Studie EINSTEIN-PE, rivaroxaban v léčbě plicní embolie

V randomizované, otevřené, „event-driven“, non-inferiorní studii zahrnující 4832 pacientů, kteří prodělali akutní symptomatickou plicní embolii s hlubokou žilní trombózou nebo bez ní, se porovnávala léčba rivaroxabanem (15 mg 2krát denně po dobu 3 týdnů, poté 20 mg 1krát denně) se standardní léčbou enoxaparinem následně upravenou dávkou antagonisty vitaminu K za období 3, 6 nebo 12 měsíců. Hlavním cílem studie byla účinnost léčby (definovaná jako recidiva tromboembolické příhody) a bezpečnost léčby (výskyt velkých a závažných krvácení).

Plicní embolie (PE) představuje i v současné době závažné onemocnění, u něhož časná diagnostika a léčba může znamenat záchranu života. Incidence tromboembolických příhod kolísá v různých populacích v rozmezí 1,2–1,4 případu na 1000 obyvatel za rok, z nich čtvrtinu až třetinu tvoří plicní embolie. Úmrtnost na plicní embolii je vyšší, než se předpokládá. V rozsáhlých klinických studiích dosahuje 17,5 % v prvních 3 měsících [1].

U hemodynamicky stabilních nemocných zahrnuje standardní léčba podávání nízkomolekulárního heparinu (LMWH) po dobu minimálně 5 dní. Současně se zahajuje podávání warfarinu a aplikace LMWH je ukončena po dosažení hodnoty INR > 2,0 dva dny po sobě. Tento postup s sebou nese nezanedbatelné riziko krvácení související jak s přechodem z léčby heparinem na léčbu warfarinem, tak i s kolísáním účinku warfarinu. Účinek, a tím i dávka warfarinu souvisí s enzymovou aktivitou, dietními zvyklostmi a interakcí se současně podávanou medikací.

Rivaroxaban je vedle apixabanu a edoxabanu představitelem lékové skupiny přímých reverzibilních inhibitorů faktoru Xa. Rivaroxaban vykazuje dlouhodobý účinek (t1/2 5–11 hod.) umožňující podávání 1krát denně a rychlý nástup účinku (cmax 2–4 hod.) dovolující vynechat úvodní léčbu LMWH.

Účinnost rivaroxabanu v léčbě tromboembolické nemoci byla sledována v projektu EINSTEIN. V roce 2010 byly zveřejněny výsledky studie EINSTEIN-DVT, která prokázala srovnatelný účinek a nižší riziko krvácení při léčbě rivaroxabanem u nemocných s hlubokou žilní trombózou [2]. Prodloužení léčby ve studii EINSTEIN-
EXT o půl roku výrazně snížilo riziko recidivy s přijatelným rizikem krvácení.

Ve studii EINSTEIN-PE [3] bylo zařazeno 2419 pacientů do větve léčené rivaroxabanem a 2413 pacien-
tů do větve léčené standardně (LMWH a warfarin). Jednalo se o randomizovanou, otevřenou studii (pacient i lékař věděl, do jaké větve je zařazen). Hlavním cílem byla účinnost léčby (definovaná jako recidiva tromboembolické příhody) a bezpečnost léčby (výskyt velkých a závažných krvácení). Účinnost léčby warfarinem byla v porovnání s ostatními studiemi velmi dobrá (tzv. time in therapeutic range dosahoval 78 %).

Léčba rivaroxabanem byla v průměru zahajována druhý den od randomizace a pacienti byli v průměru šestý den hospitalizace propuštěni domů. Rivaroxaban se podával v dávce 2krát denně 15 mg prvních 21 dní a následně v dávce 20 mg 1krát denně.

Výskyt recidiv tromboembolických příhod nebyl ve skupině nemocných léčených rivaroxabanem významně vyšší než ve skupině nemocných léčených standardní léčbou (tab. 1). Počet krvácení se v obou skupinách nelišil, ve skupině léčených rivaroxabanem došlo k výraznému snížení výskytu závažných krvácení. Ve skupině léčených rivaroxabanem nebyl zaznamenán častější výskyt elevace ALT či bilirubinu, vyšší výskyt koronárních příhod, CMP či úmrtí.

Výsledky studie EINSTEIN-PE lze shrnout do těchto bodů:

•  Rivaroxaban podávaný v dávce 15 mg 2krát denně po dobu 3 týdnů, následně v dávkování 20 mg 1krát denně prokazuje ve srovnání se standardní léčbou PE stejnou účinnost se snížením rizika závažných krvácení.
• Léčbu rivaroxabanem je možno zahájit i bez předléčení LMWH. Účinnost během prvních týdnů léčby byla podobná u obou skupin. Rivaroxaban zkrátí délku hospitalizace a u nemocných s nízkým rizikem bude možná i ambulantní léčba.
• Nebyla prokázána hepatotoxicita rivaroxabanu.
• Léčba rivaroxabanem nezvyšovala riziko akutních koronárních příhod.