezita zvyšuje riziko srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí. Tirzepatid prokazatelně vede k významné redukci hmotnosti, avšak dosud nebylo dostatečně prozkoumáno, jak ovlivňuje kardiovaskulární výsledky. V mezinárodní dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii bylo 731 pacientů se srdečním selháním, ejekční frakcí alespoň 50 % a indexem tělesné hmotnosti (BMI) nejméně 30 rozděleno v poměru 1 : 1 k léčbě tirzepatidem nebo placebem po dobu minimálně 52 týdnů. Studie ukázala, že tirzepatid snižuje riziko zhoršení srdečního selhání a úmrtí z kardiovaskulárních příčin a zároveň zlepšuje kvalitu života pacientů, kteří mají srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí a trpí obezitou.

Klíčová slova: srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí – obezita – tirzepatid.

Summary

Ludka O. Heart failure with preserved left ventricular systolic function, obesity, and tirzepatide treatment – the results of the SUMMIT trial. Remedia 2025; 35: 137–140.

Obesity is a known risk factor for heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). Tirzepatide promotes significant weight loss. However, its impact on cardiovascular outcomes remains unclear. This international, double‑blind, randomized, placebo‑controlled trial enrolled 731 patients with HFpEF, an ejection fraction of at least 50%, and a body mass index (BMI) of at least 30. Participants were randomly assigned in a 1 : 1 ratio to receive either tirzepatide or placebo for at least 52 weeks. Tirzepatide treatment reduced the risk of cardiovascular death or worsening heart failure and improved health status in patients with HFpEF and obesity compared to placebo.

Key words: heart failure with preserved ejection fraction – obesity – tirzepatide.

Úvod

Velká část pacientů se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) trpí zároveň obezitou, přičemž viscerální tuk přispívá k progresi onemocnění. Nadměrná tuková tkáň vyvolává systémový zánět, který může ovlivnit srdce např. prostřednictvím změn v epikardiálním tuku. S rostoucím indexem tělesné hmotnosti (BMI) se zvyšuje riziko HFpEF, zatímco redukce hmotnosti (např. pomocí bariatrické chirurgie nebo léčbou agonisty receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 [GLP‑1]) tlumí zánět, redukuje objem epikardiálního tuku a zmírňuje symptomy srdečního selhání.

Dvě klinické studie se semaglutidem u pacientů s HFpEF a obezitou naznačily, že agonisté receptoru GLP‑1 nejen zmírňují symptomy, ale mohou také snižovat riziko výskytu závažných srdečních komplikací. Studie zaznamenaly úbytek hmotnosti o 8–9 %, zlepšení zdravotního stavu a fyzické kondice a možný pokles rizika zhoršení srdečního selhání. Tento efekt však byl pozorován pouze v analýzách s krátkou, 52týdenní dobou sledování.

Tirzepatid, duální agonista receptorů GLP‑1 a glukózo‑dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP), vede ke 12–21% úbytku hmotnosti u pacientů s obezitou. Jeho účinky na HFpEF však dosud nebyly plně objasněny. Studie SUMMIT proto hodnotila vliv tirzepatidu na progresi srdečního selhání, zdravotní stav a funkční kapacitu pacientů [1].

Uspořádání studie

SUMMIT byla mezinárodní dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Protokol byl schválen etickými komisemi a sledován nezávislými odbornými komisemi pro bezpečnost a hodnocení událostí.

Charakteristika pacientů

Do studie byli zařazeni pacienti starší 40 let s chronickým HFpEF (NYHA [New York Heart Association] třídy II–IV), ejekční frakcí levé komory ≥ 50 % a indexem tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 30. Další kritéria zahrnovala:

• vzdálenost při šestiminutovém testu chůze 100–425 metrů,
• hodnotu skóre Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ‑CSS) ≤ 80,
• zvýšenou koncentraci N‑terminálního natriuretického propeptidu typu B (NT‑proBNP), zvětšení levé síně nebo zvýšené plnicí tlaky,
• nedávnou dekompenzaci srdečního selhání nebo sníženou funkci ledvin.

Léčba a randomizace

Pacienti byli náhodně rozděleni (v poměru 1 : 1) k podávání tirzepatidu (počáteční dávka 2,5 mg týdně) nebo placeba vedle standardní léčby. Randomizace zohlednila anamnézu dekompenzace srdečního selhání, přítomnost diabetes mellitus 2. typu a BMI (≥ 35 nebo < 35). Dávka tirzepatidu (nebo placeba) se postupně zvyšovala o 2,5 mg každé čtyři týdny až na 15 mg týdně po 20 týdnech, pokud pacienti neměli závažné nežádoucí účinky. Poté pokračovali v užívání maximální tolerované dávky až do konce studie, přičemž ostatní léčba mohla být upravena podle uvážení lékaře.

Pacienti byli sledováni každý měsíc po dobu půlroku z hlediska tělesné hmotnosti, symptomů srdečního selhání, vývoje onemocnění, změn v medikaci a nežádoucích účinků. Vzdálenost zdolaná v šestiminutovém testu chůze, skóre KCCQ‑CSS a koncentrace C‑reaktivního proteinu (CRP) byly hodnoceny na začátku studie a po 24 a 52 týdnech. Všichni randomizovaní pacienti byli sledováni po celou dobu studie, a to i v případě, že přestali užívat tirzepatid nebo placebo. Studie probíhala do doby, než poslední zařazený pacient dokončil 52týdenní sledování.

Primární a sekundární cílové ukazatele studie

Původně měla studie dva hlavní cílové ukazatele:

1. Složený ukazatel zahrnující úmrtí z jakékoliv příčiny, zhoršení srdečního selhání, změnu skóre KCCQ‑CSS a vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze po 52 týdnech.
2. Změna vzdálenosti zdolané v šestiminutovém testu chůze po 52 týdnech.

Na základě výsledků studie STEP‑HFpEF (která naznačila, že agonisté receptoru GLP‑1 mohou výrazně snížit riziko kardiovaskulární smrti a zhoršení srdečního selhání) byl složený primární ukazatel rozdělen na dva samostatné hlavní cílové ukazatele:

1. Složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo zhoršení srdečního selhání.
2. Změna skóre KCCQ‑CSS po 52 týdnech.

Zhoršení srdečního selhání bylo definováno jako hospitalizace, nutnost intravenózní terapie nebo zvýšení dávky diuretik kvůli zhoršeným symptomům. Zvýšení dávky diuretik bez klinického zhoršení nebylo považováno za událost.

Výsledky

Charakteristiky pacientů a průběh studie

V rámci studie bylo vyšetřeno celkem 1 494 pacientů a 731 pacientů bylo randomizováno k léčbě tirzepatidem (364 osob) nebo placebem (367 osob) ve 129 centrech v devíti zemích. Výchozí charakteristiky léčebných skupin byly podobné a odpovídaly pacientům s HFpEF a obezitou. Průměrný věk pacientů byl 65,2 roku, 53,8 % tvořily ženy a průměrný BMI byl 38,3. Průměrné skóre KCCQ‑CSS činilo 53,5 bodu, průměrná vzdálenost v šestiminutovém testu chůze 302,8 m a 46,9 % pacientů prodělalo v předchozích 12 měsících hospitalizaci nebo urgentní ošetření kvůli zhoršení srdečního selhání.

Konečnou návštěvu studie absolvovalo 332 (91,2 %) pacientů ve skupině s tirzepatidem a 331 (90,2 %) pacientů ve skupině s placebem. Ke konci klinické studie přerušilo studijní režim 70 (19,2 %) pacientů ve skupině s tirzepatidem a 78 (21,3 %) pacientů ve skupině s placebem. Při poslední návštěvě užívalo cílovou dávku 15 mg 212 (72,1 %) z 294 pacientů ve skupině s tirzepatidem, kteří ještě pokračovali v léčbě, zatímco 289 (78,7 %) pacientů stále užívalo placebo. Medián délky sledování byl 104 týdnů; 11 pacientů ve skupině s placebem a čtyři pacienti ve skupině s tirzepatidem byli ztraceni ze sledování stran životního statusu.

Primární cílové ukazatele

Úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo zhoršení srdečního selhání (kompozitní primární ukazatel) byly zaznamenány u 36 (9,9 %) pacientů ve skupině s tirzepatidem a u 56 (15,3 %) pacientů ve skupině s placebem (5,5 události vs. 8,8 události na 100 pacientoroků sledování; poměr rizik [HR] 0,62; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,41–0,95; p = 0,026), graf 1 [1].

Po vyloučení událostí zvládnutých pouze zvýšením dávky perorálních diuretik byl HR 0,57 (95% CI 0,34–0,95). Poměr rizik pro zhoršení srdečního selhání byl 0,54 (95% CI 0,34–0,85) a pro zhoršení vyžadující hospitalizaci 0,44 (95% CI 0,22–0,87). Z celkem 15 kardiovaskulárních úmrtí (kardiovaskulární nebo neurčené příčiny) nepředcházelo u 11 z nich zhoršení srdečního selhání a dvě úmrtí (obě ve skupině s tirzepatidem) nastala poté, co pacienti přestali užívat studijní lék déle než 15 měsíců před úmrtím. Úmrtí z jakékoliv příčiny nastalo u 19 pacientů ve skupině s tirzepatidem a u 15 pacientů ve skupině s placebem (HR 1,25; 95% CI 0,63–2,45).

Po 52 týdnech se průměrné skóre KCCQ‑CSS zvýšilo o 19,5 bodu ve skupině s tirzepatidem a o 12,7 bodu ve skupině s placebem (mediánový rozdíl mezi skupinami 6,9; 95% CI 3,3–10,6; p < 0,001). Účinky tirzepatidu na oba primární ukazatele se zdály být konzistentní napříč předem určenými podskupinami.

Klíčové sekundární cílové ukazatele

Po 52 týdnech činila průměrná procentuální změna tělesné hmotnosti −13,9 % ve skupině s tirzepatidem a −2,2 % ve skupině s placebem (rozdíl mezi skupinami −11,6 procentního bodu; 95% CI −12,9 až −10,4; p < 0,001). Průměrné zvýšení vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze bylo 26,0 m ve skupině s tirzepatidem a 10,1 m ve skupině s placebem (mediánový rozdíl mezi skupinami 18,3 m; 95% CI 9,9–26,7; p < 0,001). Průměrný pokles hodnoty CRP činil −38,8 % a −5,9 %, v uvedeném pořadí (rozdíl mezi skupinami −34,9 procentního bodu; 95% CI −45,6 až −22,2; p < 0,001).

Fyziologická měření a bezpečnost

Počet závažných nežádoucích účinků byl v obou skupinách podobný. Nefatální nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby se vyskytly u 23 (6,3 %) pacientů ve skupině s tirzepatidem a u pěti (1,4 %) pacientů ve skupině s placebem; 15 (4,1 %) pacientů ve skupině s tirzepatidem přerušilo léčbu kvůli gastrointestinálním potížím, ve skupině s placebem k přerušení léčby z těchto příčin nedošlo.

Diskuse

Studie SUMMIT byla navržena tak, aby prospektivně vyhodnotila dlouhodobé účinky tirzepatidu na závažné nepříznivé výsledky spojené se srdečním selháním, přičemž úmrtí z kardiovaskulárních příčin a zhoršení srdečního selhání byly původně posuzovány jako součást kombinovaného cílového ukazatele zahrnujícího také funkční hodnocení a později jako samostatný primární kombinovaný cílový ukazatel.

Ve studii bylo zjištěno nižší riziko výskytu kombinovaného primárního ukazatele u pacientů léčených tirzepatidem než u pacientů užívajících placebo během mediánu sledování dva roky, zejména díky menšímu počtu epizod zhoršení srdečního selhání vyžadujících hospitalizaci nebo intravenózní léčbu v rámci urgentní péče. Tento přínos byl doprovázen zlepšením zdravotního stavu (hodnoceného pomocí skóre KCCQ‑CSS), zlepšením tolerance zátěže (měřeno vzdáleností v šestiminutovém testu chůze), snížením tělesné hmotnosti a poklesem hodnoty CRP, tedy markerem systémového zánětu. Tyto výsledky byly podobné těm, které byly hlášeny v metaanalýzách hodnotících účinky semaglutidu u pacientů s HFpEF.

Na rozdíl od dřívějších studií studie SUMMIT nevyžadovala pro zařazení zvýšené hodnoty natriuretických peptidů, protože tyto mohou být u mnoha pacientů s obezitou a HFpEF nevýznamně zvýšeny, a to navzdory zvýšeným srdečním plnicím tlakům a výraznému funkčnímu postižení. U pacientů s vysokou pravděpodobností HFpEF nemá měření hodnot natriuretických peptidů zásadní význam pro potvrzení diagnózy. Přestože medián vstupní koncentrace NT‑proBNP ve studii SUMMIT byl nižší než 200 pg/ml, pacienti vykazovali výrazné omezení zdravotního stavu a tolerance zátěže a téměř polovina z nich měla v předchozích 12 měsících epizodu zhoršení srdečního selhání vyžadující hospitalizaci nebo intravenózní léčbu.

Pacienti zařazení do studií STEP‑HFpEF, které hodnotily semaglutid, měli vstupní hodnotu NT‑proBNP dvojnásobnou oproti pacientům ve studii SUMMIT, ale studie SUMMIT zahrnovala vyšší podíl pacientů s příhodami srdečního selhání, protože definovala další kritéria k obohacení populace o nemocné s vyšším rizikem. Účinky tirzepatidu na oba primární cílové ukazatele se nezdály být oslabeny u pacientů s NT‑proBNP < 200 pg/ml.

Souhrnně tedy tyto poznatky naznačují, že požadavek na výrazně zvýšené koncentrace natriuretických peptidů pro zahájení léčby by mohl vyloučit mnoho pacientů s obezitou a HFpEF, kteří by mohli z léčby tirzepatidem profitovat.

Přestože se u pacientů léčených tirzepatidem často vyskytovaly gastrointestinální příznaky, ve většině případů postupně ustupovaly a vedly k ukončení léčby pouze u 4 % nemocných. Závažné nežádoucí příhody se vyskytovaly v obou skupinách s podobnou frekvencí.

Úmrtí z kardiovaskulárních příčin a úmrtí z neurčených příčin (která byla v této studii sloučena jako úmrtí z kardiovaskulárních příčin, na rozdíl od jiných studií s HFpEF) byla zaznamenána u 10 pacientů ve skupině s tirzepatidem a u pěti pacientů ve skupině s placebem, avšak pouze čtyřem z těchto úmrtí předcházela epizoda zhoršení srdečního selhání. Tento nález podporuje hypotézu, že úmrtí z kardiovaskulárních příčin u pacientů s HFpEF nemusí nutně odrážet progresi samotného srdečního selhání. Výsledky analýz primárního kombinovaného ukazatele, které vyloučily úmrtí z neurčených příčin, byly v souladu s hlášenými účinky léčby.

Je třeba zmínit, že v dlouhodobých studiích pacienti s diabetem nebo obezitou léčení agonisty receptoru GLP‑1 vykazovali nižší riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin i úmrtí z jakékoliv příčiny. Účinky tirzepatidu pravděpodobně souvisejí s jeho schopností redukovat tukovou hmotu, čímž dochází k redukci objemu plazmy a zánětlivé odpovědi, které se podílejí na vzniku HFpEF.

U pacientů léčených tirzepatidem byl zaznamenán pokles hodnoty CRP, podobně jako ve studiích se semaglutidem. Nezávisle na úbytku hmotnosti může agonismus receptoru GLP‑1 obrátit prozánětlivé vlastnosti tukových buněk, a tím snížit jejich schopnost způsobovat mikrovaskulární poškození a fibrózu myokardu. Receptory GIP jsou hojně zastoupeny v epikardiálních adipocytech, a je tedy možné, že kombinace agonismu receptorů GIP a GLP‑1 nejenže podporuje větší úbytek hmotnosti, ale také potlačuje zánět v přilehlé srdeční tkáni.

Účinky tirzepatidu na snížení systolického krevního tlaku a zvýšení srdeční frekvence mohou rovněž přispět k jeho příznivým účinkům u pacientů s HFpEF.

Důležitým omezením studie bylo, že mezi vstupní kritéria patřil BMI ≥ 30, avšak mnoho pacientů s HFpEF má BMI < 30, ale abnormální poměr obvodu pasu k tělesné výšce (tj. > 0,5), což představuje spolehlivější ukazatel viscerální obezity. Bude tedy zapotřebí dalších studií zahrnujících i tyto pacienty.

Závěr

V této studii týdenní léčba tirzepatidem po dobu mediánu dvou let snížila riziko zhoršení srdečního selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin a současně zlepšila zdravotní stav u pacientů se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí, obezitou a funkčním postižením.

Prof. MUDr. Ondřej Ludka, Ph.D., FESC
Všeobecná interní klinika FN Brno a LF MU v Brně
Jihlavská 340/20, 625 00 Brno
e‑mail: ludka.ondrej@fnbrno.cz

Literatura

[1]    Packer M, Zile MR, Kramer CM, et al., for the SUMMIT Trial Study Group. Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med 2025; 392: 427–437.