Úspěšná terapie subkutánním infliximabem u agresivní formy Crohnovy choroby s perianální a mimostřevní manifestací

Souhrn

Douda T. Úspěšná terapie subkutánním infliximabem u agresivní formy Crohnovy choroby s perianální a mimostřevní manifestací. Remedia 2024; 34: 406–412.

Kazuistika popisuje léčbu agresivní formy Crohnovy choroby s perianálními a mimostřevními projevy komplikovanou podezřením na tuberkulózu a později chirurgickou léčbou bronchoalveolárního karcinomu. Pacientka byla úspěšně léčena subkutánním infliximabem, který vedl ke slizničnímu zhojení a sanaci perianální nemoci.

Klíčová slova: Crohnova choroba – extraintestinální aktivita – perianální Crohnova choroba – tuberkulóza – anti‑TNFα – bronchoalveolární karcinom – slizniční zhojení.

Summary

Douda T. Successful treatment of an aggressive Crohn’s disease with perianal and extraintestinal manifestations by subcutaneous infliximab. Remedia 2024; 34: 406–412.

The case report describes the treatment of an aggressive form of Crohn's disease with perianal and extraintestinal manifestations, complicated by suspected tuberculosis and later by surgical treatment of bronchoalveolar carcinoma. The patient was successfully treated with subcutaneous infliximab, which led to mucosal healing and resolution of the perianal disease.

Key words: Crohnʼs disease – extraintestinal activity – perianal Crohnʼs disease – tuberculosis – anti‑TNF‑α – bronchoalveolar carcinoma – mucosal healing.

Úvod

Crohnova choroba (CD) je chronické zánětlivé onemocnění, které má různou lokalizaci a chování. Mezi typické symptomy patří chronické průjmy, bolesti břicha, hubnutí, únava, subfebrilie a perianální postižení. U části pacientů se objevují mimostřevní projevy, jako jsou axiální a periferní artropatie, episkleritida, uveitida, erythema nodosum a pyoderma gangrenosum. Výskyt mimostřevních projevů u pacientů s CD obvykle signalizuje závažnější průběh nemoci [1,2].

Perianální projevy Crohnovy choroby

Perianálními projevy je postiženo přibližně 25 % pacientů s CD [3]. Kumulativní incidence perianální CD (PACD) narůstá s délkou trvání nemoci. Perianální léze mohou být první známkou CD a mohou předcházet měsíce i roky projevům střevním [4]. Prevalence PACD závisí na luminální lokalizaci střevního zánětu, při současném postižení rekta a anu je prevalence PACD 92 % [3]. Perianální píštěle a abscesy představují agresivní formu CD s nepříznivým průběhem a komplikovaným hojením. Pro posouzení závažnosti PACD je klíčový nález v análním kanále a rektu, který ovlivňuje způsob léčby a prognózu pacienta. Zánětlivá aktivita v rektu snižuje šanci na zhojení píštěle, zvyšuje riziko její rekurence a tito nemocní jsou nejvíce ohroženi nutností proktektomie [3]. Zobrazovací metodou první volby v diagnostice PACD je magnetická rezonance, která umožňuje klasifikaci píštělí a detekci abscesu s přesností 80–100 %. Zásadní význam má chirurgické vyšetření anu a perianální oblasti v celkové anestezii. Cílem chirurgického vyšetření je vyšetření všech traktů (vnitřní a vnější ústí píštěle, sekundární trakty) tenkou sondou, vyšetření svěračů a rekta a vyloučení abscesu. Výhodou je možnost provedení terapeutické intervence (drenáž abscesu, zavedení trasovací ligatury) v jedné době [5,6].

Riziko rozvoje tuberkulózy

Biologická léčba přípravky proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (anti‑TNFα) patří mezi významné rizikové faktory pro rozvoj tuberkulózy, přičemž riziko onemocnění je zvýšeno 4–8násobně. Tuberkulóza je považována za jednu z nejzávažnějších komplikací spojených s touto léčbou. To je důvodem pro plicní vyšetření před zahájením terapie. Screeningovým vyšetřením pneumolog vylučuje aktivní tuberkulózní onemocnění nebo latentní tuberkulózní infekci [7]. Před zahájením léčby je třeba cíleně pátrat po výskytu tuberkulózy v anamnéze, ev. po kontaktu s nemocným s tuberkulózou, roku BCG vakcinace, po přidružených onemocněních. Pacientovi je proveden skiagram hrudníku, test založený na detekci interferonu gama (IFNγ; IGRA – IFNγ release assays), které jsou hlavní metodou ke stanovení diagnózy latentní tuberkulózní infekce.

IGRA testy – Quantiferon^®‑TB Gold, T‑SPOT^®.TB – nejsou ovlivněny BCG vakcinací. Jedná se o stanovení buněčné imunity, IFNγ produkovaného specifickými lymfocyty, které přišly do kontaktu s Mycobacterium tuberculosis. Je to krevní test, kdy je do vzorku přidán antigen infekčního agens a inkubuje se při teplotě 37 °C. Pokud je osoba infikovaná M. tuberculosis, dojde k rychlé aktivaci specifických T lymfocytů, které produkují IFNγ. Výsledkem je pozitivní test. Ten značí latentní tuberkulózní infekci (po vyloučení aktivní tuberkulózní infekce). Stavy, které narušují funkci imunitního systému (systémové kortikosteroidy, těžký imunodeficit), mohou potenciálně omezit odpovědi IFNγ. V tomto případě může být výsledek testu neurčitý. Pokud má pacient patologický radiologický nález a negativní IGRA test, pak musí být podrobně vyšetřen pneumologem prostřednictvím výpočetní tomografie (CT) a bronchoskopického vyšetření s cílenými odběry na M. tuberculosis. Další léčba a postup závisejí na stanovené diagnóze a multidisciplinárním rozhodnutí. Pokud je stanovena diagnóza aktivní tuberkulózy, je pacient léčen antituberkulotiky. Anti‑TNFα léčbu je možné zahájit až po ukončení iniciální léčby antituberkulotiky (dva měsíce), pokud je pacient kultivačně negativní [7].

Infliximab v léčbě IBD

Infliximab (IFX) je v léčbě idiopatických střevních zánětů (inflammatory bowel disease, IBD) nejdéle používanou biologickou molekulou. Jedná se o chimérickou monoklonální protilátku složenou ze 75 % z lidské bílkoviny IgG₁ a z 25 % z myší bílkoviny, která je namířena proti klíčovému prozánětlivému mediátoru – TNFα. Její zavedení bylo schváleno na konci 20. století (srpen 1998) a vlastnosti infliximabu ve smyslu výjimečné účinnosti, ale i otázky bezpečnosti byly předmětem řady studií a publikací [8]. Od roku 2013 jsou pro léčbu IBD k dispozici tzv. biosimilární formy IFX (tj. formy léčiva podobné originální molekule z hlediska struktury, účinnosti i bezpečnosti). Jednou z biosimilárních molekul IFX je i molekula s označením CT‑P13, známá pod obchodním názvem Remsima. V roce 2020 byl schválen k léčbě pacientů s IBD podkožně (subkutánně) podávaný IFX CT‑P13. Tato aplikační formule je prakticky průkopníkem v konceptu tzv. biobetters (tj. léků s vylepšeným farmakokinetickým profilem). Subkutánně podávaný IFX je v reálné klinické praxi spojen s několika významnými výhodami. Vede k významně vyšším a v čase stabilním hodnotám údolní koncentrace léčiva (trough level, TL) [9]. Podkožní aplikace předplněným perem nebo stříkačkou je samotnými pacienty lépe tolerována a zvyšuje kvalitu jejich života.

Léčba přípravky anti‑TNFα je zatížena mírně zvýšeným rizikem vzniku malignit, zejména lymfomů a kožních nádorů. U starších pacientů, kde je již riziko nádorových onemocnění vyšší z důvodu věku, zejména při konkomitantní imunosupresivní léčbě azatioprinem, musí být tento faktor pečlivě monitorován [10].

Popis případu

Dnes 68letá pacientka, bývalá kuřačka, byla léčena v revmatologické poradně po ankylozující spodylitidu, HLA‑B27 pozitivní, a dále byla sledována pro osteoporózu. Revmatologické onemocnění bylo pro pacientku limitující, pro bolesti kloubů byla pohyblivá s pomocí francouzské hole. Užívala nesteroidní antiflogistika (meloxikam), bisfosfonáty (alendronát), kalcium a vitamin D.

Dne 29. srpna 2022 byla přijata na naše lůžkové revmatologické oddělení pro zhoršení celkového stavu, febrilie, noční pocení, hmotnostní úbytek 6 kg a přechodné průjmy. Před přijetím byla léčena pro akutní bilaterální iridocyklitidu lokálními kortikosteroidy. Ve vstupním laboratorním vyšetření nebyla zjištěna vážná patologie. Nebyla zaznamenána anémie, leukopenie, trombocytóza, hodnoty celkové bílkoviny i albuminu byly v normě. Hodnota C‑reaktivního proteinu (CRP) byla mírně zvýšena (16,7 mg/l).

Při CT vyšetření trupu byl zjištěn drobný neohraničený infiltrát v apexu levé plíce 5 mm charakteru pozánětlivých změn a okrsek mléčného skla v pravém horním laloku 18 mm charakteru zánětlivých změn. Dominantním nálezem bylo difuzní zesílení stěny v celém rozsahu od céka až po rektum charakteru kolitidy, při následné koloskopii byla bolestivá indagace při vyšetření per rectum a zjištěn endoskopický obraz těžké segmentální pankolitidy s hlubokými ulceracemi v tračníku v rozsahu od céka po rektosigma (obr. 1A, B; obr. 2A–C). Rektum bylo bez postižení, v oblasti anu byly přítomny ulcerace. Terminální ileum bylo bez postižení. Histologicky byl zjištěn obraz fokálně segmentální chronické aktivní kolitidy s ulceracemi, morfologicky při pravděpodobné CD.

Během pobytu se objevily aftózní léze dutiny ústní a orofaryngu. Laboratorně se projevila anémie (hemoglobin 100 g/l, střední objem erytrocytu 83 fl), progrese CRP (117 mg/l), došlo k poklesu nutričních parametrů (celková bílkovina 53,7 g/l, albumin 37,8…28,4 g/l, prealbumin 0,13…0,07 g/l). Přetrvávaly febrilie 38 °C. Léčebně byly podávány kortikosteroidy i.v. (metylprednisolon 40 mg) a enterální výživa cestou nazojejunální sondy. Byla plánována biologická léčba.

Překážkou zahájení léčby byl nejen nejasný výsledek IGRA testu (neurčitý výsledek Quantiferonu a opakovaně i TB spotu), ale také nález na HRCT (CT s vysokým rozlišením) plic, kde v horním laloku vpravo byl zjištěn obraz bronchiolitidy typu „tree in bud“. Tento nález vzniká v důsledku obstrukce malých bronchiolů, často v kombinaci se zánětem a hromaděním hlenu nebo zánětlivých buněk v těchto dýchacích cestách. Bronchoskopické vyšetření s bronchoalveolární laváží bylo s normálním výsledkem, test polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) na M. tuberculosis byl negativní, stejně tak nebyl nález pozitivity moči a stolice na M. tuberculosis. Byla zvažována situace, zda nález odpovídá bakteriologicky neověřenému tuberkulóznímu onemocnění u imunosuprimované pacientky, nebo zda jde jen o latentní tuberkulózní infekt. Byla stanovena diagnóza tuberkulóza plic per exclusionem. Krajský odborník pro tuberkulózu doporučil zahájit léčbu čtyřkombinací antituberkulotik. Dne 30. září 2022 byla zahájena léčba kombinací antituberkulotik na dva měsíce (2HRZE) – isoniazid (H) perorálně (p.o.) 300 mg, rifampicin (R) p.o. 600 mg, pyrazinamid (Z) p.o. 1 500 mg, etambutol (E) 1 200 mg s plánem pokračovací fáze dvojkombinací antituberkulotik minimálně na čtyři měsíce (4HR).

Dne 3. října 2022 byla indikována dolní endoskopie po lokální přípravě pro enteroragii. Endoskopicky byla zjištěna objemná rozpadová dutina pararektálně vpravo s cévami na spodině a drobnými lnoucími koaguly (obr. 3A, B). Následná magnetická rezonance malé pánve potvrdila dutinu komunikující s rektem na pravé straně pararektálně, s infiltrací okolního tuku až k pravému levátoru. Se znalostí obrazového vyšetření byla 12. října 2022 indikována revize anorekta v celkové anestezii.

Pacientka dobře tolerovala antituberkulózní léčbu. Vzhledem k fenotypu onemocnění byla indikována anti‑TNFα léčba IFX – biosimilárním přípravkem Remsima. Léčba byla zahájena 1. listopadu 2022 infuzí v dávce 5 mg/kg intravenózně (i.v.) za současné antituberkulózní léčby. Druhá infuze proběhla 15. listopadu, od 12. prosince 2022 byla pacientka převedena na subkutánní (s.c.) podávání biosimilárního IFX v dávce 120 mg každých 14 dní. Od 8. prosince následovala pokračovací fáze antituberkulózní léčby dvojkombinací antituberkulotik 4HR naplánovaná do 8. dubna 2023 a tehdy byla ukončena.

V dubnu 2023 se projevila perianální aktivita. Byla indikována revize anorekta se seton drenáží píštěle (zavedeny 3 seton drény), obrázek 4. Dále byla provedena koloskopie, kde byla zjištěna i pro pediatrický koloskop neprostupná stenóza sigmoidea s pozánětlivými polypy a reziduální ulcerací. Nález stenózy byl potvrzen na CT kolografii, kde jiná patologie kromě stenózy nebyla nalezena.

Byla indikována laparoskopická resekce benigní stenózy sigmoidea, která byla provedena 26. června 2023 se sigmoideo‑rekto‑anastomózou koncem ke straně. Další klinický stav byl uspokojivý, bez bolestí břicha, frekvence stolice 1× denně, bolesti kloubů byly stacionární, bez otoků, umožňující pohyb bez opory. Nebyla přítomna perianální aktivita, došlo ke spontánnímu uvolnění seton drénu, ale ústí bylo bez sekrece, indurace a bolestivosti. V léčbě bylo pokračováno monoterapií CD s.c. podáváním biosimilárního IFX v dávce 120 mg každých 14 dní (s vysokými koncentracemi léčiva: S‑infliximab > 14 400 IU/ml), dále pokračovala léčba osteoporózy a byla vysazena malá dávka kortikosteroidů (metylprednisolon 4 mg/den) podávaná z indikace ankylozující spondylitidy.

V rámci sledování v plicní ambulanci po léčbě tuberkulózy bylo na CT zjištěno progredující subsolidní ložisko v pravém horním plicním laloku. Po bronchoskopickém vyšetření bylo indikováno PET/CT vyšetření, kde byl nález potvrzen s podezřením na bronchoalveolární karcinom. Dne 30. listopadu 2023 byla provedena robotická segmentektomie s mediastinální lymfadenektomií. Histologicky byl zjištěn invazivní dobře diferencovaný adenokarcinom primárně plicní, s velikostí tumoru 7 mm. Více než 90 % tumoru mělo lepidický růst (nádorové buňky se šíří podél alveolárních sept bez prokazatelné stromální, vaskulární nebo pleurální invaze), v méně než 10 % nelze vyloučit minoritní mikropapilární komponentu. Nádor byl bez angioinvaze a perineurálního šíření nádorových buněk, bez dosahu do resekčního okraje bronchu, bez invaze do viscerální pleury a bez metastatického postižení hilových a mediastinálních lymfatických uzlin (C349 pT1a pN0). Nebyla indikována žádná zajišťující léčba, jen pooperační sledování. Na základě příznivého nálezu jsme pokračovali v biologické léčbě IFX.

Dne 1. února 2024 byla provedena kontrolní koloskopie s nálezem slizničního zhojení v tračníku ve smyslu jizev a pozánětlivých polypů, sigmoideo‑rekto‑anastomóza koncem ke straně v 16 cm od anu byla makroskopicky normální (obr. 5A–C, obr. 6). Nález umožňoval definitivní sanaci perianální nemoci. V dalším klinickém průběhu ale došlo ke spontánnímu uvolnění seton drénů bez vzniku komplikací (indurace, další sekrece) a další revize pacientka odmítla.

Při poslední návštěvě v gastroenterologické poradně v srpnu 2024 byla pacientka v dobrém stavu, bez bolesti břicha, s frekvencí formované stolice 1× denně. Perianálně byla bez aktivity, neměla ani bolesti kloubů, pohybovala se bez opory. Léčba pokračovala monoterapií CD s.c. biosimilárního IFX v dávce 120 mg každých 14 dní. Rovněž dále pokračovala léčba osteoporózy vápníkem a vitaminem D. 

Pacientka nemusela užívat nesteroidní antiflogistika. Laboratorně byla bez aktivity (S‑CRP 0,8 mg/l) s vysokými plazmatickými koncentracemi IFX bez protilátek (S‑anti‑infliximab < 5,0 AU/ml; S‑infliximab > 14 400 IU/ml). Hodnota fekálního kalprotektinu byla mírně zvýšena (342 μg/g). Pro nález mikrocytární anémie se sideropenií (hemoglobin 108 g/l, střední objem erytrocytu 72,0 fl, feritin 11,5 μg/l, železo 5,1 μmol/l, vazebná kapacita železa 69,2 μmol/l, S‑saturace transferinu 0,07) byla zahájena substituční léčba železem i.v. (1 000 mg). Vývoj laboratorních hodnot CRP, kalprotektinu ve stolici, hemoglobinu a infliximabu během sledování přehledně uvádějí grafy 1–4.

Diskuse

Popisovaný případ ukazuje efektivní léčbu Crohnovy choroby s postižením tračníku a perianální aktivitou subkutánně podávaným infliximabem. Kromě medikamentózní léčby pacientka vyžadovala i chirurgickou léčbu perianální nemoci a re­sek­ční výkon úseku střeva zhojeného stenózou (resekci sigmatu). Úvod biologické anti‑TNFα léčby byl odložen kvůli nutnosti terapie plicní tuberkulózy diagnostikované per exclusionem, byť trvající febrilie lze přičíst v úvodu nepoznanému peri­anál­ní­mu abscesu. Průběh léčby byl komplikován diagnózou bronchoalveolárního karcinomu primárně řešeného chirurgicky. Vzhledem k příznivému histologickému nálezu a stagingu pT1a pN0 bylo možné pokračovat ve stávající léčbě. S vědomím rizik z hlediska věku, možné tuberkulózy a malignity považujeme léčbu subkutánním biosimilárním infliximabem v dávce 120 mg každé dva týdny vzhledem k agresivnímu průběhu onemocnění s těžkým postižením tračníku, s perianální aktivitou a mimostřevní aktivitou (ankylozující spondylitida, iridocyklitida) za nejefektivnější možnou. Při vysokých ustálených plazmatických koncentracích infliximabu bez protilátek bylo dosaženo během jednoho roku léčby slizničního zhojení postiženého tračníku. Pacientka nemá ani perianální aktivitu, přestože nedošlo k definitivnímu řešení perianální nemoci (v plánu byl advancement flap nebo FiLaC – Fistula Laser Closure). Léčba je efektivní také v případě spondyloartritidy, umožnila vysadit i malou dávku systémových kortikosteroidů. Rizika pacientky vyžadují pečlivé monitorování, prevenci infekcí a dalších komplikací.

MUDr. Tomáš Douda, Ph.D.
II. interní gastroenterologická klinika, IBD centrum, FN Hradec Králové
Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové
e-mail: tomas.douda@fnhk.cz

Literatura

[1]   Rogler G, Singh A, Kavanaugh A, et al. Extraintestinal Manifestations of Inflammatory Bowel Disease: Current Concepts, Treatment, and Implications for Disease Management. Gastroenterology 2021; 161: 1118–1132.
[2]   Gordon H, Burisch J, Ellul P, et al. ECCO Guidelines on Extraintestinal Manifestations in Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis 2024; 18: 1–37.
[3]   Panes J, Rimola J. Perianal fistulizing Crohn’s disease: pathogenesis, diagnosis and therapy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017; 14: 652–664.
[4]   Zhao M, Sheng Lo BZ, Vester‑Andersen MK, et al. A 10 years follow‑up study of the natural history of perianal Crohn’s disease in a danish population – based inception cohort. Inflamm Bowel Dis 2019; 25: 1227–1236.
[5]   Maaser C, Sturm A, Vavricka SR, et al. ECCO‑ESGAR Guideline for Diagnostic Assessment in IBD Part 1: Initial diagnosis, monitoring of known IBD, detection of complications. J Crohns Colitis 2019; 13: 144–164.
[6]   Šerclová Z, Ryska O, Bortlík M, et al. Doporučené postupy chirurgické léčby pacientů s idiopatickými střevními záněty – 2. část: Crohnova nemoc. Gastroenterol Hepatol 2015; 69: 223–238.
[7]   Hricíková I, Kopecká E, Polcová V, et al. Problematika tuberkulózy a latentní tuberkulózní infekce u pacientů s idiopatickými střevními záněty léčenými biologickou léčbou. Gastroenterol Hepatol 2017; 71: 251–255.
[8]   Urbánek K. Infliximab. Interní Med 2017; 19: 42–46.
[9]   Lukáš M. Remsima SC 120 mg – nová generace biosimilárních léčiv. Gastroenterol Hepatol 2022; 76: 57–59.
[10] Cosnes J, Sokol H, Bourrier A, et al. Adalimumab or infliximab as monotherapy, or in combination with an immunomodulator, in the treatment of Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2016; 44: 1102–1113.