Cílená a inovativní terapie u idiopatických střevních zánětů – zaměřeno na „malé molekuly“

Souhrn

Lukáš M. Cílená a inovativní terapie u idiopatických střevních zánětů – zaměřeno na „malé molekuly“. Remedia 2024; 34: 468–473.

Medikamentózní terapie autoimunitně zprostředkovaných zánětů, mezi něž patří psoriáza, revmatoidní artritida, ankylozující spondylitida, Crohnova nemoc a ulcerózní kolitida, doznala v posledních letech dramatických změn. V léčbě idiopatických střevních zánětů došlo k rozšíření o cílenou a inovativní terapii, kterou představují tzv. malé molekuly. V posledních dvou letech byly do terapeutického armamentaria zavedeny selektivní inhibitory JAK1 (filgotinib a upadacitinib) a také modulátory sfingosin‑1‑fosfátových receptorů ozanimod a etrasimod. V přehledném článku jsou zmíněny výsledky registračních studií s novými léčivy a je diskutováno jejich potenciální uplatnění v léčbě pacientů se střevními záněty v klinické praxi.

Klíčová slova: tofacitinib – upadacitinib – filgotinib – ozanimod – etrasimod – Crohnova nemoc – ulcerózní kolitida.

Summary

Lukas M. The targeted and innovative therapy in inflammatory bowel disease – focused on the “small molecules”. Remedia 2024; 34: 468–473.

The pharmacotherapy of immune‑mediated disorders like as psoriasis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn’s disease and ulcerative colitis underwent significant changes in the last couple of years. The therapeutic options for inflammatory bowel diseases were enriched with targeted and innovative drugs, represented by “small molecules”. In the last two years, new selective JAK‑1 inhibitors (filgotinib and upadacitinib) and sphingosine‑1‑phosphate modulators ozanimod and etrasimod have been introduced in the clinical practice. In this review article, the results of registration studies and as well as the positioning of a new drugs in clinical practice are discussed.

Key words: tofacitinib – upadacitinib – filgotinib – ozanimod – etrasimod – Crohn’s disease – ulcerative colitis.

Na počátku tohoto století se v terapii idiopatických střevních zánětů (inflammatory bowel disease, IBD) objevila biologická léčiva, která změnila nejen výsledky léčby, ale také indukovala potřebu lepšího monitorování pacientů, týmové a mezioborové spolupráce. Monoklonální protilátky jsou produkovány specifickými a geneticky upravenými buněčnými liniemi, zpravidla se jedná o ovariální buňky čínských křečků. Protože monoklonální protilátky jsou produkovány živými buňkami, dostaly souhrnné označení „biologická léčba“. Po dvaceti letech, v nichž patřila biologická léčba na samotný vrchol medikamentózních možností u Crohnovy nemoci (CN) a ulcerózní kolitidy (UC), se objevila nová léčiva, která nacházejí velké uplatnění především v léčebném armamentariu UC. Jedná se o tzv. malé molekuly, jež patří, podobně jako biologická léčba, do kategorie cílené, inovativní terapie a „centrové“ léčby. Název „malé molekuly“ reflektuje jejich chemickou strukturu, kterou se odlišují od monoklonálních protilátek, jejichž molekulová hmotnost a velikost jsou tisícinásobně větší, než je tomu u chemicky připravených „malých molekul“. Na rozdíl od makromolekul imunoglobulinů disponují „malé molekuly“ zjevnými výhodami spočívajícími v tom, že se jedná o léčiva podávaná perorálně, zpravidla jedenkrát denně, mají velmi krátký biologický poločas v řádu hodin, stabilní metabolismus a eliminaci z organismu, jenž se v průběhu léčby nemění, a nemají žádnou vlastnost, jež by indukovala odpověď imunitního systému pacienta s tvorbou protilátek (imunogenicitu). Další jejich výhodou je, že se jedná o léčiva s relativně rychlým nástupem protizánětlivých účinků. Potenciální nevýhodou by mohly být lékové interakce, které monoklonální protilátky prakticky nemají [1].

Inhibitory JAK

Systém Janus kináz (JAK) zahrnuje čtyři intracelulární tyrozinkinázy: JAK1, JAK2, JAK3 a tyrozinkinázu 2 (TYK2), které zprostředkovávají nitrobuněčný přenos signálu indukovaný prozánětlivými mediátory. Ty přicházejí z extracelulárního prostředí a váží se na membránové receptory imunokompetentních buněk. Přítomnost dvou homologických kinázových domén vedla k jejich pojmenování podle římského boha dvou tváří Januse. Jedna doména je katalyticky aktivní, kdežto druhá aktivní není. Po aktivaci cytokinových receptorů na buněčném povrchu se určitá JAK naváže na cytoplazmatický konec transmembránového receptorového komplexu a fosforyluje se, čímž umožní navázání proteinu STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) a také jeho fosforylaci. Následně se protein STAT ze zmíněného komplexu uvolní, v cytoplazmě vytvoří dimer a přesune se do buněčného jádra, kde se naváže na promotorovou oblast a spustí transkripci určitých genů regulujících imunitní odpověď. JAK se aktivují v párech a různé kombinace JAK jsou spojeny s různými cytokinovými receptory. Jinými slovy inhibice JAK může blokovat současně několik cytokinových cest aktivujících zánětlivou kaskádu [1].

Tofacitinib

Tofacitinib je perorální neselektivní inhibitor JAK, který blokuje především aktivitu JAK1 a JAK3 a v menší míře také JAK2. Tato inhibice blokuje signalizaci velké podskupiny prozánětlivých cytokinů zahrnujících interleukiny (IL) 2, IL‑4, IL‑6, IL‑7, IL‑9, IL‑15, IL‑21 a interferon gamma (IFNγ). Duální inhibice JAK1 a JAK3 má výrazný imunosupresivní potenciál, který je využíván v léčbě dalších zánětlivých autoimunitních onemocnění, jako jsou revmatoidní artritida a psoriáza. V červnu 2018 byl tofacitinib schválen pro klinickou praxi v zemích Evropské unie (EU) pro léčbu středně těžké a těžké UC. V České republice se používá od roku 2019 pro druhou linii léčby po selhání konvenční terapie a nejméně jedním léčivem zaměřeným proti tumor nekrotizujícímu faktoru (anti‑TNF). V léčbě CN se v současné době nevyužívá.

Registrační studie

V registračních studiích OCTAVE 1 a OCTAVE 2 byly zkoumány účinnost a bezpečnost indukční a udržovací terapie tofacitinibem u nemocných se středně a vysoce závažnou UC. Výsledky ukázaly, že podíl pacientů v klinické remisi v 8. tý­dnu při léčbě tofacitinibem 10 mg 2× denně byl statisticky významně vyšší v porovnání s placebem (18,5 % vs. 8,2 %) a současně byl signifikantně vyšší podíl nemocných, kteří dosáhli slizničního zhojení, v porovnání s kontrolní skupinou. Účinnost léčby tofacitinibem byla srovnatelná u pa­cien­tů s UC, kteří byli již v minulosti exponováni biologické léčbě, s těmi, kteří byli biologicky naivní a tofacitinib byl jejich první inovativní terapií.

Nemocní s klinickou odpovědí v indukční fázi byli zařazeni do udržovací fáze (OCTAVE Sustain), ve které byli rerandomizováni do tří ramen – s tofacitinibem v dávce 10 mg 2× denně, 5 mg 2× denně a s placebem. Výsledky dlouhodobé udržovací fáze prokázaly statisticky signifikantní rozdíl; v týdnu 52 byla remise potvrzena u 40,6 %, resp. 34,3 % pacientů v aktivních ramenech a u 11,1 % v rameni s placebem. Na základě výsledků této studie bylo doporučeno dávkování pro nemocné s UC v indukčním režimu po dobu 8 týdnů 10 mg 2× denně a v udržovací terapii 5 mg, ev. 10 mg 2× denně. Nedojde‑li k pozitivnímu efektu léčby do 8 týdnů, je možné s indukční dávkou 2× 10 mg pokračovat ještě dalších 8 týdnů do týdne 16 a teprve při neefektivitě terapii ukončit. Klinický efekt tofacitinibu se však dostavuje relativně rychle, a to již ve druhém týdnu léčby [2].

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky terapie tofacitinibem byly infekční komplikace, a to především na­zo­fa­ryn­gi­ti­dy, močové infekce a infekce způsobené virem varicella zoster (VZV). Zvýšený výskyt herpes zoster byl u všech exponovaných nemocných v průměru 3,8krát vyšší v porovnání s pacienty randomizovanými k podávání placeba. V 75 % zaznamenaných případů herpes zoster se jednalo o postižení jednoho nebo dvou dermatomů a nevedlo k nutnosti předčasného ukončení terapie. U 16 % nemocných bylo zjištěno postižení více dermatomů a v 8 % případů šlo o systémovou infekci. Před zavedením terapie tofacitinibem je vhodné vyšetření protilátek proti VZV a v případě negativity nebo velmi nízkého titru IgG protilátek provést vakcinaci. Zavedením subjednotkové vakcíny (Shingrix), která na rozdíl od živé atenuované vakcíny nevyžaduje odložení zahájení terapie nejméně o jeden měsíc, se celý postup významně zjednodušuje. Dalšími nežádoucími účinky byly vznik neutropenie a na dávce závislé zvýšení sérových koncentrací lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL), vysokou hustotou (HDL) a cholesterolu (jejichž hodnoty se však normalizovaly po ukončení léčby) [3].

V roce 2022 byla publikována studie ORAL Surveillance monitorující 1 455 pacientů s revmatoidní artritidou léčených tofacitinibem v dávce 2× 5 mg, 1 456 pacientů s dávkou 2× 10 mg denně a 1 451 nemocných léčených pro stejnou indikaci anti‑TNF léčivy. Studie objevila, že nemocní exponovaní terapii tofacitinibem měli vyšší výskyt závažných kardiovaskulárních příhod (3,4 %) a nádorů (4,5 %) v porovnání s pacienty, kteří byli léčeni anti‑TNF léčivy (2,5 %, resp. 2,9 %) [3].

Potenciální využití tofacitinibu v klinické praxi

Tofacitinib (Xeljanz tbl flm 10 mg nebo 5 mg) je určen pro terapii UC ve druhé linii léčby po selhání konvenční terapie kortikoidy a/nebo imunosupresivy a nejméně jedním anti‑TNF přípravkem. Efektivita léčby tofacitinibem, vyjádřená perzistencí na terapii v této druhé a vyšší léčebné linii, je velmi dobrá a je srovnatelná s vedolizumabem nebo anti‑TNF léčivy, nebo dokonce lepší [4]. Zvláště významné místo zaujímá v naší klinické praxi kombinace tofacitinibu s vedolizumabem u nemocných se selháním veškeré předcházející medikamentózní terapie [5].

Další potenciální využití tofacitinibu může být u hospitalizovaných nemocných s akutní těžkou kolitidou, kteří neodpověděli na podávání intravenózních kortikosteroidů. Naše vlastní i zahraniční zkušenosti na omezeném počtu pacientů potvrdily, že vysokodávkované (off-label) podávání tofacitinibu (30 mg denně) po 3–5 dní s následným snížením dávky na 20 mg denně je u těchto nemocných velmi efektivní a bezpečné [6]. Jinou vhodnou indikací k zavedení terapie tofacitinibem je refrakterní proktitida nereagující na běžnou lokální a systémovou terapii aminosalicyláty a kortikoidy. U těchto nemocných je dosahováno klinické remise téměř v 50 % případů [7]. Další indikací vyplývající ze zkušeností v klinické praxi je využití tofacitinibu u pacientů s chronickou na antibiotika refrakterní pouchitidou [8].

V poslední době je široce diskutována bezpečnost léčby tofacitinibem. Dlouhodobé zkušenosti ukazují, že závažné nežádoucí účinky jsou zaznamenávány nanejvýš u 5 % léčených pacientů, většinou jde o infekce respirační nebo kožní. Výsledky z reálné klinické praxe u nemocných s IBD exponovaných podávání tofacitinibu podobné těm, které byly pub­li­ko­vá­ny ze studie ORAL Surveillance, nenasvědčují zvýšenému riziku tromboembolismu nebo výskytu nádorových onemocnění ani je neprokazují [9]. Faktem je, že na rozdíl od pacientů s revmatoidní artritidou se jedná o podstatně mladší nemocné, zpravidla bez konkomitujících kardiovaskulárních chorob. Přesto je nutné selektovat k terapii tofacitinibem pacienty mladšího věku, kteří nemají v ana­mné­ze kardiovaskulární a tromboembolické komplikace, a před zahájením léčby zkontrolovat hladinu anti‑VZV protilátek.

Upadacitinib

Upadacitinib má vysokou selektivitu pro JAK1, kdežto ovlivnění ostatních JAK je významně potlačeno. V kontrolovaných klinických zkouškách se ukázalo, že tato selektivita vazby na JAK1 je spojena s vysokou protizánětlivou účinností a také s větší bezpečností léčby.

Registrační studie u UC

Uskutečněné registrační studie s upadacitinibem (U‑ACHIEVE a U­‑ACOM­PLISH) zahrnovaly pacienty se střední až vysokou závažností UC, z nichž u poloviny (50 % pacientů) došlo k selhání předchozí biologické léčby, nejčastěji anti‑TNF přípravky. V indukční fázi registrační studie dostávali randomizovaní pacienti 45 mg upadacitinibu perorálně 1× denně. Celkem bylo do indukční fáze zařazeno 300 pacientů k terapii účinnou látkou a 150 nemocných dostávalo placebo. Primárním cílem v indukční fázi bylo zjistit podíl nemocných, kteří dosáhli remise, stanovené podle hodnoty globálního Mayo skóre (Mayo ≤ 2). V první indukční kohortě dosáhlo remise UC v 8. týdnu 26 % pacientů a 5 % pacientů léčených placebem, zjištěný rozdíl činil 21 %, což bylo statisticky vysoce signifikantní. Ve druhé indukční kohortě nemocných, která byla složením pacientů prakticky identická, dosáhlo remise nemoci v týdnu 8 celkem 33 % pacientů a v porovnání se 4 % v placebovém rameni rozdíl dosahoval 29 %. Všichni nemocní, kteří dosáhli významné klinické odpovědi v týdnu 8, byli následně rerandomizováni do udržovací fáze na skupinu léčenou jednou dávkou upadacitinibu 30 mg denně, nebo 15 mg denně nebo placebem. Počet nemocných, kteří vykazovali remisi v týdnu 52, byl v aktivních ramenech s upadacitinibem 52 % (30 mg denně) a 42 % (15 mg denně). Rozdíl oproti placebu dosahoval 39 %, resp. 31 % a byl statisticky vysoce signifikantní.

Rigorózní kritéria účinnosti byla v této studii rozšířena ještě o histologicko‑endoskopickou remisi, která byla definována současným nálezem endoskopické remise (eMayo ≤ 1) a histologickým indexem (Geboes) indikujícími remisi choroby (≤ 3,1). Celkem 49 % pacientů léčených upadacitinibem dávkou 30 mg denně splňovalo kritéria histologicko‑endoskopické remise choroby v porovnání s 12 % nemocných v rameni s placebem. Rovněž v rameni s nižší dávkou léčiva v udržovací terapii (15 mg denně) byl podíl pacientů s histologicko‑endoskopickou remisí (35 %) významně vyšší v porovnání s placebem. Podíl nemocných, kteří předčasně ukončili studii, byl ve skupinách s aktivní léčbou a s placebem srovnatelný. Rovněž bezpečnost léčby byla ve skupinách s aktivní léčbou v porovnání s placebem srovnatelná. V udržovacím rameni studie (U‑ACHIEVE) se neobjevily žádné negativní nebo alarmující bezpečnostní signály [10]. Post hoc analýza registračních studií ukázala, že indukční i udržovací dávka upadacitinibu má velmi příznivý vliv také na mimostřevní projevy choroby, jako jsou periferní nebo axiální spondylartrida nebo anémie [11].

Registrační studie u CN

Registračními studiemi u nemocných s CN jsou U‑EXCEL a U‑EXCEED. Randomizováno zde bylo celkem 733 nemocných s CN, u nichž došlo k selhání předcházející konzervativní terapie imunosupresivy a kortikosteroidy a také minimálně jedné linie biologické léčby. V týdnu 12 dosáhlo přes 50 % pacientů klinické remise hodnocené indexem CDAI (Crohn᾿s Disease Activity Index) v porovnání s 30 % v placebové větvi, přičemž nemocní, u nichž selhaly více než dvě linie biologické léčby, měli nižší léčebnou odpověď na indukční dávku upadacitinibu v porovnání s pacienty, kteří byli exponováni maximálně dvěma biologickým liniím před zařazením do studie. Nemocní, kteří byli exponováni pouze jedné linii biologické léčby, a to anti‑TNF přípravkem, měli vyšší počet dosažených remisí. V udržovací fázi léčby v tý­dnu 52 dosáhlo klinické remise 60 % nemocných v rameni s dávkou 30 mg a 40 % nemocných léčených dávkou 15 mg upadacitinibu denně. Rozdíly proti placebu byly vysoce statisticky signifikantní. Endoskopického zlepšení v týdnu 12 bylo dosaženo v aktivním rameni u 45 % nemocných v porovnání s placebem (10 %), rozdíl byl statisticky signifikantní. V porovnání s léčbou placebem došlo od třetího dne léčby indukční dávkou 45 mg denně k významnému snížení počtu stolic a ke snížení intenzity bolestí břicha. Jestliže se hodnotilo ovlivnění symptomů separátně, bylo zjištěno, že významné zmírnění bolestí břicha bylo patrné již od šestého dne a snížení počtu stolic již od pátého dne léčby [12,13].

Potenciální využití upadacitinibu v klinické praxi

Upadacitinib (Rinvoq tbl pro 15 mg) má pro indikaci léčby UC v ČR stanovenou úhradu, a to pro druhou linii léčby po selhání terapie minimálně jedním anti‑TNF přípravkem. Indukční terapie u UC je 45 mg upadacitinibu podávaných 1× denně po dobu 8 týdnů, při neodpovídavosti je možné léčbu prodloužit na 16 týdnů. Udržovací terapie je 15 mg, resp. 30 mg upadacitinibu denně.

U CN je indukční terapie upadacitinibem 45 mg 1× denně po dobu 12 týdnů, při neodpovídavosti je možné ji prodloužit na 24 týdnů. V udržovací terapii se podává 15 mg, resp. 30 mg 1× denně. V případě CN nebyla ještě úhrada českými regulačními orgány stanovena. Terapie upadacitinibem pro nemocné s CN je zatím dostupná pouze v rámci tzv. paragrafu 16 po schválení revizním lékařem.

Na našem pracovišti v Klinickém centru ISCARE a.s. máme zkušenosti s celkem 157 nemocnými s IBD, u kterých byla zavedena terapie upadacitinibem. Jednalo se o 54 pacientů s CN a 77 nemocných s UC. V případě CN se jednalo o pátou linii medikamentózní terapie, v případě UC o čtvrtou linii. Celkem 26 (17 %) nemocných muselo léčbu předčasně ukončit a hlavním důvodem byla neúčinnost podávané léčby. Naše zkušenosti ukazují, že jde o efektivní protizánětlivou terapii s velmi rychlým nástupem účinku v řádu několika dnů. V případě CN prokazuje upadacitinib vysokou účinnost u pacientů s postižením tlustého střeva, rekta a také u pacientů s perianální chorobou. Při postižení tenkého střeva se zdá být efektivita upadacitinibu nižší. V „off-label“ dávce 60 mg denně využíváme upadacitinib také jako záchrannou terapii u nemocných s akutní těžkou kolitidou, u nichž selhalo intravenózní podávání kortikosteroidů. V průběhu léčby upadacitinibem jsme nepozorovali žádné závažné a nežádoucí efekty terapie, u dvou nemocných došlo k výsevu akné a u jednoho pacienta k alergickému exantému. Klinicky symptomatické tromboembolické komplikace jsme u našich nemocných nepozorovali.

Filgotinib

Filgotinib je inhibitor JAK s preferenčním působením na JAK1. Platí, že se zvyšující se denní dávkou léčiva klesá selektivita k JAK1 a dochází k inhibici také ostatních JAK. Tím může být negativně ovlivněna bezpečnost podávané terapie. Léčivo je schváleno pro terapii UC; u CN se zatím nepoužívá.

Registrační studie

Studie SELECTION hodnotila účinnost a bezpečnost léčby filgotinibem u nemocných se středně a vysoce aktivní formou UC. Indukční fáze léčby zahrnovala dvě kohorty pacientů: do první bylo zařazeno 659 nemocných, kteří byli naivní k podávání biologické léčby a u nichž selhala konvenční terapie. Nemocní byli randomizováni k terapii filgotinibem 200 mg denně, 100 mg denně nebo placebem. Ve druhé indukční kohortě bylo 689 nemocných, u nichž selhala předcházející biologická léčba anti‑TNF nebo vedolizumabem. V této kohortě selhala terapie infliximabem nebo vedolizumabem u všech pacientů a u 43,1 % došlo k selhání obou léčebných modalit. Tito nemocní byli randomizováni do tří ramen: filgotinib 200 mg, 100 mg nebo placebo. Podíl nemocných, kteří dosáhli remise v týdnu 10, činil v první kohortě zahrnující naivní pacienty 26,1 % v porovnání s 15,3 % u placeba, rozdíl 10,8 % byl statisticky signifikantní.

Ve druhé indukční kohortě zahrnující pacienty exponované předcházející biologické léčbě byl podíl nemocných dosahujících remise v týdnu 10 pouze 11,5 % v porovnání se 4,2 % v placebové větvi. Rozdíl 7,2 % mezi oběma kohortami byl statisticky signifikantní. Rovněž sekundární cíle studie byly v týdnu 10 ve větvi dostávající filgotinib 200 mg denně splněny a zahrnovaly zlepšení endoskopického nálezu, endoskopickou a histologickou remisi. Všichni nemocní, kteří vykazovali klinickou odpověď v týdnu 10, byli následně v 11. týdnu rerandomizováni do udržovací fáze léčby. V týdnu 58 dosáhlo remise onemocnění celkem 37,2 % pacientů, kteří dostávali filgotinib v dávce 200 mg 1× denně, oproti placebové skupině, ve které byla remise zjištěna u 11,2 % nemocných. Rozdíl 26,0 % byl statisticky signifikantní. Při podávání udržovací dávky filgotinibu 100 mg denně dosáhlo v týdnu 58 remise 23,8 % pa­cien­tů, zatímco v rameni s placebem jen 13,5 % pacientů; rozdíl 10,4 % byl rovněž statisticky signifikantní. Ohledně výskytu nežádoucích účinků byly zkušenosti velmi příznivé a potvrdily, že závažné nežádoucí účinky byly v indukční i v udržovací fázi léčby srovnatelné s placebovou skupinou (5,0 %, resp. 4,3 % vs. 4,7 %). V udržovací fázi léčby v týdnu 58 byl jejich výskyt dokonce numericky nižší v aktivních ramenech léčby (4,5 % vs. 7,7 %) v porovnání s placebem. Nebyly zjištěny žádné nové negativní bezpečnostní signály terapie [14].

Potenciální využití filgotinibu v klinické praxi

Filgotinib (Jyseleca tbl flm 200 mg, tbl flm 100 mg) má dobrý bezpečnostní profil. V publikovaných studiích se ukázalo, že podávání léku není spojeno s vyšším rizikem vzniku herpes zoster, závažných infekcí nebo tromboembolismu. Nebylo zjištěno, že by současné podávání jiných léčiv ovlivňovalo metabolismus nebo měnilo plazmatickou koncentraci filgotinibu. Filgotinib byl vyzkoušen také u pacientů starších 65 let s dobrým efektem. Komorbidity jako hepatální postižení (primární sklerózující cholangitida), kardiovaskulární nebo renální postižení nepředstavují větší bezpečnostní riziko pro léčbu filgotinibem. U nemocných s renální insuficiencí s glomerulární filtrací sníženou pod 1 ml/min je potřeba redukovat denní dávku filgotinibu. Výsledky registrační studie a dosavadní klinické zkušenosti ukázaly, že filgotinib je účinný nejen u nemocných naivních k biologické terapii, ale také u pacientů, u nichž selhala jedna linie biologické terapie. Potenciální využití filgotinibu u velmi těžkých a refrakterních pacientů spočívá v kombinační terapii s biologickou léčbou. Přípravek má stanovenou úhradu pro druhou linii léčby UC po selhání minimálně jednoho anti‑TNF léku. Podle našich zkušeností je nejvhodnějším kandidátem pro terapii filgotinibem pacient s chronicky aktivním a kortikodependentním průběhem UC, u něhož došlo k selhání jedné linie biologické léčby.

Modulátory sfingosin‑1‑fosfátového receptoru

Sfingosin‑1‑fosfát (S1P) je mediátor lipidové povahy, který váže celkem pět G‑receptorových proteinů (S1PR_1‑5). Ty se vyznačují velmi pleomorfním efektem zahrnujícím migraci, proliferaci, diferenciaci různých buněk a také mají vliv na „trafficking“ B a T lymfocytů z lymfatických orgánů do krevního řečiště. Pro výstup aktivovaných B a T lymfocytů ze sekundárních lymfatických orgánů je důležitý receptor S1PR₁, jenž je exprimován na povrchu T a B lymfocytů, dendritických buněk a endotelií. Snížení exprese S1PR₁ má pozitivní vliv na zánětlivou reakci v průběhu autoimunitně zprostředkovaných chorob a také u IBD [15].

Ozanimod

Jedná se o selektivní modulátor (agonistu) S1PR_1,5, který způsobuje internalizaci těchto receptorů v lymfocytech a jejich následnou degradaci. Důsledkem uvedeného mechanismu je sekvestrace aktivovaných lymfocytů v lymfatických orgánech, ze kterých lymfocyty nemohou vystoupit a vycestovat do krevního řečiště a poté do střevní tkáně.

Registrační studie u UC

V registrační studii NORTH TRUE, jež byla zaměřena na účinnost a bezpečnost terapie ozanimodem u nemocných se středně těžkou a těžkou UC, bylo zařazeno celkem 649 nemocných do první indukční kohorty. Polovina z nich byla již exponována předcházející terapii anti‑TNF nebo vedolizumabem a tři čtvrtiny pacientů byly léčeny kortikosteroidy nebo imunosupresivy. V první indukční kohortě byli nemocní randomizováni k léčbě ozanimodem (401 pacientů) nebo placebem (192 pacientů). Druhá otevřená indukční kohorta zahrnovala celkem 251 pacientů s UC, kteří byli léčeni pouze ozanimodem. Nejčastějším důvodem pro předčasné ukončení studie byly ve větvi s ozanimodem vedlejší účinky (11 pa­cien­tů, 2,6 %); ve skupině s placebem aktivita UC (10 pacientů, 4,6 %). Možný nežádoucí efekt na převodní srdeční systém byl minimalizován postupně navyšovanou dávkou: 1.–4 den byla podávána dávka ozanimodu 0,25 mg denně, ve dnech 5–7 dávka 0,75 mg denně a od 8. dne bylo pokračováno plnou dávkou 1 mg denně.

Primárním cílem studie bylo zjistit, jak vysoký je v týdnu 10 podíl nemocných, kteří dosáhli klinické remise. Všichni pacienti, kteří měli odpověď na podávanou indukční terapii v týdnu 10, byli v 11. týdnu rerandomizováni do udržovací fáze léčby ozanimodem 1 mg denně nebo placebem. Primárním cílovým ukazatelem udržovací fáze studie byl podíl nemocných dosahujících remise v týdnu 52. V týdnu 10 celkem 233 nemocných z první kohorty a 224 nemocných ze druhé kohorty vykazovalo klinickou odpověď (snížení Mayo skóre o 3 a více bodů) a následně byli rerandomizováni do udržovací fáze léčby. Nejčastějším důvodem pro předčasné ukončení studie v udržovací fázi projektu byla neefektivita léčby (13,5 % v aktivním rameni vs. 33,9 % v rameni s placebem). V týdnu 10 dosáhlo klinické remise 18,4 % nemocných v aktivním rameni v porovnání se 6,0 % pacientů, kteří dostávali placebo, rozdíl byl statisticky významný. Rovněž sekundárních cílových ukazatelů studie v 10. týdnu zahrnujících klinické zlepšení, endoskopické zlepšení a slizniční zhojení bylo dosaženo. V týdnu 52 dosáhlo klinické remise celkem 37 % nemocných ze skupiny ozanimodu a 18,5 % ze skupiny placeba, rozdíl 19,5 % byl statisticky signifikantní. Všechny sekundární klíčové cílové ukazatele studie (klinické zlepšení, endoskopické zlepšení, slizniční zhojení, setrvalá klinická remise, remise bez kortikoidů a histologické zlepšení) byly statisticky signifikantně vyšší při aktivní léčbě v porovnání s placebem.

Post hoc analýza studie potvrdila, že od druhého tý­dne léčby, kdy byla podávána vlastní terapeutická dávka 1 mg den­ně, došlo k významnému snížení krvácení a počtu stolic. V 10. tý­dnu studie došlo k průměrnému snížení počtu lymfocytů o 54 % oproti výchozí hodnotě. U 17 nemocných v týdnu 52 byla zjištěna koncentrace lymfocytů nižší než 200/ml. Bradykardie se vyskytla častěji v indukční fázi léčby v porovnání s placebem celkem u pěti pacientů, v průběhu udržovací fáze nebyl v tomto ohledu žádný rozdíl mezi pa­cien­ty léčenými ozanimodem a placebem. U tří nemocných byl zaznamenán přechodný otok oční papily, který po vysazení terapie regredoval. Po celou dobu studie nebyly pozorovány žádné závažné poruchy srdečního rytmu [16].

Potenciální využití ozanimodu v klinické praxi

Před zahájením terapie ozanimodem (Zeposia cps dur 1 mg/Ze­po­sia titrační balení) je doporučováno provést elektrokardiogram a ev. u rizikových osob kardiologické vy­še­tře­ní. Léčba není vhodná pro nemocné s pokročilejším srdečním onemocněním zahrnujícím poruchy srdečního rytmu, srdeční selhávání nebo nestabilní anginu pectoris. Rovněž nemocní s cerebrovaskulárními příhodami a všichni nemocní starší 65 let představují rizikovou skupinu a jejich ev. zařazení k léčbě by mělo být provedeno po pečlivém zvážení. Oční vyšetření před zavedením terapie je vhodné u všech pacientů a u nemocných, kteří měli edém oční papily v anamnéze, je dobré se této terapii vyhnout. Monitorování hodnot jaterních testů a počtu lymfocytů v průběhu léčby je samozřejmou nutností. Doporučeno je zahájit terapii na dobu jednoho tý­dne titrační dávkou a po této době podávat 1 mg ozanimodu denně. Tento postup pomůže vyhnout se v prvních hodinách po zavedení terapie významné bradykardii, nebo dokonce závažnějším poruchám srdečního vedení. Vhodné je proto využít ozanimod u mladších nemocných bez koincidujících kardiovaskulárních a očních onemocnění. Lékem první volby by mohl být u nemocných s UC, kteří trpí současně roztroušenou sklerózou a u nichž selhala konvenční a biologická léčba. Lék má plnou úhradu pro nemocné s UC po selhání nejméně jedné linie biologické anti‑TNF léčby.

Etrasimod

Etrasimod má mechanismus účinku velmi podobný ozanimodu. Jedná se o modulátor S1P_1,4,5 receptorů, zatímco na subtypy S1PR₂ a S1PR₃ nemá větší vliv. Vazbou na zmíněné receptory S1P způsobuje jejich internalizaci do nitra aktivovaného T lymfocytu, kde jsou destruovány. T lymfocyty díky ztrátě exprese S1PR_1,4,5 nemohou opustit lymfatickou tkáň, ve které zůstávají sekvestrovány. Následkem toho dochází ke snížení počtu aktivovaných T lymfocytů v krevním řečišti. Počet imunokompetentních buněk odpovědných za primární imunitní odpověď v rámci tzv. přirozené imunity, jako jsou dendritické buňky nebo NK lymfocyty, není tímto lékem výrazněji ovlivněn. Etrasimod je metabolizován cestou cytochromu P450 a na rozdíl od ozanimodu nemá aktivní metabolity, jeho biologický poločas je výrazně kratší (asi 30 hodin). Doporučená dávka je 2 mg 1× denně, není potřeba indukční dávka ani není nutná titrovací dávka při zahájení léčby jako v případě ozanimodu [17].

Registrační studie u UC

V roce 2023 byly publikovány výsledky registračních studií ELEVATE 52 a ELEVATE 12, jež byly provedeny u nemocných se středně závažnou až těžkou formou UC. Jedna třetina nemocných byla před vstupem do studie exponována předcházející biologické léčbě, nebo terapii inhibitory JAK. ELEVATE 52 byla klasická registrační studie, která měla dvě části: indukční v délce 12 týdnů a udržovací fázi léčby po dobu 40 týdnů. Jednalo se o tzv. treat‑through design, to znamená, že nebyla provedena rerandomizace v týdnu 12 u těch pacientů, kteří vykazovali známky zlepšení v týdnu 12. V této studii byli všichni nemocní, kteří byli randomizováni do indukční fáze, zařazeni do udržovací fáze léčby bez ohledu na odpověď po dokončení indukce.

Studie ELEVATE 12 trvala pouze 12 týdnů. Do studie ELEVATE 52 bylo zařazeno 433 nemocných v poměru 2 : 1 s placebem a do studie ELEVATE 12 celkem 354 nemocných, rovněž v poměru 2 : 1 oproti placebu. Primárním cílovým ukazatelem ve studii ELEVATE 52 byl podíl nemocných dosahujících remise v týdnu 12 a v týdnu 52. Vedle toho byla určena řada sekundárních cílů zahrnujících endoskopické zlepšení v týdnu 12 a 52, klinickou remisi bez kortikoidů v týdnu 52, klinickou remisi současně v týdnu 12 a 52, endoskopicko‑histologické zlepšení v týdnu 12 a v týdnu 52, symptomatickou remisi v týdnu 12 a v týdnu 52. Výsledky byly pozitivní a ve všech primárních i sekundárních cílových ukazatelích potvrdily, že terapie etrasimodem v dávce 2 mg 1× denně je statisticky signifikantně lepší v porovnání s placebem. V indukční fázi bylo klinické remise dosaženo u aktivně léčených v 27 % oproti 7 % ze skupiny s placebem, v týdnu 52 byl podíl nemocných v remisi 32 % oproti 7 % nemocných s placebem a byl statisticky významný. Ve studii ELEVATE 12 byl podíl nemocných dosahujících remise v tý­dnu 12 celkem 25 % oproti 15 % s placebem, rozdíl byl rovněž statisticky významný [17,18].

Velmi důležité zjištění představoval fakt, že výskyt nežádoucích účinků byl podobný jako ve skupině s placebem a výskyt závažných nežádoucích účinků dokonce nižší (0,6 % vs. 1,9 %). Hlavním důvodem pro předčasné ukončení účasti ve studii bylo zhoršení UC, nikoliv závažné vedlejší efekty léčby [17,18]. Studie ELEVATE 52 a 12 měly na rozdíl od jiných registračních studií jednu výjimečnost v tom, že do nich bylo možné zařadit také nemocné s izolovanou proktitidou; i když podíl nemocných s touto formou UC nebyl vysoký (zhruba 8 %), výsledky byly imponující. V post hoc analýze byla porovnána efektivita léčby u nemocných s izolovanou distální proktitidou (< 10 cm) oproti nemocným, kteří měli větší postižení tlustého střeva (> 10 cm), a ukázaly se překvapující výsledky. V týdnu 12 mělo celkem 42,9 % nemocných s izolovanou proktitidou klinickou remisi nemoci oproti 13,6 % pacientů ze skupiny placeba, v týdnu 52 bylo 44 % nemocných v klinické remisi v porovnání s 11,1 % na placebu. Endoskopického zlepšení dosáhlo 52,4 % oproti 22,7 % na placebu, u všech nemocných došlo k významnému a rychlému snížení výskytu střevních urgencí, vyjádřenému indexem NRS (Numeric Rating Scale) v porovnání s terapií placebem [19].

Etrasimod nemá zvýšenou denní indukční dávku a nepotřebuje také nízkou titrační dávku na úvod terapie na rozdíl od ozanimodu. Výsledky provedených registračních studií neodhalily žádné negativní bezpečnostní signály. Podává se jednou denně v dávce 2 mg.

Potenciální využití etrasimodu v klinické praxi

Etrasimod (Velsipity tbl flm 2 mg) představuje perspektivu v léčbě především díky vysoké efektivitě, rychlosti nástupu účinků a také výborné bezpečnosti. V ČR není ještě dostupný a očekává se, že se na našem trhu objeví v průběhu roku 2025. Velmi nadějné se zdá jeho uplatnění v terapii nemocných s tzv. refrakterní proktitidou.

Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., AGAF
Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE a.s.
Českomoravská 2510/19, 190 00 Praha 9
e-mail: milan.lukas@email.cz

Literatura

[1]   Lukáš M. Biologická a inovativní terapie. In: Pokroky v diagnostice a léčbě idiopatických střevních zánětů. Praha: Galén, 2019; 295 s.
[2]   Sandborn WJ, Su Ch, Sands B J, et al. Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2017; 376: 1723–1736.
[3]   Ytterberg SR, Bhatt LH, Mikuls TR, et al. Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis N Engl J Med 2022; 386: 316–326.
[4]   Lukáš M, Kolář M, Lukáš M, et al. Dual therapy with vedolizumab and tofacitinib in refractory ulcerative colitis patients – single centre experience. Crohn’s Colitis Congress, Denver 2023, P032.
[5]   Kolář M, Lukáš M. Persistence na terapii tofacitinibem, vedolizumabem a anti‑TNF ve druhé a vyšší linii léčby u nemocných s UC. Biologická léčba 2022, Praha Hotel Stages.
[6]   Ribaldone DG, Testa G, Verstockt B, et al. Treatment of antibiotic refractory pouchitis with JAK inhibitors or S1P modulators: An ECCO CONFER multicentre case series. J Crohns Colitis 2024; 18: 720–726.
[7]   Uzzan M, Bresteau C, Laharie D, et al. Tofacitinib as salvage therapy for patients hospitalized with refractory severe active ulcerative colitis: a GETEAID multicentre prospective/retrospective cohort. J Crohns Colitis 2021; 15(Suppl 1): S305–306.
[8]   Uzzan M, Nachury M, Nuzzo A, et al. Tofacitinib for patients with anti‑TNF refractory ulcerative proctitis: A multicentre cohort study from the GETAID. J Crohns Colitis 2024; 18: 424–430.
[9]   Resál T, Bascur P, Keresztes C, et al. Real life efficacy of tofacitinib in various situations in ulcerative colitis: A retrospective worldwide multicentre collaborative study. Inflamm Bowel Dis 2024; 30: 769–779.
[10] Danese S, Vermeire S, Zhou W, et al. Upadacitinib as a induction and maintenance therapy for moderately to severe ulcerative colitis: results from three phase 3, multicenter, double blind, randomized trials. Lancet 2022; 399: 2113–2128.
[11] Colombel JF, Cao Q, Ghosh S, et al. Effect of upadacitinib treatment on extraintestinal manifestations in patients with moderate to severe ulcerative colitis: Results from the UPA Phase 3 programme. J Crohns Colitis 2022; 16: i036–i037.
[12] Peyrin‑Biroulet L, Parkes G, Rodriguez C, et al. Endoscopic and clinical outcomes of upadacitinib in patients with moderately to severely active Crohn’s disease by number and type of prior biologics. J Crohns Colitis 2023; 17(Suppl 1): i20–i22.
[13] Colombel JF, Hisamatsu T, Bresso F, et al. Upadacitinib therapy reduces  Crohn’s disease symptoms within the first week of induction therapy. J Crohns Colitis 2023; 17(Suppl 1): i102–i103.
[14] Feagan B, Danese S, Loftus EV, et al. Filgotinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis (SELECTION): a phase 2b/3 double­-blind, randomized controlled study. Lancet 2021; 397: 2372–2384.
[15] Schwab SR, Cyster JG. Finding a way out: Lymphocyte egress from lymphoid organs. Nat Immunol 2007; 8: 1295–1301.
[16] Sandborn WJ, Feagan BG, D’Haens G, et al. Ozanimod as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2021; 385: 1280–1291.
[17] Sandborn JW, Vermeire S, Peyrin‑Biroulet L, et al. Etrasimod as induction and maintenance for ulcerative colitis (ELEVATE): two randomised, double blind, placebo controlled, phase 3 study. Lancet 2023; 401: 1159–1171.
[18] Reguiero M, Siegmund B, Yarur AJ, et al. Etrasimod for the treatment of ulcerative colitis: Analysis of infection events from the ELEVATE UC clinical programme. J Crohns Colitis 2024; 18: 1596–1605.
[19] Pyerin‑Biroulet L, Dubinsky M, Sands BE, et al. Efficacy and safety of etrasimod in patients with moderately to severely active isolated proctitis: Results from the phase 3 ELEVATE UC clinical programme. J Crohns Colitis 2024. Dostupné na: https//:doi.org/10.1093/ecco‑jcc/jjae038