Vliv léčby bimekizumabem na kardiovaskulární riziko u pacientů s psoriázou

Psoriáza je chronické zánětlivé onemocnění, které kvůli přetrvávajícímu systémovému zánětu v těle zvyšuje riziko kardiovaskulárních onemocnění. Systémový zánět může vést k dalším rizikovým faktorům, jako jsou vysoký krevní tlak, zvýšená koncentrace cholesterolu a diabetes mellitus. Biologická terapie může kromě zmírnění kožních příznaků snižovat i kardiovaskulární riziko. Příznivé výsledky jsou zaznamenávány u duální inhibice IL‑17A/F.

Výsledky studií BE VIVID a BE RADIANT

U pacientů s psoriázou jsou pozorovány vysoké koncentrace zánětlivých markerů, které jsou asociovány se špatnými kardiovaskulárními (KV) výsledky – především poměr ne­utrofilů/lymfocytů (neutrophile‑to‑lymphocyte ratio, NLR) a hod­no­ta C‑reaktivního proteinu (CRP) [1–3]. Ve studiích bylo potvrzeno, že systémová protizánětlivá terapie, včetně blokády interleukinu (IL)‑17 pomocí secukinumabu nebo bimekizumabu (BKZ) a blokády IL‑12/23 pomocí ustekinumabu, může snížit koncentrace markerů spojených s KV zánětem [4,5]. Uvedená léčba tedy může redukovat riziko úmrtí u pacientů s psoriázou.

Vliv BKZ na markery spojené s KV zánětem byl posuzován ve studii fáze III BE VIVID v porovnání s placebem nebo ustekinumabem po dobu 16 týdnů a ve studii fáze IIIb BE RADIANT v porovnání se secukinumabem po dobu 48 týdnů [6]. Duální inhibice IL‑17A a IL‑17F pomocí BKZ prokázala účinnost u pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou [7,8]. Ve studii BE VIVID byli pacienti randomizováni do skupiny s BKZ v dávce 320 mg podávané každé čtyři týdny (Q4W) nebo do skupiny s placebem. V 16. týdnu byli pacienti převedeni na léčbu BKZ Q4W nebo ustekinumabem trvající do 52. týdne [7]. Ve studii BE RADIANT byli pacienti randomizováni do skupiny s BKZ 320 mg Q4W do 16. týdne, následně byl nemocným podáván BKZ Q4W nebo každých osm týdnů (Q8W), či secukinumab v dávce 300 mg týdně do čtvrtého týdne a poté Q4W do 48. týdne [8].

Ve studii BE VIVID byly mediány výchozích koncentrací neutrofilů a lymfocytů podobné u pacientů randomizovaných do skupiny BKZ Q4W, skupiny s ustekinumabem a s placebem. V 16. týdnu se medián NLR snížil oproti výchozímu stavu u pacientů s BKZ Q4W a s ustekinumabem a byl nižší u pacientů s BKZ Q4W a s ustekinumabem v porovnání s placebem. Ve studii BE RADIANT byly mediány výchozích koncentrací neutrofilů a lymfocytů také podobné u pacientů randomizovaných do skupin s BKZ a se secukinumabem. Medián NLR se v 16. týdnu snížil oproti výchozímu stavu u pacientů s BKZ a se secukinumabem, přičemž tento pokles byl u obou léků srovnatelný. Uvedené výsledky přetrvávaly do 48. týdne [6].

Podobné snížení NLR od výchozího stavu do 16. tý­dne bylo pozorováno u podskupin pacientů s výchozím CRP < 5 mg/l a CRP ≥ 5 mg/l, a to jak u BKZ, tak u se­cuki­nu­ma­bu. Medián koncentrací CRP byl v 16. týdnu snížen oproti výchozímu stavu u BKZ a secukinumabu. Hodnota CRP v 16. týdnu bylau obou léků srovnatelná. Uvedené výsledky rovněž přetrvávaly do 48. týdne. U pacientů s výchozím CRP ≥ 5 mg/l došlo k velkému snížení koncentrace CRP do 16. týdne a tento stav se udržel do 48. týdne. Koncentrace CRP zůstala stabilní od výchozího stavu do 48. týdne u pacientů s výchozím CRP < 5 mg/l [6].

Index TyG (poměr koncentrace triglyceridů a glukózy v krvi bez ohledu na stav nalačno) zůstal stabilní po dobu 48 týdnů u pacientů léčených BKZ a secukinumabem, a to jak celkově, tak i v podskupinách dle výchozí hodnoty CRP [6].

Léčba BKZ byla v daných studiích spojena s rychlým a stabilním snížením hodnoty biomarkerů KV zánětu.

Zmírnění systémového zánětu a redukce kardiovaskulárního rizika

Bimekizumab je prvním inhibitorem IL‑17A/F schváleným pro léčbu psoriázy, který vykazuje rychlé, účinné a přetrvávající vymizení postižení kůže. Důkazy o jeho účincích na zánětlivé markery jsou však omezené. Cílem retrospektivní observační studie bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost BKZ u pacientů s psoriázou a jeho vliv na zánětlivé markery a KV riziko v běžné klinické praxi [9].

Studie zahrnula dospělé pacienty se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou léčené BKZ. Byly shromážděny výchozí demografické a klinické údaje spolu s odpovědí PASI (Psoriasis Area and Severity Index), BSA (Body Surface Area) a DLQI (Dermatology Life Quality Index) ve 4. a 12. týdnu a sledovány nežádoucí účinky a zánětlivé a KV rizikové markery.

Ke klíčovým kritériím pro zařazení do studie patřily věk ≥ 18 let, diagnóza ložiskové psoriázy, středně těžká až těžká psoriáza definovaná jako přítomnost všech následujících kritérií při vstupní návštěvě: PASI ≥ 7, BSA ≥ 3 %, nedostatečná odpověď na stávající lokální léčbu, pacienti dosud neléčení jinými systémovými léky.

Do studie bylo zařazeno celkem 20 pacientů, z toho 55 % mužů, průměrný věk činil 52,85 roku a průměrný index tělesné hmotnosti (BMI) 29,23 kg/m². V týdnu 0 byly zaznamenány průměrné výchozí hodnoty PASI 11,33, BSA 12,92 % a DLQI 12,91, v týdnu 4 (po jedné dávce) pak PASI 2,96, BSA 2,35 % a DLQI 2,00. V týdnu 12−16 bylo zjištěno PASI 0,55, BSA 0 % a DLQI 0. Do 12.−16. týdne byla tedy doložena téměř úplná remise symptomů. Hodnoty PASI 0,55 a BSA 0 % naznačují významnou kontrolu nad psoriázou a DLQI 0 podstatné zlepšení kvality života pacientů.

Bimekizumab byl dobře tolerován a nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály, což naznačuje příznivý bezpečnostní profil léku v uvedené kohortě pacientů.

Ve 12. týdnu bylo ve srovnání s výchozím stavem pozorováno statisticky významné snížení hodnoty různých zánětlivých markerů a pokles KV rizika (graf 1A−D) [9].

Účinnost BKZ pozorovaná v této kohortě pacientů potvrzuje výsledky hlášené v klinických studiích, přičemž nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní problémy. Výsledky naznačují, že léčba BKZ nejen zmírňuje příznaky psoriázy, ale má také příznivý vliv na systémový zánět a může snižovat KV riziko spojené s chronickými zánětlivými onemocněními, jako je psoriáza.

Efekt bimekizumabu na genové signatury

Jiná studie zkoumala časné molekulární účinky BKZ na genové signatury související se systémovým zánětem a KV rizikem u psoriázy [10]. Psoriatické onemocnění je spojeno se zvýšeným rizikem výskytu KV onemocnění, které může být způsobeno uvolňováním prozánětlivých cytokinů. Zvýšení hodnot těchto cytokinů bylo zjištěno jak v psoriatické tkáni, tak v krevním oběhu, což dokazuje systémovou povahu tohoto onemocnění [11–13]. Analýza studií fáze III u psoriázy ukázala, že BKZ snižuje koncentrace systémových zánětlivých biomarkerů spojených s KV onemocněním včetně NLR a CRP [1,2,6].

Pět genových signatur souvisejících s rizikem KV onemocnění bylo definováno na základě předchozích studií, které upozornily na geny dysregulované v krvi pacientů s psoriázou ve srovnání se zdravými kontrolami a ovlivněné prevalencí a incidencí KV příhod – infarktu myokardu (IM), závažné KV příhody nebo velké KV a končetinové příhody (MACLE) [15,16]. Data z RNA sekvenování krevního objemu ze studie Kvist‑Hansena a kol. [16] porovnávající pacienty s psoriázou se zdravými kontrolami byla použita k pochopení rozsahu dysregulace těchto genových signatur na začátku studie Garshicka a kol. [17]. Změny v těchto signaturách po léčbě BKZ byly posouzeny pomocí molekulárních dat od pacientů s psoriázou a psoriatickou artritidou (PsA) podstupujících tuto terapii [18–20]. Údaje RNA sekvenování byly generovány ze studie fáze IIa u pacientů s psoriázou (vzorky kůže a krve na začátku studie a v 8. týdnu) [21] a ze studie fáze III u pacientů s PsA (vzorky krve na začátku studie a v 16. týdnu) [14]. Proteomická data byla generována ze vzorků séra pacientů s psoriázou (na začátku studie a v 8. týdnu) [21].

Genové signatury KV onemocnění byly spojeny se systémovými účinky u pacientů s psoriázou. Byla pozorována pozitivní korelace mezi průměrnou expresí genů v genových signaturách KV onemocnění a hodnotami NLR na začátku studie; výchozí data z publikované studie [11] ukázala zvýšení počtu těchto genových signatur v krvi pacientů s psoriázou oproti zdravým kontrolám (průměrná změna 1,06–1,42).

V kůži pacientů s psoriázou se genové signatury KV onemocnění po léčbě BKZ rychle normalizovaly do osmého týdne (dvě dávky BKZ; medián procentuálního zlepšení 93–100 %). Významné snížení exprese a genových signatur KV onemocnění bylo tedy pozorováno již v osmém týdnu u psoriázy a v 16. týdnu u PsA. Tento účinek byl spojen s klinickou odpovědí u PsA, přičemž k většímu snížení došlo u pacientů, kteří reagovali na léčbu, oproti nemocným nereagujícím na terapii. Předpokládá se, že v krvi je genová dysregulace slabší než v nemocné tkáni [11].

V kontextu výchozí dysregulace v krvi pacientů s psoriázou vedla léčba BKZ [12] k mediánu procentuálního zlepšení 33,55 … 39,92 % (8. týden; psoriáza) a 55,51 … 60,94 % (16. týden; PsA), což prokazuje časný obrat v genových signaturách souvisejících s KV onemocněními (graf 2) [10]. Do osmého týdne prokázala proteomická analýza v séru pacientů s psoriázou významné snížení [11] hodnot několika proteinů souvisejících s IL‑17, z nichž některé jsou rovněž spojeny s výskytem KV onemocnění (např. PI3) [12].

Léčba BKZ byla spojena s molekulárním snížením rizika systémového zánětu/kardiovaskulárních onemocnění v krvi i kůži, což je v souladu s redukcí NLR pozorovanou v klinických datech. Probíhají další studie s cílem zjistit dlouhodobější molekulární účinky po terapii BKZ.

Literatura

[1]    Angkananard T, Anothaisintawee T, McEvoy M, et al. Neutrophil Lymphocyte Ratio and Cardiovascular Disease Risk: A Systematic Review and Meta‑Analysis. Biomed Res Int 2018; 2703518.
[2]    Løfblad L, Hov GG, Åsberg A, Videm V. Inflammatory markers and risk of cardiovascular mortality in relation to diabetes status in the HUNT study. Sci Rep 2021; 11: 15644.
[3]    Aktaş Karabay E, Çerman AA, Demir D, Altunay IK. The Effects of Systemic Psoriasis Therapies on the C‑Reactive Protein and the Neutrophil‑Lymphocyte Ratio. Ann Dermatol 2019; 31: 601–610.
[4]    Terui H, Asano Y. Biologics for Reducing Cardiovascular Risk in Psoriasis Patients. J Clin Med 2023; 12: 1162.
[5]    Benson JM, Peritt D, Scallon BJ, et al. Discovery and mechanism of ustekinumab: a human monoclonal antibody targeting interleukin‑12 and interleukin‑23 for treatment of immune‑mediated disorders. MAbs 2011; 3: 535–545.
[6]    Warren RB, Langley RG, Kololakis G, et al. Bimekizumab impact on cardiovascular inflammation markers in moderate to severe plaque psoriasis: Results from phase 3 trials. Presented at the 32nd European Academy of Dermatology and Venereology Congress, Berlin, Germany, 11–14 October 2023; P2549.
[7]    Reich K, Papp KA, Blauvelt K, et al. Bimekizumab versus ustekinumab for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis (BE VIVID): efficacy and safety from a 52‑week, multicentre, double‑blind, active comparator and placebo controlled phase 3 trial. Lancet 2021; 397: 487–498.
[8]    Reich K, Warren RB, Lebwohl M, et al. Bimekizumab versus Se­cu­ki­nu­mab in Plaque Psoriasis. N Engl J Med 2021; 385: 142–152.
[9]    Fernández CA, Casimiro LM, Castro DM, et al. Bimekizumab Beyond Effectiveness and Safety in Psoriasis: Reduction of inflammation Markers and Cardiovascular Risk. American Academy of Dermatology, Orlando, March 2025. Presentation Number: 61730.
[10]  Cutcutache I, MacLeod VS, Valeo F, et al. Bimekizumab reduces systemic inflammation and cardiovascular risk gene signatures in psoriatic disease. American Academy of Dermatology, Orlando, March 2025. Presentation Number: 61802.
[11]  Garshick MS, Ward NL, Krueger JG, Berger JS. Cardiovascular Risk in Patients With Psoriasis: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 1670–1680.
[12]  Korman NJ. Management of psoriasis as a systemic disease: what is the evidence? Br J Dermatol 2020; 182: 840–848.
[13]  Polachek A, Touma Z, Anderson M, Eder L. Risk of Cardiovascular Morbidity in Patients With Psoriatic Arthritis: A Meta‑Analysis of Observational Studies. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017; 69: 67–74.
[14]  McInnes IB, Asahina A, Coates LC, et al. Bimekizumab in patients with psoriatic arthritis, naive to biologic treatment: a randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3 trial (BE OPTIMAL). Lancet 2023; 401: 25–37.
[15]  Garshick MS, Barrett TJ, Cornwell MG, et al. An inflammatory transcriptomic signature in psoriasis associates with future cardiovascular events. J Eur Acad Dermatol Venereol 2023; 37: 1361–1365.
[16]  Kvist‑Hansen A, Kaiser H, Wang X, et al. Neutrophil Pathways of Inflammation Characterize the Blood Transcriptomic Signature of Patients with Psoriasis and Cardiovascular Disease. Int J Mol Sci 2021; 22: 10818.
[17]  Garshick MS, Baumer Y, Dey AK, et al. Characterization of PCSK9 in the Blood and Skin of Psoriasis. J Invest Dermatol 2022; 141: 308–315.
[18]  Wu D, Smyth GK. Camera: a competitive gene set test accounting for inter‑gene correlation. Nucleic Acids Res 2012; 40: e133.
[19]  Ritchie ME, Phipson B, Wu D, et al. limma powers differential expression analyses for RNA‑sequencing and microarray studies. Nucleic Acids Res 2015; 43: e47.
[20]  Hänzelmann S, Castelo R, Guinney J. GSVA: gene set variation analysis for microarray and RNA‑Seq data. BMC Bioinformatics 2013; 14: 714.
[21]  Oliver R, Krueger JG, Glatt S, et al. Bimekizumab for the treatment of moderate‑to‑severe plaque psoriasis: efficacy, safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics and transcriptomics from a phase IIa, randomized, double‑blind multicentre study. Br J Dermatol 2022; 186: 652–663.