Intersticiální plicní postižení u nemocných se systémovými nemocemi pojiva – management péče

Souhrn

Šterclová M. Intersticiální plicní postižení u nemocných se systémovými nemocemi pojiva – management péče. Remedia 2025; 35: 18–21.

Pohled pneumologa a revmatologa na problematiku intersticiálního plicního postižení u nemocných se systémovými nemocemi pojiva se liší, protože obě odbornosti se s pacienty setkávají v různém kontextu. Pneumolog obvykle řeší již rozvinuté intersticiální plicní postižení a jeho komplikace, revmatolog časnou detekci plicního postižení a prevenci progrese úpravou léčebného přístupu. V případě revmatoidní artritidy může pravděpodobně revmatolog včasnou a adekvátní léčbou rozvoji intersticiálního plicního postižení zabránit nebo je oddálit. U jiných systémových nemocí pojiva ale plicní postižení není preventabilní pomocí léčby a terapie je doporučena buď u (sub)akutně probíhajících forem, či v případě progrese postižení v čase. Na definici progrese nemají pneumologové a revmatologové v současné době stejný názor. Diskuse nad případy pacientů by měla ideálně probíhat v rámci dedikovaných multidisciplinárních týmů, aby byly s jistotou léčeni pacienti, jejichž stav léčbu skutečně vyžaduje, a zároveň aby byly využity všechny léčebné modality včetně nefarmakologických.

Klíčová slova: intersticiální plicní postižení – systémové nemoci pojiva – screening – progrese.

Summary

Sterclova M. Interstitial lung disease in patients with systemic connective tissue disease – management of care. Remedia 2025; 35: 18–21.

Pulmonologists and rheumatologists view the topic of interstitial lung disease in patients with systemic connective tissue disease differently since both types of specialists encounter the patients in different contexts. While the pulmonologist usually deals with advanced interstitial lung disease and its complications, the rheumatologist tries to detect the pulmonary involvement early and to prevent its progression through adjustments of the therapeutic approach. In case of rheumatoid arthritis, it is likely that rheumatologist may prevent or postpone the interstitial pulmonary involvement using early and adequate treatment. However, the lung involvement is not preventable by treatment in other systemic connective tissue disorders, and therapy in this context is recommended either for (sub)acute or progressive forms only. Pulmonologists and rheumatologists have not reached consensus regarding the definition of progression yet. Individual cases should thus ideally be discussed within dedicated multidisciplinary teams to ensure treatment of all patients truly requiring it and use of all adequate therapeutic modalities including the non‑pharmacological ones.

Key words: interstitial lung disease – systemic connective tissue disease – screening – progression.

Úvod

Intersticiálnímu plicnímu postižení (IPP) při systémových nemocech pojiva (SNP) je dlouhodobě věnována pozornost zejména ze strany pneumologů. Přiznejme si ale, že pohled pneumologa a revmatologa na tento fenomén se v mnohém odlišuje. Zatímco na pneumologických pracovištích jsou dominantně vyšetřováni pacienti s dechovými obtížemi, případně pacienti s radiologickým záchytem IPP, obtíže nemocných, kteří vyhledají pomoc revmatologa, jsou diametrálně odlišné (tab. 1).

Pneumolog tedy obvykle řeší již rozvinuté IPP a jeho komplikace, revmatolog časnou detekci plicního postižení a prevenci progrese úpravou léčebného přístupu (lze‑li). Samozřejmě pro obě odbornosti existují „šedé zóny“, do nichž spadá například problematika intersticiální pneumonie s autoimunitními rysy (interstitial pneumonia with autoimmune features, IPAF) v případě pneumologů nebo nediferencované onemocnění pojiva (undifferentiated connective tissue disease, UCTD) v případě revmatologů. Na vysoce specializovaných pracovištích pak může být předmětem diskuse u pacienta s IPP na podkladě SNP například problematika transplantace plic, autologní transplantace krvetvorných buněk nebo léčba CAR-T lymfocyty (lymfocyty s chimérickým antigenním receptorem).

Lze léčbou systémové nemoci pojiva předejít rozvoji intersticiálního plicního postižení?

Vzhledem k tomu, že IPP je častou příčinou morbidity, ale bohužel i mortality pacientů s IPP, nabízí se otázka, zde je možné rozvoji IPP u nemocných s revmatickým onemocněním předejít. Asociace mezi nikotinismem a rozvojem řady plicních onemocnění je velmi dobře zdokumentována a nikotinismus nebo anamnéza nikotinismu v minulosti představují jednoznačný rizikový faktor například pro rozvoj IPP u nemocných s revmatoidní artritidou (RA). Protože čas však vrátit zpátky nelze, důležitější se jeví otázka, zda je možné léčbou revmatického onemocnění zabránit rozvoji IPP v budoucnosti?

Metaanalýzy věnované hledání odpovědi se v literatuře překvapivě objevují až v posledních letech. Jako první přišel na řadu metotrexát (MTX), který má v léčbě revmatických chorob rozsáhlé využití. Špatná pověst MTX coby potenciálně pneumotoxického přípravku má kořeny v práci publikované v roce 1969, která se věnovala nežádoucím plicním účinkům MTX při léčbě dětských pacientů s leukemií [1]. Lék se používá ale i u nemocných s RA nebo psoriatickou artritidou a další sdělení věnovaná problematice fibrotizujících IPP u nemocných s RA léčených MTX na sebe nenechala dlouho čekat. MTX se následně dostal na pozici nepřítele plic a u nemocných se záchytem IPP při RA byl obvykle pneumology vysazován a nahrazován azatioprinem, který má však bohužel významně menší efekt na kloubní projevy RA.

Až po půlstoletí se MTX dočkal „rehabilitace“ na podkladě prací, které ukazují, že MTX (potažmo další chorobu modifikující léky, DMARDs) nezvyšují riziko rozvoje IPP u nemocných s RA. Výsledky dokonce naznačují, že léčba MTX a tofacitinibem u nemocných s RA může zabránit rozvoji IPP v budoucnosti [2]. Nebyla prokázána ani asociace léčby MTX s progresí IPP a u nemocných, kteří jsou MTX dlouhodobě léčeni a mají nově diagnostikovaný IPP, může být přípravek v léčbě ponechán [3,4].

Systémová sklerodermie (SSc) je s IPP spjata velmi úzce. Zatímco pacienty s RA postihuje IPP ve 4–7 %, u SSc se IPP týká 70–90 % nemocných. V tomto případě ovšem nebylo prokázáno, že by časně zahájená léčba včetně MTX (dále byl sledován vliv cyklofosfamidu, mykofenolátu, tocilizumabu nebo rituximabu) bránila rozvoji IPP. Studijní populace je vzhledem k incidenci SSc významně menší a autoři připouštějí limitace publikované práce [5].

Mají být všichni pacienti se systémovou chorobou pojiva vyšetřeni pneumologem?

Velmi zajímavá data, která racionalizují screening IPP u vybraných diagnóz, přináší práce autorů Ng a kol. [6]. U nemocných s dermatomyozitidou a polymyozitidou je riziko rozvoje IPP proti osobám bez SNP 125krát, resp. 74krát vyšší. Nejvyšší riziko rozvoje IPP se vztahuje k nemocným se SSc, u nichž proti populaci bez SNP stoupá 177krát. U nemocných s těmito diagnózami je tedy racionální screenovat celou pacientskou populaci, protože pravděpodobnost plicního postižení v rámci onemocnění je velmi vysoká. Oproti tomu u nemocných s primárním Sjögrenovým syndromem riziko IPP stoupá 19krát a u nemocných s RA „jen“ devětkrát.

V roce 2023 byla publikována doporučení Americké revmatologické společnosti (American College of Rheumatology, ACR) a Americké společnosti plicních lékařů (American College of Chest Physicians, CHEST), která se této problematice specificky věnují [7]. Doporučené postupy dalších odborných společností na sebe nenechaly dlouho čekat [8,9]. V rámci jednotlivých doporučení najdeme určité odlišnosti – například francouzský doporučený postup věnovaný SSc jednoznačně doporučuje provést u všech nemocných s nově diagnostikovanou SSc iniciálně vyšetření plic výpočetní tomografií s vysokou rozlišovací schopností (HRCT), konsenzus ACR/CHEST takto striktní není a doporučuje pro všechny SNP screenovat pouze vybrané pacienty se zvýšeným rizikem rozvoje IPP, které v dokumentu jasně definuje [10]. Portugalský doporučený postup nabádá k vyšetření HRCT u všech nemocných s nově diagnostikovanou RA, i když jako přípustný kompromis doporučuje alespoň iniciální skiagram hrudníku a vyšetření plicních funkcí [8]. Rizika rozvoje IPP, která by měla vést k úvaze o screeningu, jsou uvedena v tabulce 2.

Skiagram hrudníku a spirometrie jsou naprosto nevhodné vyšetřovací metody pro screening IPP u nemocného se SNP. U rizikového, byť asymptomatického pacienta je metodou volby HRCT plic a kompletní vyšetření plicních funkcí, tedy vždy s vyšetřením difuzní kapacity pro oxid uhelnatý.

V rámci vyšetření nemocných se SNP by měla vždy padnout otázka na námahovou/klidovou dušnost a kašel jako dva důležité symptomy postižení respiračního traktu. Stejně tak je samozřejmostí nevynechat při fyzikálním vyšetření pacienta poslech fonendoskopem. Zejména záchyt krepitu je s fibrotizujícím IPP sdružen ve většině případů.

Kdy a jak se mají pacienti s intersticiálním plicním postižením při systémové nemoci pojiva léčit?

Navzdory dostupnosti doporučených postupů (např. Johnson a kol.) zůstává otázkou, kdy a jakou léčbu u nemocných se záchytem IPP při SNP zahajovat [11]. Problematickou skupinou jsou především asymptomatičtí pacienti s mírným plicním postižením – dosud totiž ani pneumologové nemají jasno v tom, zda subklinické zánětlivé změny mohou vyústit v ireverzibilní fibrotické plicní postižení a zda zahájení imunosupresivní léčby v časné fázi onemocnění nemocným prospívá, protože brání progresi choroby, nebo škodí, protože pacienty vystavuje toxicitě podávané terapie.

U asymptomatických pacientů s IPP při SNP je doporučeno indikace posuzovat individuálně s přihlédnutím k základní revmatologické diagnóze, výsledkům HRCT, k plicním funkcím, ale také ke komorbiditám a celkovému stavu pacienta. Doporučený postup ACR/CHEST dokonce doporučuje vzít v potaz priority a přání pacientů, což je samozřejmě v reálné praxi aplikovatelné pouze do určité míry. Aby se mohl pacient rozhodnout, musí být skutečně extenzivně informován a musí být schopen informacím do hloubky porozumět, což není ani pro odborníka jednoduchý úkol.

Na rozdíl například od pacientů s idiopatickou plicní fibrózou u pacientů s fibrotizujícím IPP na podkladě SNP ani nelze postupovat jinak než aplikovat přístup tzv. watch­‑and­‑wait. S výjimkou IPP na podkladě SSc totiž nejsou k dispozici žádná data podpořená klinickým výzkumem, která by podporovala myšlenku zahájení v tomto případě antifibrotické léčby bez předchozího průkazu progrese plicního postižení [12].

Pracovní skupina pro IPP u SNP iniciativy OMERACT (Outcome Measures in Rheumatology) definovala v roce 2015 zejména pro účely hodnocení klinických studií klinicky významnou progresi IPP výhradně funkčně, a to jako relativní pokles usilovné vitální kapacity (forced vital capacity, FVC) ≥ 10 % nebo souběh relativního poklesu FVC < 10 % a ≥ 5 % s relativním poklesem difuzní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO) ≥ 15 % v uplynulých 12 měsících [13].

Není bez zajímavosti, že minimálně pro hodnocení klinicky významné progrese IPP u nemocných se SSc nebylo DLCO seznáno vhodným ukazatelem, zejména pro nespolehlivé výsledky při retestování DLCO, a iniciativa OMERACT v publikaci z roku 2021 doporučila nepoužívat tento parametr pro hodnocení progrese v rámci klinických studií [14]. Ve stejném roce byla publikována doporučení iniciativy EUSTAR (European Scleroderma Trials and Research Group), která k definici progrese přistupuje stejně jako OMERACT v roce 2025, pracuje ale s absolutním poklesem FVC a DLCO, a v roce 2024 studie na populaci nemocných s IPP při SSc z databáze EUSTAR, která ukazuje, že FVC a jeho vývoj v čase nejsou na rozdíl od DLCO spolehlivým prediktivním ukazatelem progrese [15,16].

Progredující fibrotizující IPP jakékoliv etiologie (tedy včetně těch u pacientů se SNP) jsou dle Americké hrudní společnosti (American Thoracic Society, ATS) od roku 2022 definovány vývojem radiologického nálezu, funkčních parametrů a také klinického stavu pacienta (tab. 3) [17]. Názor pneumologů a revmatologů na definici progrese není tedy bohužel jednotný, což představuje potenciální problém při indikaci léčby. Je‑li k hodnocení efektu léčby v rámci klinických studií používána definice EUSTAR nebo OMERACT, část nemocných, kteří mají podle pneumologů progredující typ IPP, nebude mít k terapii plicního postižení novými látkami přístup.

Ne u všech pacientů dochází k pomalému vývoji IPP, u nemocných s antisyntetázovým syndromem či idiopatickými inflamatorními myopatiemi může být manifestace plicního postižení (sub)akutní a první známkou systémové choroby. V takovém případě se samozřejmě léčba zahajuje bezodkladně a skládá se z nitrožilně podaných glukokortikoidů v kombinaci s cyklofosfamidem/mykofenolát mofetilem/takrolimem/kalcineurinovým inhibitorem/inhibitorem Janus kináz/rituximabem/intravenózně podaným imunoglobulinem. U nemocných s vysokou suspekcí nebo prokázanou pozitivitou protilátky anti‑MDA5 je doporučena léčba trojkombinací (glukokortikoidy podané intravenózně + dva další přípravky z výše uvedené skupiny) a rychlá reference pacienta do transplantačního centra.

Je jisté, že na managementu nemocných s prokázaným IPP při SNP by se měli revmatolog a pneumolog podílet, a to nejen při sledování nemocných v čase a úvahách o vhodné farmakoterapii, ale i při poskytování nefarmakologické terapie jako například inhalační nebo lázeňské léčby, plicní rehabilitace nebo oxygenoterapie. Již řadu let je doporučeno věnovat se této problematice v rámci multidisciplinárních týmů, což v České republice dlouhodobě naráží na specifickou problematiku pracovního vytížení specialistů nebo rovněž na (ne)úhradu práce neonkologického multidisciplinárního týmu zdravotními pojišťovnami [18]. Cílem diskuse nad in­di­vi­duál­ní­mi pacienty je zjednodušeně řečeno chorobu nepodcenit a nemocnému nabídnout co nejlepší perspektivu, ale zároveň nezatížit pacienta nežádoucími účinky léčby nebo „nepřiměřenou léčbou“ (tzv. overtreatment) [19,20].

Závěr

Přítomnost či nepřítomnost IPP u nemocných se SNP může signifikantně ovlivnit jejich prognózu. Například u pacientů s RA je IPP druhou nejčastější příčinou úmrtí (po kardiovaskulárním onemocnění) a prognóza jedinců s radiologickým fenotypem IPP ve formě obvyklé intersticiální pneumonie se příliš neliší od prognózy nemocných s idiopatickou plicní fibrózou [21]. Podobná situace je u pacientů s IPP při systémové sklerodermii, kde plicní postižení představuje hlavní příčinu úmrtí postižených osob [22]. Optimalizace léčebných postupů v návaznosti na prognostickou stratifikaci je absolutní prioritou dalšího výzkumu. Vyžaduje mezioborovou spolupráci a komplexní přístup k pacientům, včetně využití nefarmakologických léčebných postupů a snížení dopadů nežádoucích účinků léčiv na kvalitu života nemocných.

Doc. MUDr. Martina Šterclová, Ph.D.
Pneumologická klinika 2. LF UK a FN Motol
V Úvalu 84, 150 06 Praha 5
e-mail: martina.sterclova@fnmotol.cz

Literatura

[1]    Dawson JK, Quah E, Earnshaw B, et al. Does methotrexate cause progressive fibrotic interstitial lung disease? A systematic review. Rheumatol Int 2021; 41: 1055–1064.
[2]    Zhang Q, McDermott GC, Juge PA, et al. Disease‑modifying antirheumatic drugs and risk of incident interstitial lung disease among patients with rheumatoid arthritis: A systematic review and meta‑analysis. Semin Arthritis Rheum 2024; 69: 152561.
[3]    Ekici M, Baytar Y, Akdoğan A, et al. Prognostic factors for interstitial lung disease progression in rheumatoid arthritis: May methotrexate protect against progression? Scand J Rheumatol 2024; 53: 371–379.
[4]    Fautrel B, Kedra J, Rempenault C, et al. 2024 update of the recommendations of the French Society of Rheumatology for the diagnosis and management of patients with rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2024; 91: 105790.
[5]    Velauthapillai A, Bootsma MFR, Bruni C, et al; EUSTAR collaborators. Preventive effects of early immunosuppressive treatment on the development of interstitial lung disease in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2024: keae375.
[6]    Ng KH, Chen DY, Lin CH, et al. Risk of interstitial lung disease in patients with newly diagnosed systemic autoimmune rheumatic disease: A nationwide, population‑based cohort study. Semin Arthritis Rheum 2020; 50: 840–845.
[7]    Johnson SR, Bernstein EJ, Bolster MB, et al. 2023 American College of Rheumatology (ACR)/American College of Chest Physicians (CHEST) Guideline for the Screening and Monitoring of Interstitial Lung Disease in People with Systemic Autoimmune Rheumatic Diseases. Arthritis Care Res (Hoboken) 2024; 76: 1070–1082.
[8]    Morais A, Duarte AC, Fernandes MO, et al. Early detection of interstitial lung disease in rheumatic diseases: A joint statement from the Portuguese Pulmonology Society, the Portuguese Rheumatology Society, and the Portuguese Radiology and Nuclear Medicine Society. Pulmo­no­lo­gy 2025; 31: 2416840. Epub 2024 Oct 25.
[9]    Oh JH, Lee JH, Chung SJ, et al.; Korean Interstitial Lung Diseases Study Group. Korean Guidelines for Diagnosis and Management of Interstitial Lung Diseases: Connective Tissue Disease Associated Interstitial Lung Disease. Tuberc Respir Dis (Seoul) 2025 Jan 10; doi: 10.4046/trd.2024.0148. Online ahead of print.
[10]  Hachulla E, Agard C, Allanore Y, et al.; Collaborators. French recommendations for the management of systemic sclerosis. Orphanet J Rare Dis 2021; 16(Suppl 2): 322.
[11]  Johnson SR, Bernstein EJ, Bolster MB, et al. 2023 American College of Rheumatology (ACR)/American College of Chest Physicians (CHEST) Guideline for the Treatment of Interstitial Lung Disease in People with Systemic Autoimmune Rheumatic Diseases. Arthritis Rheumatol 2024; 76: 1182–1200.
[12]  Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al.; SENSCIS Trial Investigators. Nintedanib for Systemic Sclerosis‑Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med 2019; 380: 2518–2528.
[13]  Khanna D, Mittoo S, Aggarwal R, et al. Connective Tissue Disease‑associated Interstitial Lung Diseases (CTD‑ILD) – Report from OMERACT CTD‑ILD Working Group. J Rheumatol 2015; 42: 2168–2171.
[14]  Roofeh D, Barratt SL, Wells AU, et al. Outcome measurement instrument selection for lung physiology in systemic sclerosis associated interstitial lung disease: A systematic review using the OMERACT filter 2.1 process. Semin Arthritis Rheum 2021; 51: 1331–1341.
[15]  Hoffmann‑Vold AM, Allanore Y, Alves M, et al.; EUSTAR collaborators. Progressive interstitial lung disease in patients with systemic sclerosis‑associated interstitial lung disease in the EUSTAR database. Ann Rheum Dis 2021; 80: 219–227.
[16]  Lepri G, Bruni C, Tofani L, et al., EUSTAR Collaborators. The Performance of Pulmonary Function Tests in Predicting Systemic Sclerosis‑Interstitial Lung Disease in the European Scleroderma Trial and Research Database. Diagnostics (Basel) 2024; 14: 295.
[17]  Raghu G, Remy‑Jardin M, Richeldi L, et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2022; 205: e18–e47.
[18]  Guler SA, Scheschkowski T, Renner A, et al. Interdisciplinary Diagnosis and Management of Patients With Interstitial Lung Disease and Connective Tissue Disease. Chest 2024; 166: 352–361.
[19]  Wells AU, Margaritopoulos GA, Antoniou KM, Denton C. Interstitial lung disease in systemic sclerosis. Semin Respir Crit Care Med 2014; 35: 213–221.
[20]  Khor YH, Glaspole I, Goh NSL. Therapeutic burden in interstitial lung disease: Lessons to learn. Respirology 2019; 24: 566–571.
[21]  Groseanu L, Niță C. A Systematic Review of the Key Predictors of Progression and Mortality of Rheumatoid Arthritis‑Associated Interstitial Lung Disease. Diagnostics (Basel) 2024; 14: 1890.
[22]  Rubio‑Rivas M, Royo C, Simeón CP, et al. Mortality and survival in systemic sclerosis: systematic review and meta‑analysis. Semin Arthritis Rheum 2014; 44: 208–219.