Komentář ke studii APPRAISE

Migréna patří mezi nejznámější primární bolesti hlavy a její celoživotní prevalence dosahuje u žen 17 % a u mužů necelých 6 % [1]. Migréna také zaujímá přední místo v žebříčku nefatálních onemocnění, jež způsobují disabilitu pacientů měřeno počtem ztracených roků v důsledku atak této choroby, což je spojeno i s významnými ekonomickými náklady. U mladých žen se řadí dokonce na první místo v příčině disability.

Z tohoto důvodu je nezbytná správná léčba akutních záchvatů migrény a v situacích, kdy dochází z nejrůznějších příčin k nárůstu četnosti, intenzity nebo délky záchvatů, je nutné nasazení profylaktické léčby, abychom zabránili progresi onemocnění a komplikacím migrény. Mezi ně patří především chronická forma tohoto onemocnění, která se často pojí s nadužíváním akutní medikace.

Cílená léčba akutního záchvatu migrény triptany byla zavedena do praxe již v první polovině 90. let minulého století, kdežto v profylaktické léčbě migrény byla nadále užívána léčiva, která nebyla primárně vyvinuta pro léčbu migrény. Při vysvětlení jejich účinnosti se předpokládalo, že mohou nespecificky zasáhnout do patogeneze migrény nebo mohou léčit komorbidity migrény a tím snížit frekvenci záchvatů.

Proto se výzkum cíleně zaměřil na patogenezi migrény a již v 90. letech 20. století byl identifikován calcitonin gene‑related peptide (CGRP) jako významný mediátor, který hraje jednu z klíčových rolí v rozvoji migrenózního záchvatu. CGRP se nachází na nervových zakončeních periferního i centrálního nervového systému. Aktivace nervu trigeminu způsobuje uvolnění CGRP z perivaskulárních nervových zakončení, což vede k rozvoji vazodilatace, aktivaci mastocytů, rozvoji tzv. sterilního neurogenního zánětu a k periferní senzitizaci, jež představují zásadní procesy v periferní části patogeneze migrény.

Studie z počátku milénia testující blokátory CGRP receptorů malými molekulami ze skupiny gepantů byly přerušeny pro hepatotoxicitu telcagepantu. Vývoj se přesunul do oblasti monoklonálních protilátek. Od roku 2015 probíhaly studie fáze II a III s erenumabem, jichž se účastnila i centra v České republice, a v této době se ukazovalo, že je tu slibný nový lék k profylaxi migrény. Erenumab byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v květnu 2018 pro klinickou praxi, následovalo i schválení v Evropě (EMA) a v České republice byl dostupný od prosince 2018.

Zpočátku jsme tuto léčbu zahajovali u nejtěžších pacientů, u kterých selhala řada profylaxí. Při rozboru farmakologické anamnézy jsme zjišťovali, že pacienti užívali léky z různých skupin. Jednalo se nejčastěji o betablokátory, blokátory kalciových kanálů, antidepresiva, protizáchvatové léky topiramát, valproát či jiná méně účinná léčiva. Efektivita těchto léků byla uspokojivá jen u části nemocných. Často však byla nízká a mnohdy zatížena řadou vedlejších projevů.

V této době se již začaly objevovat retrospektivní studie sledující právě neefektivitu a nedostatečnou perzistenci na klasických perorálních profylaktikách (PP) [2]. Jedna z nich uvádí, že až 70 % pacientů profylaktickou léčbu přerušilo do šesti měsíců z dále uváděných důvodů. Nevýhodou klasické profylaxe je relativně dlouhá doba k dosažení účinku, která představuje minimálně dva a často až šest měsíců, včetně titračního období. Dále je to výskyt nežádoucích účinků, přičemž mezi nejčastější patří například změny hmotnosti, únava, kognitivní potíže nebo deprese.

V této době nebyla provedena žádná studie, která by srovnávala účinnost a bezpečnost klasických PP a nové léčby monoklonálními protilátkami. Proto zahájení studie APPRAISE považuji za velmi významný počin. Studie probíhala od května 2019 do října 2021. Primárním cílovým ukazatelem studie byl podíl pacientů, kteří dokončili jeden rok randomizované léčby a současně dosáhli 50% nebo většího poklesu počtu dnů s migrénou ve 12. měsíci (MMD) oproti výchozí hodnotě [3].

Do studie APPRAISE bylo randomizováno 621 pa­cien­tů, z nichž 413 bylo ve skupině léčené erenumabem a 208 ve skupině léčené klasickými PP. Dvanáctiměsíční léčbu dokončilo 523 pacientů (377 ve skupině s erenumabem, 146 ve skupině s PP) a 98 pacientů studii ukončilo. Ve 12. měsíci signifikantně více pacientů přiřazených k podávání erenumabu (56 % – 232 ze 413) dosáhlo primárního cílového ukazatele oproti pacientům původně přiřazeným k PP (17 % – 35 z 208). Šance k dokončení dvanáctiměsíční léčby byla u pacientů s erenumabem přibližně třikrát vyšší než u pacientů v rameni s PP. Podíl pacientů odpovídajících na léčbu – měřeno na škále PGIC (Patients᾽ Global Impression of Change) – byl 76,0 % (314 ze 413) v rameni s erenumabem oproti 18,8 % (39 z 208) v rameni s PP. Což znamená, že pacienti léčení erenumabem měli čtyřikrát vyšší pravděpodobnost dosažení relevantního klinického zlepšení ve 12. měsíci léčby. Výchozí hodnoty v parametru MMD se postupně zlepšovaly v obou léčebných ramenech po dobu 12 měsíců, ale tento efekt byl větší v rameni s erenumabem oproti PP, a to již od čtvrtého týdne sledování. Výhodou podávaní erenumabu je to, že nevyžaduje titraci dávky a má delší biologický poločas, což umožňuje podávání jednou za čtyři týdny, které oproti každodennímu užívání léků přispívá ke zlepšení adherence k léčbě.

Výskyt nežádoucích účinků vedoucích k přerušení léčby byl přibližně osmkrát nižší u pacientů léčených erenumabem (2,9 %) vs. PP (23,3 %, včetně devíti pacientů převedených z ramene s erenumabem).

Výsledky studie APPRAISE jednoznačně prokázaly výhody cílené profylaktické léčby ve srovnání s klasickými PP. Protože do této multicentrické studie byla opět zahrnuta i centra v České republice, měli jsme jedinečnou možnost získat další zkušenosti s monoklonálními protilátkami proti CGRP receptoru (s léčbou erenumabem) a vidět jejich vyšší efektivitu i toleranci ve srovnání s klasickými PP. A to již v prvním roce, kdy jsme začali u pacientů zahajovat léčbu erenumabem s úhradou zdravotními pojišťovnami.

MUDr. Ingrid Niedermayerová
Neurologie Brno s.r.o. a II. neurologická klinika LF MU a FN Brno
Makovského náměstí 2, 616 00 Brno
e-mail: ingrid.niedermayerova@gmail.com

Literatura

[1]   Diamond S, Bigal ME, Silberstein SD, et al. A patterns of diagnosis and acute and preventive treatment for migraine in the United States: results from the American Migraine Prevalence and Prevention Study. Headache 2007; 47: 355−363.
[2]   Hepp Z, Dodick DW, Varon SF, et al. Persistence and switching patterns of oral migraine prophylactic medications among patients with chronic migraine: A retrospective claims analysis. Cephalalgia 2017; 37: 470–485.
[3]   Pozo‑Rosich P, Dolezil D, Paemeleire K, et al. Early Use of Erenumab vs Nonspecific Oral Migraine Preventives. The APPRAISE Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2024; 81: 461–470.