Zkušenosti s ambulantní léčbou inklisiranem v kontextu s výsledky recentních studií ORION-8 a VICTORION-INITIATE

Souhrn

Novák A, Ryglová J, Zemanová L. Zkušenosti s ambulantní léčbou inklisiranem v kontextu s výsledky recentních studií ORION-8 a VICTORION‑INITIATE. Remedia 2024; 34: 349–352.

Hlavní nedorozumění v přístupu k léčbě hypercholesterolemie zapříčiňuje termín „normální cholesterol“. V podmínkách českého zdravotnictví máme možnost snížit kombinační léčbou (statin, ezetimib, inhibitory PCSK9) u rizikových pacientů hodnotu LDL cholesterolu téměř o 90 %, v posledních dvou letech máme k dispozici i ambulantní léčbu inklisiranem. V článku bude diskutováno právě včasné zahájení léčby inklisiranem. Problematiku rozebereme na základě vlastních dvouletých zkušeností s léčbou inklisiranem v kontextu s výsledky recentních studií, programu VictORION, studií ORION-8 a VICTORION‑INITIATE.

Klíčová slova: ateroskleróza – hypolipidemická léčba – LDL cholesterol – inklisiran.

Summary

Novak A, Ryglova J, Zemanova L. Experience with inclisiran treatment on the outpatient basis in the context of recent trials ORION‑8 and VICTORION‑INITIATE. Remedia 2024; 34: 349–352.

The term “normal cholesterol“ is the main source of misunderstanding when it comes to hypercholesterolemia treatment. In the conditions of the Czech healthcare system, we have the opportunity to lower LDL cholesterol by almost 90% in high‑risk patients using statins, ezetimibe and PCSK 9 inhibitors (their combinations may be used as well); inclisiran treatment on the outpatient basis has been available for some 2 years now. In this article, we focus on the timely start of inclisiran therapy in order to achieve the goal level of LDL cholesterol. We discuss our two years of experience with this therapy in the context of recent trials including VictORION program, ORION‑8 and VICTORION‑INITIATE.

Key words: atherosclerosis – hypolipidemic treatment – LDL cholesterol – inclisiran.

Přestože incidence ischemické choroby srdeční (ICHS) klesá, zůstává toto onemocnění v České republice druhou nejčastější příčinou úmrtí. Nebýt pandemie covidu‑19, držela by ICHS stále první příčku. Protože kauzální rizikový faktor pro rozvoj aterosklerotického onemocnění představuje dys­li­pi­de­mie, je zásadní její příznivé ovlivnění farmakologickou léčbou [1]. Škodí i „normální cholesterolemie“, každé snížení hodnoty LDL cholesterolu (LDL-C) zlepší vyhlídku na prodloužení života i zvýšení jeho kvality. Data ze studií jasně ukazují, že každé snížení hodnoty LDL-C o 1 mmol/l redukuje kardiovaskulární (KV) úmrtí o 20 % a celkovou mortalitu o 10 % [2]. Pokud si tento článek přečte v tomto roce 100 pacientů neužívajících správně indikovanou hypolipidemickou léčbu, lze snadno odhadnout, u kolika z nich dojde do pěti let ke KV příhodě. Při hraniční hodnotě LDL-C 2,6 mmol/l pro primární prevenci je prevalence tohoto metabolického onemocnění 80–90 %. Údaje ze studie Czech post‑MONICA ukazují, že v primární prevenci je léčeno správně jen 12,7 % mužů a 8,5 % žen [3]! V sekundární prevenci dle údajů studie EUROASPIRE V má dokonce 71 % pacientů po prodělané koronární příhodě hodnotu LDL-C vyšší než 1,8 mmol/l [4]!

Hypolipidemická léčba jak v primární, tak v sekundární prevenci je žalostně nedostatečná. Přitom máme léky účinné a bezpečné. Statiny se dokonce podílely na vybudování základů medicíny ověřené důkazy. Podávání jejich maximálních dávek můžeme „obejít“ kombinací s ezetimibem, kdy vystačíme s malou nebo střední dávkou statinu. Povzbuzující výsledky přinesla studie VICTORION‑INITIATE [5]. Tato studie hodnotila efektivitu přístupu včasného nasazení inklisiranu („inclisiran first“), tedy hned při nedosažení cílové hodnoty LDL-C maximální tolerovanou dávkou statinu. Bylo randomizováno celkem 450 pacientů s aterosklerotickým onemocněním. Ve větvi s časným nasazením inklisiranu došlo ke snížení koncentrace LDL-C na hodnoty < 70 mg/dl (1,8 mmol/l) u 81,8 % vs. 22,2 % pacientů ve větvi obvyklé léčby a snížení na hodnoty < 55 mg/dl (1,4 mmol/l) dosáhlo 71,6 % pacientů léčených inklisiranem vs. 8,9 % pacientů ve větvi obvyklé léčby, p < 0,001 [5].

Výsledky jsou další výzvou pro praxi. Dle našich plátců je hrazena léčba inklisiranem, pokud při léčbě statinem v maximální tolerované dávce, eventuálně v kombinaci s ezetimibem nedojde ke snížení hodnoty LDL-C pod 2,0 mmol/l u pacientů s KV onemocněním nebo ve vysokém KV riziku. I takto se lze poměrně rychle dopracovat k podávání inklisiranu, pokud ošetřující lékař ctí cílové hodnoty LDL-C konkrétního pacienta. Inklisiran navíc splňuje nároky na ideální hypolipidemikum – účinné, bezpečné, s dlouhým dávkovacím intervalem a plnou compliance, neboť přípravek je aplikován ošetřujícím personálem v ambulanci při kontrole. Jako jedna z prvních zemí v Evropské unii máme možnost preskripce tohoto léku [6], a to od 1. 4. 2023. Zatím největší a nejdelší studie – ORION‑8 – s více než 12 000 pacientoroky potvrdila konzistentní a dlouhodobé výsledky účinnosti inklisiranu na snížení hodnot LDL-C při výborné bezpečnosti a toleranci léčby [7].

Vlastní zkušenosti s léčbou

Od května 2022 do dubna 2023 jsme indikovali léčbu inklisiranem u prvních 20 pacientů. Léčba byla vždy aplikována lékařem subkutánně. Průměrný věk pacientů byl 68 let, 59 % tvořily ženy. Čtyři pacienti nedosáhli cílové hodnoty LDL-C < 2,0 mmol/l při podávání střední dávky statinu s ezetimibem, jeden při maximální dávce statinu, 15 léčených netolerovalo léčbu statinem a ezetimibem. Průměrná vstupní hodnota LDL-C u pacientů našeho souboru byla 3,4 mmol/l a dosažený průměrný pokles na 1,3 mmol/l za tři měsíce po první dávkce inklisiranu představoval 59 %. Data ze studií s inklisiranem ukazují pokles hodnoty LDL-C o 50–55 %, u vybraných pacientů o 65 % [8]. Všichni naši pacienti léčbu dobře tolerovali. Nebyla pozorována žádná nežádoucí reakce ani v místě vpichu. Největší snížení bylo zaznamenáno u pacientů současně užívajících statin v malé dávce a ezetimib. Zde nastal pokles koncentrace LDL-C na hodnotu 0,5 mmol/l, šlo o vysoce rizikové pacienty po opakovaných koronárních příhodách. Od 1. 4. 2023 pokračujeme v léčbě u dalších pacientů dle pravidel úhrad zdravotních pojišťoven metodikou ZULP (Zvlášť účtovaná léčiva a zdravotnické prostředky) s vázaným výkonem subkutánní injekce. V současné době máme v databázi více než 50 pacientů léčených inklisiranem. V našich českých podmíkách nelze uplatnit přístup „inclisiran first“, přesto se mu lze přiblížit rychlým natitrováním tolerované dávky statinu včetně ezetimibu. Tento postup netrvá déle než půl roku.

Kazuistiky

Terapeutický přínos perorální léčby je podmíněn dobrou adherencí k jejímu pravidelnému dennímu užívání. Obrázek 1A–C demonstruje rizikovost špatné compliance pacienta s akutní trombózou lékového stentu levé přední koronární tepny s recidivou infarktu myokardu (STEMI) komplikovaného rupturou myokardu a fatálním hemoperikardem. Příčinou bylo prosté vynechání striktně doporučené duální antiagregační léčby (kyselina acetylsalicylová a klopidogrel). Špatná adherence k léčbě statiny je spojena s významně zvýšeným rizikem KV příhod a úmrtí [9]. I vynechání účinné hypolipidemické léčby v řádu několika týdnů vyprovokuje opětovné zvýšení hodnot LDL-C s rizikem „znestabilnění“ sklerotických plátů (graf 1).

Na obrázku 2 ukazujeme pacienta – lékaře – s důslednou adherencí k léčbě kombinací rosuvastatin 20 mg a ezetimib 10 mg. Několik let byla udržována průměrná hodnota LDL-C 0,9 mmol/l, přesto došlo k recidivě akutního koronárního syndromu, naštěstí formou nově vzniklé anginy pectoris. Situace byla řešena implantací lékového stentu do levé přední koronární tepny a následně byla navýšena dávka rosuvastatinu na 40 mg (nadále v kombinaci s ezetimibem).

Na obrázku 3 ukazujeme pacientku s doloženým efektem léčby kombinací rosuvastatin 20 mg a ezetimib 10 mg v letech 2014–2016. Poté pacientka začíná statin hůře tolerovat, užívá jej nepravidelně a dochází ke kolísání koncentrace LDL-C až k hodnotě 3 mmol/l. Z tohoto důvodu byl indikován inklisiran, náhodně za měsíc po aplikaci první dávky inklisiranu byl při odběru v rámci předoperačního vyšetření dokumentován 50% pokles koncentrace LDL-C z hodnoty 3,4 mmol/l. V současné době byla do medikace přidána ještě tolerovaná dávka rosuvastatinu 5 mg. Pacientka trvale dosahuje hodnoty LDL-C < 1,4 mmol/l. Stabilizace hodnot LDL-C je u této pacientky trvale vyřešena a můžeme se dále pečlivě věnovat léčbě dysfunkce levé komory, renálním funkcím a ve spolupráci s diabetologem i léčbě diabetu (viz levou část obr. 3).

Diskuse

Na rozvoji aterosklerotického plátu se podílí 15 hlavních faktorů, v čele s LDL-C, které na obrovské ploše endotelu cév rozehrávají zákeřnou a variabilní „kliniku“ (obr. 4) [10]. Přestože patogeneze aterosklerózy je všeobecně známa, je její léčba zatím všeobecně podceňována, viz výše uvedená nepříznivá data dosažení cílových hodnot LDL-C v primární a sekundární prevenci [4,5].

V případě inklisiranu jedinečným způsobem řešíme 100% compliance pacienta, neboť léčbu aplikuje ošetřující personál při kontrole. Toto není zaručeno ani při léčbě inhibitory proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9).

U pacientů ve vysokém KV riziku lze snižovat koncentraci LDL-C na hodnotu < 1,0 mmol/l, a dokonce i pod 0,5 mmol/l (což bude možná hranice pro pacienty v extrémním KV riziku v blízké době). Máme dnes tedy k dispozici jednoduchou kombinační farmakologickou strategii ke snížení hodnot LDL-C o 85–90 %. Statinem blokujeme již v prvním kroku metabolismu tvorbu cholesterolu, jaterní buňka se pak snaží zabezpečit přísun vychytáváním cholesterolu z plazmy zvýšením počtu LDL receptorů na svém povrchu. Nesmíme zapomínat na kompenzační zvýšení vstřebávání cholesterolu z tenkého střeva (platí to zvláště pro diabetiky, jak ukázaly výsledky studie IMPROVE‑IT). Pokud je žádoucí další snížení hodnoty LDL-C, může ambulantní kardiolog, internista, diabetolog či neurolog indikovat inklisiran (J9 – pracoviště specializované na léčbu hyperlipoproteinemie). Ten snižuje tvorbu proteinu PCSK9 již na úrovni translace, právě využitím přirozeného mechanismu tzv. miRNA interference. Inhibitory PCSK9 cílí na tento mechanismus také, ale jinak – protilátkami na již vytvořený protein PCSK9. Pacient si tuto léčbu aplikuje subkutánně 1× týdně nebo 1× za 14 dní. Tím se zodpovědnost za stoprocentní compliance přenáší na pacienta.

Výsledky dlouhodobé léčby inklisiranem budou známy v roce 2026, aktuálně probíhají studie VICTORION‑1 PREVENT [A Study of Inclisiran to Prevent Cardiovascular Events in High risk Primary Prevention Patients], VICT­ORION‑2P [A Study of Inclisiran to Prevent Cardiovascular (CV) Events in Participants With Established Cardiovascular Disease] a ORION-4 [A Randomized Trial Assessing the Effects of Inclisiran on Clinical Outcomes Among People With Cardiovascular Disease].

Závěr

Léčba inklisiranem nabízí unikátní mechanismus účinku, přijatelnou cenu, výbornou toleranci a při aplikaci ambulantními specialisty 100% compliance pacientů s hypolipidemickou léčbou. Studie ORION-8 poskytla robustní a dlouhodobá data o účinnosti a bezpečnosti této léčby. Pozitivní výsledky studie VICTORION‑INITIATE potvrzují benefit strategie „inclisiran first“, včasného snížení hodnoty LDL-C. Tuto snahu o včasné a trvalé dosažení cílových hodnot LDL-C je ovšem třeba praktikovat důsledně. S vědomím, že právě hodnotu LDL-C na rozdíl od jiných rizikových faktorů pacient sám nemůže zásadně ovlivnit. A protože je tato léčba hypercholesterolemie na rozdíl například od léčby hyperglykemie jednoduchá (subkutánní injekce 1× za půl roku), je kladena na ošetřujícího lékaře o to větší odpovědnost za její zahájení. Ať už je to kardiolog, internista, diabetolog, či neurolog.

MUDr. Antonín Novák
Krajská zdravotní, a. s. – MNUL, pracoviště Rumburk
Jiráskova 1378/4, 408 01 Rumburk
e-mail: antonin.novak2@kzcr.eu

Literatura

[1]   Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2021; 42: 32273337.
[2]   Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta‑analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet (London, England) 2010; 376: 1670–1681.
[3]   Cífková R, Bruthans J, Wohlfahrt P, et al. Prevalence hlavních rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění v české populaci v letech 2015–2018. Studie Czech post‑MONICA. Cor Vasa 2020; 62: 6–16.
[4]   Kotseva K, De Backer G, De Bacquer D, et al. Lifestyle and impact on cardiovascular risk factor control in coronary patients across 27 countries: Results from the European Society of Cardiology ESC‑EORP EUROASPIRE V registry. Eur J Prev Cardiol 2019; 26: 824–835.
[5]   Koren MJ, Rodriguez F, East C, et al. An “Inclisiran First” Strategy vs Usual Care in Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease. JACC 2024; 83: 1939–1952.
[6]   SPC Leqvio. Dostupné na: https://www.sukl.cz
[7]   Wright RS, Raal FJ, Koenig W, et al. ORION‑8: Long‑term assessment of the efficacy and safety of inclisiran in patients with high risk of cardiovascular events. August 2023. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland.
[8]   https://www.novartis.com/sites/novartis_com/files/victorion‑infographic.pdf
[9]   Lansberg P, Lee A, Lee ZV, et al. Nonadherence to statins: Individualized intervention strategies outside the pill box. Vasc Health Risk Manag 2018; 14: 91–102.
[10] Roth GA, Mensah GA, Johnson CO, et al. Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk Factors, 1990‑2019: Update From the GBD 2019 Study [published correction appears in J Am Coll Cardiol 2021; 77: 1958–1959]. J Am Coll Cardiol 2020; 76: 2982–3021.